Current and future challenges in the treatment of advanced lung cancer Pochopení benefitů z anti-VEGF léčby: proč, kdy a kdo? Lucio Crinò

Růst nádoru je závislý na angiogenezi Dle Poon, et al. JCO 2001 Předmaligní stádium Další růst Růst nádoru Invaze do cév Mikro- metastázy Růst metastáz Stádia, ve kterých má angiogeneze význam pro progresi nádoru Angiogenní přepnutí: Nadměrná exprese pro-angiogeních signálů, např. VEGF, umožňuje progresi nádoru

Bevacizumab inhibuje VEGF, klíčový mediátor angiogeneze Bevacizumab blokuje angiogenezi indukovanou nádorem produkovaným VEGF. Váže se na VEGF a tím jej neutralizuje Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; Inai, et al. Am J Pathol 2004; Erber, et al. FASEB J 2004 Tong, et al. Cancer Res 2004; Jain. Nat Med 2001; Jain. Science 2005; Lee, et al. Cancer Res 2000 Gerber, et al. Cancer Res 2005; Warren, et al. J Clin Invest 1995 Normalizace zbývajících nádorových cév Regrese existujících nádorových mikrocév Inhibice vzniku nové nádorové cévní sít ě

Bevacizumab v první linii léčby NSCLC: dvě pozitivní studie fáze III PD PD* Bevacizumab Placebo + CG x 6 Bevacizumab (15mg/kg) à 3 týdny + CG x 6 (n=351) Bevacizumab (7.5mg/kg) à 3 týdny + CG x 6 (n=345) Stádium IIIB/IV nedlaždicový NSCLC (n=1,043) Bevacizumab CP x 6 (n=444) PD* PD E Studie zahájena 2001 AVAiL 2 Studie zahájena 2005 *“crossover“ nepovolen CP = karboplatina/paklitaxel CG = cisplatina/gemcitabin Stádium IIIB/IV nedlaždicový NSCLC (n=878) Bevacizumab (15 mg/kg) à 3 týdny + CP x 6 (n=434) Bevacizumab Placebo + CG x (n=347) RANDOMIZACERANDOMIZACE Celkové přežití (OS) Přežití bez progrese (PFS) Cíl 1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009

Konsistentní přežití delší než 12 měsíců při první linii léčby NSCLC bevacizumabem 1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. Ann Oncol Crinò, et al. Lancet Oncol 2010; 4. Wozniak, et al. ASCO 2010 E AVAiL 2 AVAiL 2 SAiL 3 ARIES 4 (15 mg/kg)(7,5 mg/kg)(15 mg/kg)(7,5 nebo 15 mg/kg) (7,5 nebo 15 mg/kg) Střední přežití (měsíce) *Průběžné hodnocení E4599: Bev + karboplatina/paklitaxel; AVAiL: Bev + cisplatina/gemcitabin; SAiL and ARIES: Bev + standardní chemoterapie

Stádium IIIB/IV nedlaždicový NSCLC (n=2 212) Bevacizumab (7,5 nebo 15 mg/kg) à 3 týdny + chemoterapie* (až 6 cyklů) SAiL: Bezpečnost Avastinu u plic (Safety of Avastin in Lung (MO19390)) PD Bevacizumab SAiL: bevacizumab v klinické praxi *Jakýkoli standardní režim chemoterapie pro první linii léčby NSCLC Primární cíl: bezpečnost 86 % nemocných mělo adenokarcinom Crinò, et al. Lancet Oncol 2010

SAiL ITT (n=2,212) Střední věk, roky (rozptyl)58,8 (24–86) Muži/ženy, %60/40 ECOG PS 0 / 1 / 2, %37/57/6 Kuřáctví, % Nekuřáci / ex-kuřáci / kuřáci 30/46/24 Histologie, % Adenokarcinom / BAC / jiná86/2/12 Centrálně lokalizovaný nádor, %26 Nádor s kavitací, %3 Medikace, % Kardiovaskulární Antikoagulancia (profylaxe) Stav genu EGFR (aktivující mutace) nebyl znám SAiL: vstupní charakteristiky Crinò, et al. Lancet Oncol 2010

SAiL: Celkové přežití je konsistentní nezávisle na režimu chemoterapie Střední přežití (měsíce) ,3 Celá populace 14,6 Data dalších podskupin (celkem n=296, dublety bez platiny, monoterapie, jiné kombinace) nejsou statisticky robustní při malém počtu nemocných a nejsou zde proto uvedena 14,7 Bev + dublet s karboplatinou Bev + dublet s cisplatinou SAiL: účinnost dle režimu chemoterapie n=1 087n=829 n=2 212 Crinò, et al. Lancet Oncol 2010

SAiL: vysoká četnost kontroly onemocnění % nemocných* ,2% 48,3% 37,1% 88,7% DCRSD CRPR *Procento nemocných s provedeným hodnocením nádoru (n=2036 [92,0 %]) DCR = kontrola nemoci Crinò, et al. Lancet Oncol 2010

SAiL: podobná účinnost u starších i mladších nemocných – doba do progrese a přežití Doba (měsíce) Střední přežitíStřední doba (OS)do progrese (TTP) Reck, et al. ELCC 2010 Nemocní ≤65 let (n=1 562) Nemocní >65 let (n=610)

SAiL: potvrzen příznivý profil bezpečnost bevacizumabu Zvlášť sledované příhody stupně ≥3 Stupeň 3Stupeň 4 Stupeň 5 Krvácení celkem 2,50,40,8 Plicní krvácení * 0,20,10,4 Hypertenze5,40,3- Proteinurie2,50,5- Tromboembolie4,72,41,2 GI perforace 0,60,30,4 Komplikace hojení <0,1 - Městnavé selhávání 0,1 0,3 *Plicní krvácení nebo hemoptýza Crinò, et al. Lancet Oncol 2010

Mohou biomarkery predikovat účinnost bevacizumabu? Klinické markery mohou pomoci při rozhodování o léčb ě Dosud nebyl identifikován žádny biomarker účinnosti bevacizumabu Role histologie při rozhodování o léčbě bevacizumabem

Adenokarcinom ve studiích s bevacizumabem Většina nemocných ve studiích fáze II, III a IV s bevacizumabem měla adenokarcinom Studie Nemocní s adenokarcinomem (%) AVF E AVAiL 3 84 SAiL 4 86 ARIES Johnson, et al. JCO 2004; 2. Sandler, et al. NEJM 2006; 3. Reck, et al. JCO Crinò, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Wozniak, et al. ASCO 2010

Střední přežití (měsíce) Bev + CP CP 1. Scagliotti, et al. JCO 2008; 2. Pirker, et al. Lancet Sandler, et al. JTO 2010; 4. Patel, et al. JCO 2009 Cis/ pem Cis/ gem Cis/vin + cetux Cis/ vin Analýza podskupin s adenokarcinomem ve studiích s režimy první linie Cisplatina + pemetrexed (JMDB) 1 HR=0,84 Cisplatina/vinorelbin + cetuximab (FLEX) 2 HR=0,82 Bevacizumab karboplatina/ paklitaxel (E4599) 3 HR=0,69 Bevacizumab + karboplatina/ pemetrexed* (Patel et al.) 4 Jednoramenná studie fáze II *94% nemocných mělo adenokarcinom Bev + carbo/pem

E4599: přežití prodlouženo za historickou hranici 1 rok Sandler, et al. NEJM 2006 E4599 – všichni nemocní Doba (měsíce) Pravděpodobnost přežití ,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 CP (n=444) Bev 15 mg/kg + CP (n=434) HR (95% CI) p 0,79 (0,67–0,92) 0,003 Medián OS (měsíce) 10,312,3 10,3 12,3 Bevacizumab byl podáván do progrese

Sandler, et al. JTO 2010 E4599: u nemocných s adenokarcinomem přežití prodlouženo o 3,9 měsíce ,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 E4599 nemocní s adenokarcinomem (protokolem plánovaná analýza) CP (n=302) Bev 15 mg/kg + CP (n=300) HR (95% CI) 0,69 (0,58–0,83) Medián OS (měsíce)10,314,2 10,3 14,2 Doba (měsíce) Pravděpodobnost přežití Bevacizumab byl podáván do progrese

Signifikantně vyšší četnost přežití nemocných s adenokarcinomem ve studii E4599 i po dvou letech Sandler, et al. JTO 2010 Přežití 2 rokyPřežití 1 rok Četnost přežití (%) 27,1 (21,6–32,6)* 16,8 (12,1–21,6)* 43,3 (37,6–49,0)* 56,5 (50,8–62,1)* *95% interval spolehlivosti

Nežádoucí příhody u nemocných s adenokarcinomem ve studii E4599 Stupeň 3Stupeň 4Stupeň 5 Příhoda (%)CP Bev + CPCP Bev + CPCP Bev + CP Krvácení (všechny typy) Plicní krvácení 0,7 0,3 1,3 0,70 1,3 0,3 1,0 0,3 1,3 0,7 Hypertenze08,10,30,700 Proteinurie03,000,700 Arteriální tromboembolie00,31,71,00,31,0 CP (n=299); Bev + CP (n=297) Note: U každého nemocného je uveden nevyšší stupeň závažnosti příhody Sandler, et al. JTO 2010

MO22089 (AVAPERL1): schéma studie Multicentrická otevřená randomizovaná studie fáze III s bevacizumabem v udržovací léčbě ~362 nemocných ze 13 zemí (zařazování ukončeno) Primární cíl: přežití bez progrese (PFS) Sekundární cíle: celkové přežití (OS), četnost odpovědí (ORR), četnost kontroly nemoci, trvání odpovědi, trvání kontroly nemoci, bezpečnost, kvalita života Stratifikační faktory: pohlaví, kuřáctví, odpověď Dosud neléčený nedlaždicový NSCLC stádia Bevacizumab 7,5 mg/kg každé 3 týdny Bevacizumab 7,5 mg/kg + pemetrexed každé 3 týdny Bevacizumab 7,5 mg/kg + pemetrexed/ cisplatina* každé 3 týdny 4 cykly indukční léčby (n=362) Udržovací léčba (n=228) *Pemetrexed = 500 mg/m 2 ; cisplatina = 75 mg/m 2 1:1 kriterium: CR/PR/SD (RECIST) PD

AVAPERL1: Předběžná data o bezpečnosti Poster prezentován na ESMO 2010, abstrakt 430P Poster je k dispozici na webových stránkách ESMO:

Závěr Bevacizumab konsistentně prokázal účinnost v různých studiích Bevacizumab má známy profil zvladatelné toxicity Léčba bevacizumabem pokračující až do progrese vede u nemocných s adenokarcinomem k nejdelšímu přežití –střední přežití prodlouženo o 3,9 měsíce na 14,2 měsíce