V.Zbořil

 Může se ukončit léčba chronické choroby ? Vyléčitelné choroby Nevyléčitelné choroby

 Může se ukončit léčba chronické choroby ?  Etiopatogeneza (původ a mechanismus vzniku a udržování) ISZ

Antigeny ze stěny bakterií střevních Buňka bez NOD-2 mutace „Trénink“ imunitního slizničního systému Buňka s NOD-2 mutací Zánětlivá kaskáda NOD-2 mutace  4% bělošské populace  8% v rodinách s Crohnovou nemocí  8,7% u Židů typu Aškenazim

Modelové kolitidy IL-2 IL-10 knockautovaná myš GNOTOBIOT 0 + střevní mikroflóra ENTERITIDA / KOLITIDA

 Může se ukončit léčba chronické choroby ?  Etiopatogeneza (původ a mechanismus vzniku a udržování) ISZ  Přirozený vývoj ISZ… hlavní argument pro neukončení léčby

P ř irozený pr ů b ě h Crohnovy choroby Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2010 Preklinická fázeKlinické projevy Operace Stenóza Píštěl/absces Začátek nemoci Stupeň poškození střeva Diagnóza Časná choroba

 Může se ukončit léčba chronické choroby ?  Etiopatogeneza (původ a mechanismus vzniku a udržování) ISZ  Existují situace, kdy se dá léčba přerušit, snížit, „ukončit…“?

 Primární selhání  Sekundární selhání  Nežádoucí účinky  Cílené ukončení

15-20% Schreiber S.: Gastroenterology,2007,132:147A Panaccione,R.: Gastroenterology,2009,136:A-652 Colombel,JF.: Gastroenterology,2007,132(1):52-65 West: Alim Phamr Ther,2008,25: Schnitzler,F.:Gut 2009,58: Dignass,A.: ECCO quidelines, J Crohn´s Col, Feb 2010,4:40-41

15-20% Schreiber S.: Gastroenterology,2007,132:147A Panaccione,R.: Gastroenterology,2009,136:A-652 Colombel,JF.: Gastroenterology,2007,132(1):52-65 West: Alim Phamr Ther,2008,25: Schnitzler,F.:Gut 2009,58: Dignass,A.: ECCO quidelines, J Crohn´s Col, Feb 2010,4: %

15-20% Schreiber S.: Gastroenterology,2007,132:147A Panaccione,R.: Gastroenterology,2009,136:A-652 Colombel,JF.: Gastroenterology,2007,132(1):52-65 West: Alim Phamr Ther,2008,25: Schnitzler,F.:Gut 2009,58: Dignass,A.: ECCO quidelines, J Crohn´s Col, Feb 2010,4: % 7-13%

 797 referencí Pubmed, 1067 Embase  Meta-analýza 46 studií Liberati,A., et al.: BMJ,2009,339:b2700 (PRISMA)  Každý 3.pacient má problémy s efektivitou a/nebo nežádoucími účinky dlouhodobé biologické terapie antiTNF α Gisbert,JP.: Alim Ther Pharm Ther,2015,41: CNUCPouchitida 3781 IFXADACZT 3714

Gisbert,JP.: Alim Ther Pharm Ther,2015,41: % 45% 61%

Gisbert,JP.: Alim Ther Pharm Ther,2015,41: % 67% 42% 18% 30% 28%

 Nežádoucí účinky  Ztráta léčebné odpovědi  Jiné příčiny Schreiber S.: Gastroenterology,2007,132:147A Panaccione,R.: Gastroenterology,2009,136:A-652 Colombel,JF.: Gastroenterology,2007,132(1):52-65 Schnitzler,F.:Gut 2009,58: Dignass,A.: ECCO quidelines, J Crohn´s Col, Feb 2010,4: NEŽÁDOUCÍ ÚČINEK Závažné infekce TBC Poinfúzní reakce Oportunní infekce Maligní onemocnění Lymfomy Nemelanomový Ca kůže Demyelinizační onemocnění Lupus-like syndrom Městnavé onemocnění srdce Dermatologické NÚ

Lee,HH.: Br J Dermatol,2007,156: Campi,P.: Curr Opin Allergy Clin Immunol,2007,7: Bremmer,M.: Dermatitis,2009,20: Paltiel,M.: Arch Dermatol,2008,144: Bennucci,M.: Allergy,2008,63: Beuthien,W.: Arthritis Rheum,2004,50(5): DeBrandt,MJ.: Ann Rheum Dis,2001,60:175 Rituximab, omalizumab, natalizumab, muronomad, etanercept, basiliximab, infliximab, adalimumab kasuistiky Nikas 2007, Rodrígues-Jiménez % Maini 1999,Soykan 2000, Baert 2003

Psoriatiformní exantém Urtikariální exantém Urtikariální vaskulitidaPustulozní exantém

IMUNOGENICITA Schopnost látky, vhodně vpravené do organismu, vyvolat imunitní odpověď. imunogen antigen Protilátky antiTNF preparátu Sekundární rezistence Dermatologické nežádoucí účinky Autoprotilátky / autoimunita

 Primární selhání  Sekundární selhání  Nežádoucí účinky  Cílené ukončení

ECCO Statement 6I (Ulcerative Colitis) Due to limited evidence, no recommendation can be given for the duration of treatment with azathioprine or infliximab, although prolonged use of these medications may be considered if needed [EL4, RG D]] Dignass A et al. Journal of Crohn's and Colitis 2012; 6:991–1030 ECCO Statement 6H (Crohn Disease) No recommendation can be given for the duration of treatment with methotrexate or anti-TNF agents, although prolonged use of these medications may be considered if needed [EL3, RG C]. Potential risks and benefits should be discussed on an individual basis. Dignass A et al. Journal of Crohn's and Colitis 2010; 4:7–27

Sorrentino et al. Inflamm Bowel Dis 2014 ;20:757–766 9

Schnitzler F et al. Gut 2009;58: pts efektivní IFX (89%) Stop IFX -než.účinky 70 (12.8%) -Sek.rezistence 118 (21.6%) -Jiné důvody 12 (2.2%) Trvajicí efektivita IFX 347 (63.4%) 110 pts stop IFX v remisi (20.1%) Primární cíl studie 92 pts imunosupresiva (84%) 75x AZA / 17x MTX Medián remise 47.3 měsíců

 48 pts klinická remise bez GCS  Přerušení IFX  67% imunosupresiva (AZA/6MP/MTX)  Medián remise 15.6 měsíce (1-67.3)  Žádný prediktor relapsu Waugh AWG et al. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: % relapsů 15 měsíc 35% remisí dlouhodobě

15 pts ze 17 se slizničním hojením mělo setrvalou remisi 2 roky po přerušení anti-TNF terapie po dobu 3-4 let Baert F et al. Gastroenterology 2010; 138:463–468

 115 pts luminální CN  1 rok anti-TNF + imunosupresiva  6 měsíců remise bez GCS  Sledování 28 měsíců Louis E et al. Gastroenterology 2012;142: % relapsů 1. rok 52% relapsů 2.rok

PREDIKTORY RELAPSU  Mužské pohlaví  Nepřítomnost chirurgického zákroku  Leukocyty ˃ 6 x 10 9 /l  Hemoglobin ≤ 145g/l  CRP ≥ 5mg/l  Fekální kalprotektin ≥ 300ug/g Louis E et al. Gastroenterology 2012;142:63-70

 219 pts  24% CN + 30% UC  stop IFX v remisi  bez GCS Steenholdt et al. Scandinavian Journal of Gastroenterology 2012; 47: 518–527 rokremise UCremise CN 1.75%61% 2.50% %12%

 UC (12 pts) + CN (7 pts) v hluboké remisi  Přerušení anti-TNF terapie na 1 rok  Remise klinická 67%  Remise endoskopická 85% Molander P. Inflamm Bowel Dis. 2014;0:1–8 Studie prospektivní, malý počet pacientů

Molnar T et al. Aliment Pharmacol Ther 2013;37(2): Rizikový faktorP valueOR95% Cl Eskalace anti-TNF léčby v posledním roce –120.5 Předchozí biologická terapie –12.84 Kouření –7.59 Vyšší CRP v prvním roce od zahájení anti- TNF terapie –6.19 GCS v prvním roce od zahájení anti-TNF terapie –2.83 Ženské pohlaví – % relapsů do 6-ti měsíců od přerušení anti-TNF terapie Návrat remise po obnovení anti-TNF terapie 54.7% Nutnost chirurgické léčby 9.1% Pacient v remisi s nízkou hladinou antiTNF ˃ šance na udržení remise bez antiTNF

 Studie o trvání remise po ukončení anti-TNF terapie u ISZ jsou zaměřené především na CN  Riziko relapsu u CN po zastavení anti-TNF terapie je srovnatelné s rizikem ukončení léčby AZA/6MP. Toto riziko činí po jednom roce průměrně 45% (39%–50%) a po 5-ti letech 75% (65%–84%).  Ukazatele souvisejicí s relapsem po ukončení terapie zahrnují: objektivní známky zánětu, elevaci CRP, endoskopické známky slizničního zánětu a dále krátkou remisí před ukončením léčby.  Absence imunosupresivní léčby po zastavení anti-TNF terapie souvisí s vyšším počtem relapsů ve většině studií.

 Většina autorů nedoporučuje rutinní ukončení anti- TNF terapie, která je efektivní a nemá jinou spolehlivou alternativu.  Přerušení / ukončení terapie je možné u pacientů ve stabilní klinické, biologické a endoskopické remisi.  Menší množství studií dochází k závěru, že část pacientů s CN v klinické remisi navozené anti-TNF terapií může setrvat v remisi řadu měsíců při zavedené imunosupresivní terapii, která nemá být přerušena.  Déletrvajicí remise po přerušení anti-TNF terapie při CN je registrováno při krátkém trvání nemoci a prokazatelném potlačení zánětlivých projevů.  Reiniciace anti-TNF terapie je hodnocena pozitivně bez zásadních problémů efektivity a bezpečnosti léčby.

 Může se ukončit léčba chronické choroby ?  Etiopatogeneza (původ a mechanismus vzniku a udržování) ISZ  Existují situace, kdy se dá léčba přerušit, snížit, „ukončit…“? Těhotenství……… Stárnutí………

Dg.: Absces pánve s četnými píštělemi Operována 1903 na zápal slepého střeva. Hojení komplikováno abscesy hluboko v pánvi, z nichž vedlo šest píštělí do tlustého střeva a na povrch těla. Nemocná vyčerpána horečkami a hubnutím byla na pokraji smrti... Dg.: Absces pánve s četnými píštělemi Operována 1903 na zápal slepého střeva. Hojení komplikováno abscesy hluboko v pánvi, z nichž vedlo šest píštělí do tlustého střeva a na povrch těla. Nemocná vyčerpána horečkami a hubnutím byla na pokraji smrti... Marie Borel, 27 let Uzdravení 1907, uznání 1911 Lurdy