Autoimunitní choroby – klinický obraz, klasifikace, laboratorní vyšetření MUDr. Marta Sobotková Ústav imunologie 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole

Funkce imunitního systému Obranyschopnost Imunodeficience Imunitní dozor Nádorová onemocnění Alergie (Auto) tolerance Autoimunity

Autoimunita - definice Schopnost imunitního systému reagovat s vlastními tkáněmi Základní vlastnost imunitního systému: Schopnost rozpoznat škodlivé/neškodné èAutoimunita fyziologická èAutoimunita poškozující, autoimunitní choroby. Selhání schopnosti rozpoznat škodlivé/neškodné, selhání mechanismů tolerance

Centrální tolerance pozitivní selekce - T lymfocyty CD4+CD8+ rozpoznávající HLA/peptid na APC se střední afinitou jsou zachovány a diferencují se do CD4/8, eliminovány jsou lymfocyty se slabou afinitou k HLA/peptid negativní selekce - T-lymfocyty rozpoznávající autoantigeny s vysokou afinitou jsou eliminovány

Periferní tolerance klonální anergie- funkční neodpovídavost lymfocytů indukovaná rozpoznáním antigenu klonální delece - fyzická eliminace autoreaktivních klonů klonální ignorance - neschopnost lymfocytů T rozpoznat autoantigen suprese - regulace autoreaktivních lymfocytů jinými imunokompetentními buňkami

Etiopatogeneze autoimunitních onemocnění redundance mechanismů udržujících toleranci - selhání jednoho nevede obvykle k onemocnění - kombinace faktorů vnitřních a vnějších

Mozaika autoimunity Genetické faktory Infekce Hormonální vlivy Léky Kombinace vnitřních a vnějších faktorů při vzniku onemocnění

Faktory ovlivňující vznik autoimunity Vnitřní genetické faktory hormony Zevní spouštěcí faktory infekce UV záření léky jiné chemikálie (včetně potravy) stresové faktory - neuroendokrinní osa

Dědičnost autoimunitních chorob Výskyt u jednovaječných dvojčat 25-70% Experimentální zvířecí modely NZB/NZB myši NZB/NZW myši NOD myši Kaleidoskop autoimunity kombinace různých autoimunitních projevů v rámci jedince nebo rodinných příslušníků

Příklady monogennně podmíněných autoimunit Deficit AIRE Deficit Apo-1 Fas Mutace NOD2/CARD 15 Autoimunitní polyglandulární syndrom typ I Autoimunitní lymfoproliferativní syndrom (typ I) Blauův syndrom (EOS, juvenilní sarkoidóza)

Dědičnost autoimunitních chorob Asociace s HLA Geny kódující cytokiny Geny regulující apoptózu Asociace s imunodeficity Polymorfismus genů kódujících TCR a H řetězce imunoglobulinů OnemocněníHLARiziko (%) Ankylozující spondylartritida B2787 SLEDR35,8 PemphigusDR414,4 Revmatoidní artritida DR44,2

Hormonální vlivy a autoimunita Autoimunitní chorobaPřibližný poměr postižených muži/ženy SLE1:10 Sjögrenův syndrom1:9 Sklerodermie1:9 Revmatoidní artritida1:4 Myasthenia gravis1:4 Diabetes mellitus 1. typu1,5:1 Ankylozující spondylartritida9:1

Vnější faktory a vznik autoimunity Infekce Léky a chemické látky Složky potravy Kouření UV záření Stres

Patogeneze autoimunitních onemocnění Humorální – autoprotilátky Mechanismy poškození - II.typ (cytotoxická reakce, funkční - stimulace,inhibice), III. typ- imunokomplexy. Přímá účast v patogenezi/diagnostický marker Vysoký titr, vysoká afinita, IgG Buněčná - autoreaktivní T lymfocyty Mechanismy poškození - IV. typ (granulomatózní zánět, Th1 cytokiny, cytotoxická buněčná reakce) Diagnosticky nepoužitelné Od fyziol. T ly se nedají odlišit

Fáze vzniku autoimunitního onemocnění Fáze vnímavosti Fáze iniciace Fáze propagace Fáze regulace Fáze rezoluce nebo progrese Fáze ireverzibilního poškození

Incidence autoimunit Celkově 5-7% obyvatel vyspělých zemí Odlišná u jednotlivých klinických jednotek Autoimunitní onemocněníPřibližný výskyt v populaci Revmatoidní artritida1:100 Diabetes 1. typu5:1000 Sjögrenův syndrom1:500 Sarkoidóza1: Idiopatické střevní záněty5:

Rozdělení autoimunitních onemocnění Systémové Orgánově nespecifické autoprotilátky Orgánově specifické Orgánově specifické autoprotilátky nebo autoreaktivní T lymfocyty Orgánově lokalizované Nespecifické autoprotilátky

Systémové autoimunity I

Systémové autoimunity II

Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění I

Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění II

Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění III

Orgánově specifická autoimunitní onemocnění I

Orgánově specifická autoimunitní onemocnění II

Orgánově specifická autoimunitní onemocnění III

Orgánově specifická autoimunitní onemocnění IV

Diagnostika autoimunitních onemocnění Anamnéza Klinické vyšetření Laboratorní vyšetření Vyšetření zobrazovací, histologické, kultivační… Včasná diagnóza může být prevencí ireverzibilního poškození !

Vyšetření autoprotilátek srážlivá krev nepřímá imunofluorescence, ELISA (RIA), westernblot, (průtoková cytometrie)

Léčba autoimunitních onemocnění Idea – obnovení autotolerance glatiramer acetát izohormonální terapie Nespecifická imunosuprese Substituční léčba u autoimunitních endokrinopatií

Mechanismus působeníGenerický název léčiva Mnohočetné ovlivnění genové exprese glukokortikoidy gusperimus Léčiva ovlivňující metabolismus DNA alkylační agenscyklofosfamid inhibice syntézy purinůazathioprin, mykofenolát mofetil inhibice syntézy pyrimidinůleflunomid, teriflunomid antifolikametotrexát Léčiva vážící se na imunofiliny kalcineurinové inhibitorycyklosporin, takrolimus, pimekrolimus, Inhibitory mTORsirolimus, everolimus Kinázové inhibitory Inhibitory tyrosinkináznitedanib Extracelulárně působící protilátkypolyklonální polyklonální polyspecifické Ig antithymocytární a antilymfocytární globulin monoklonálníviz. dále fúzní proteinyviz. dále Jiné thalidomid, glatirameracetát, pirfenidon, fingolimod, apremilast a další Přehled imunosupresiv

Biologická léčiva registrovaná k terapii autoimunitních onemocnění Generický názevObchodní názevSloženíImunosupresivní indikace abataceptORENCIA Fúzní protein složený z extracelulární části lidského CTLA4 fragmentu Fc domény lidského IgG1 Revmatoidní artritida, polyartikulární juvenilní idiopatická artritida adalimumabHUMIRA humánní IgG1 monoklonální protilátka proti TNF-α, Crohnova choroba, polyartikulární juvenilní idiopatická artritida alemtuzumabLEMTRADA humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka se specificitou proti CD52relabující-remitující roztroušená skleróza anakinraKINERET rekombinantní neglykosylovaná forma nativního IL-1, která funguje jako antagonista receptoru pro IL-1 Revmatoidní artritida basiliximabSIMULECT chimerická myší/lidská monoklonální protilátka třídy IgG1 proti CD25.Profylaxe orgánové rejekce belataceptNULOJIX fúzní protein tvořený extracelulární doménou lidského cytotoxického T- lymfocytárního antigenu 4 (CTLA-4) sloučeného s Fc částí lidského IgG1 Profylaxe orgánové rejekce belimumabBENLYSTA lidská monoklonální protilátka IgG1 proti B lymfocytárnímu stimulátoru (BLyS) Systémový lupus erythematodes canakinumabILARIS humánní monoklonální protilátka namířená proti interleukinu-1 betaSystémová juvenilní idiopatická artritida certolizumab pegol CIMZIA rekombinační humanizovaný Fab fragment protilátky proti TNF-α, konjugovaný s polyethylenglykolem Revmatoidní artritida a axiální spondylartritida etanerceptENBREL fúzní protein složený z Fc oblasti lidského IgG 1 a extracelulární domény receptoru 2 pro TNF p 75 Psoriatická a revmatoidní artritida, ankylozující spondylartritida, psoriáza a juvenilní idiopatická artritida golimumabSIMPONI lidská IgG1 monoklonální protilátka proti TNF-α Psoriatická a revmatoidní artritida, ankylozující spondylartritida, ulcerózní kolitida infliximabREMICADE lidská/myší monoklonální IgG1 protilátka proti TNF-α Revmatoidní artritida, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, ankylozující spondylartritida, psoriáza a psoriatická artrtritida natalizumabTYSABRI humanizovaná monoklonální protilátka namířená proti alfa-4-integrinuRoztroušená skleróza rituximabMABTHERA chimérická myší/lidská IgG1 monoklonální protilátka namířená proti znaku CD20 Revmatoidní artritida, mikroskopická polyangiitida granulomatóza s polyangiitidou siltuximabSYLVANT chimérická (lidská/myší) monoklonální protilátka IgG1 proti IL-6 Multicentrická forma Castlemanovy choroby tocilizumabROACTEMRA humanizovaná monoklonální protilátka IgG1 proti receptoru pro IL-6Revmatoidní a juvenilní idiopatická artritida ustekinumabSTELARA lidská IgG1κ monoklonální protilátka proti interleukinům12 a 23 Psoriatická artritida a plaková psoriáza

Děkuji za pozornost