Autoimunitní choroby – klinický obraz, klasifikace, laboratorní vyšetření MUDr. Marta Sobotková Ústav imunologie 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy.

Prezentace na téma: "Autoimunitní choroby – klinický obraz, klasifikace, laboratorní vyšetření MUDr. Marta Sobotková Ústav imunologie 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy."— Transkript prezentace:

1 Autoimunitní choroby – klinický obraz, klasifikace, laboratorní vyšetření
MUDr. Marta Sobotková Ústav imunologie 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole

2 Funkce imunitního systému
Obranyschopnost Imunodeficience Imunitní dozor Nádorová onemocnění Alergie (Auto) tolerance Autoimunity

3 Autoimunita - definice
Schopnost imunitního systému reagovat s vlastními tkáněmi Základní vlastnost imunitního systému: Schopnost rozpoznat škodlivé/neškodné Autoimunita fyziologická Autoimunita poškozující, autoimunitní choroby. Selhání schopnosti rozpoznat škodlivé/neškodné, selhání mechanismů tolerance

4 Centrální tolerance pozitivní selekce - T lymfocyty CD4+CD8+ rozpoznávající HLA/peptid na APC se střední afinitou jsou zachovány a diferencují se do CD4/8, eliminovány jsou lymfocyty se slabou afinitou k HLA/peptid negativní selekce - T-lymfocyty rozpoznávající autoantigeny s vysokou afinitou jsou eliminovány

5 Periferní tolerance klonální anergie- funkční neodpovídavost lymfocytů indukovaná rozpoznáním antigenu klonální delece - fyzická eliminace autoreaktivních klonů klonální ignorance - neschopnost lymfocytů T rozpoznat autoantigen suprese - regulace autoreaktivních lymfocytů jinými imunokompetentními buňkami

6 Etiopatogeneze autoimunitních onemocnění
redundance mechanismů udržujících toleranci - selhání jednoho nevede obvykle k onemocnění - kombinace faktorů vnitřních a vnějších

7 Faktory ovlivňující vznik autoimunity
Zevní spouštěcí faktory infekce UV záření léky jiné chemikálie (včetně potravy) stresové faktory - neuroendokrinní osa Vnitřní genetické faktory hormony

8 Mozaika autoimunity Genetické faktory Infekce Hormonální vlivy Léky Kombinace vnitřních a vnějších faktorů při vzniku onemocnění

9 Dědičnost autoimunitních chorob
Výskyt u jednovaječných dvojčat 25-70% Experimentální zvířecí modely NZB/NZB myši NZB/NZW myši NOD myši Kaleidoskop autoimunity kombinace různých autoimunitních projevů v rámci jedince nebo rodinných příslušníků

10 Příklady monogennně podmíněných autoimunit
Autoimunitní polyglandulární syndrom typ I Autoimunitní lymfoproliferativní syndrom (typ I) Blauův syndrom (EOS, juvenilní sarkoidóza) Deficit AIRE Deficit Apo-1 Fas Mutace NOD2/CARD 15

11 Dědičnost autoimunitních chorob
Onemocnění HLA Riziko (%) Ankylozující spondylartritida B27 87 SLE DR3 5,8 Pemphigus DR4 14,4 Revmatoidní artritida 4,2 Asociace s HLA Geny kódující cytokiny Geny regulující apoptózu Asociace s imunodeficity Polymorfismus genů kódujících TCR a H řetězce imunoglobulinů

12 Hormonální vlivy a autoimunita
Autoimunitní choroba Přibližný poměr postižených muži/ženy SLE 1:10 Sjögrenův syndrom 1:9 Sklerodermie Revmatoidní artritida 1:4 Myasthenia gravis Diabetes mellitus 1. typu 1,5:1 Ankylozující spondylartritida 9:1

13 Vnější faktory a vznik autoimunity
Infekce Léky a chemické látky Složky potravy Kouření UV záření Stres

14 Patogeneze autoimunitních onemocnění
Buněčná - autoreaktivní T lymfocyty Mechanismy poškození - IV. typ (granulomatózní zánět, Th1 cytokiny, cytotoxická buněčná reakce) Diagnosticky nepoužitelné Od fyziol. T ly se nedají odlišit Humorální – autoprotilátky Mechanismy poškození - II.typ (cytotoxická reakce, funkční -stimulace,inhibice), III. typ-imunokomplexy. Přímá účast v patogenezi/diagnostický marker Vysoký titr, vysoká afinita, IgG

15 Fáze vzniku autoimunitního onemocnění
Fáze vnímavosti Fáze iniciace Fáze propagace Fáze regulace Fáze rezoluce nebo progrese Fáze ireverzibilního poškození

16 Kritéria autoimunitního onemocnění
Ernst Witebski 1957 1/ Znalost autoantigenu (acetylcholinový receptor) 2/ Znalost mechanismu poškození (zablokování receptoru autoprotilátkou) 3/ Experimentální důkaz (myší model) 4/ Pasivní přenos onemocnění na zdravého jedince (postižení plodu nemocné matky)

17 Incidence autoimunit Celkově 5-7% obyvatel vyspělých zemí
Odlišná u jednotlivých klinických jednotek Autoimunitní onemocnění Přibližný výskyt v populaci Revmatoidní artritida 1:100 Diabetes 1. typu 5:1000 Sjögrenův syndrom 1:500 Sarkoidóza 1:10 000 Idiopatické střevní záněty 5:

18 Rozdělení autoimunitních onemocnění
Systémové Orgánově nespecifické autoprotilátky Orgánově specifické Orgánově specifické autoprotilátky nebo autoreaktivní T lymfocyty Orgánově lokalizované Nespecifické autoprotilátky

19 Systémové autoimunity I

20 Systémové autoimunity II

21 Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění I

22 Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění II

23 Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění III

24 Orgánově specifická autoimunitní onemocnění I

25 Orgánově specifická autoimunitní onemocnění II

26 Orgánově specifická autoimunitní onemocnění III

27 Orgánově specifická autoimunitní onemocnění IV

28 Diagnostika autoimunitních onemocnění
Anamnéza Klinické vyšetření Laboratorní vyšetření Vyšetření zobrazovací, histologické, kultivační… Včasná diagnóza může být prevencí ireverzibilního poškození !

29 Vyšetření autoprotilátek
srážlivá krev nepřímá imunofluorescence, ELISA (RIA), westernblot, (průtoková cytometrie)

30 Léčba autoimunitních onemocnění
Idea – obnovení autotolerance Glatimer acetát Izohormonální terapie

31 Léčba autoimunitních onemocnění praxe
Mechanismus působení Generický název léčiva Mnohočetné ovlivnění genové exprese glukokortikoidy gusperimus Léčiva ovlivňující metabolismus DNA alkylační agens cyklofosfamid inhibice syntézy purinů azathioprin, mykofenolát mofetil inhibice syntézy pyrimidinů leflunomid, teriflunomid, antifolika metotrexát Léčiva vážící se na imunofiliny kalcineurinové inhibitory cyklosporin, takrolimus, pimekrolimus, Inhibitory mTOR sirolimus, everolimus, temsirolimus, rifadrolimus, umirolimus, zotarolimus Extracelulárně působící protilátky polyklonální antithymocytární a antilymfocytární globulin monoklonální monoklonální protilátky fúzní proteiny Jiné thalidomid, glatimeracetát, pirifenidon, fingolimod Nespecifická imunosuprese Substituční léčba u autoimunitních endokrinopatií Minimalizace známých spouštěcích mechanismů !

32 Biologická léčiva registrovaná k terapii autoimunitních onemocnění
Generický název Obchodní název Složení Imunosupresivní indikace abatacept ORENCIA Fúzní protein složený z extracelulární části lidského CTLA4 fragmentu Fc domény lidského IgG1 Revmatoidní artritida, polyartikulární juvenilní idiopatická artritida adalimumab HUMIRA humánní IgG1 monoklonální protilátka proti TNF-α, Crohnova choroba, polyartikulární juvenilní idiopatická artritida alemtuzumab LEMTRADA humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka se specificitou proti CD52 relabující-remitující roztroušená skleróza anakinra KINERET rekombinantní neglykosylovaná forma nativního IL-1, která funguje jako antagonista receptoru pro IL-1 Revmatoidní artritida basiliximab SIMULECT chimerická myší/lidská monoklonální protilátka třídy IgG1 proti CD25. Profylaxe orgánové rejekce belatacept NULOJIX fúzní protein tvořený extracelulární doménou lidského cytotoxického T-lymfocytárního antigenu 4 (CTLA-4) sloučeného s Fc částí lidského IgG1 belimumab BENLYSTA lidská monoklonální protilátka IgG1 proti B lymfocytárnímu stimulátoru (BLyS) Systémový lupus erythematodes canakinumab ILARIS humánní monoklonální protilátka namířená proti interleukinu-1 beta Systémová juvenilní idiopatická artritida certolizumab pegol CIMZIA rekombinační humanizovaný Fab fragment protilátky proti TNF-α, konjugovaný s polyethylenglykolem Revmatoidní artritida a axiální spondylartritida etanercept ENBREL fúzní protein složený z Fc oblasti lidského IgG 1 a extracelulární domény receptoru 2 pro TNF p 75 Psoriatická a revmatoidní artritida, ankylozující spondylartritida, psoriáza a juvenilní idiopatická artritida golimumab SIMPONI lidská IgG1 monoklonální protilátka proti TNF-α Psoriatická a revmatoidní artritida, ankylozující spondylartritida, ulcerózní kolitida infliximab REMICADE lidská/myší monoklonální IgG1 protilátka proti TNF-α Revmatoidní artritida, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, ankylozující spondylartritida, psoriáza a psoriatická artrtritida natalizumab TYSABRI humanizovaná monoklonální protilátka namířená proti alfa-4-integrinu Roztroušená skleróza rituximab MABTHERA chimérická myší/lidská IgG1 monoklonální protilátka namířená proti znaku CD20 Revmatoidní artritida, mikroskopická polyangiitida granulomatóza s polyangiitidou siltuximab SYLVANT chimérická (lidská/myší) monoklonální protilátka IgG1 proti IL-6 Multicentrická forma Castlemanovy choroby tocilizumab ROACTEMRA humanizovaná monoklonální protilátka IgG1 proti receptoru pro IL-6 Revmatoidní a juvenilní idiopatická artritida ustekinumab STELARA lidská IgG1κ monoklonální protilátka proti interleukinům12 a 23 Psoriatická artritida a plaková psoriáza

33 Děkuji za pozornost