HEMOSTÁZA v místě poranění – VAZOKONSTRIKCE – PRIMÁRNÍ KOAGULUM ( destičková zátka, 2-4 min., doba krvácivosti ) akutní zacelení defektu v cévní stěně v cévní stěně přestavba zátky, překrytí vlákny fibrínu- zpevnění odolnost vůči narůstajícímu tokukrve SEKUDÁRNÍ ZÁTKA …. odolnost vůči narůstajícímu toku krve FIBRINOLÝZA RETRAKCE KOAGULA, ORGANIZACE VAZIVA……JIZVA ( obnovení krevního průtoku ) REKANALIZACE ( obnovení krevního průtoku )

DESTIČKOVÉHO AGREGÁTU - VYTVOŘENÍ DESTIČKOVÉHO AGREGÁTU PEVNÝCH FIBRINOVÝCH VLÁKEN - VYTVOŘENÍ PEVNÝCH FIBRINOVÝCH VLÁKEN - AKTIVACE FIBRINOLÝZY - SOUČASNÁ AKTIVACE FIBRINOLÝZY  vazokonstrikce  adheze, aktivace, agregace destiček tvorba „primární zátky“ primární hemostáza  tvorba fibrinové sítě „definitivní zátky“  rozpuštění koagula sekundární hemostáza DIC - porucha primární i sekundární hemostázy

a) cévní stěna endotel a subendotel - aktivní podíl, hlavně endotel a subendotel - funkce „ mechanická „  VAZOKONSTRIKCE „ syntetická „  tvorba a ukládání látek podílejících se na hemostáze nejdůležitější fyziologický protisrážlivý prostředek  Endotel - nontrombrogenní bariéra- inhibuje interakci mezi složkami krve a subendotheliálnímí strukturami - negativní elektrický náboj trombodulinu a heparinu - exprese trombodulinu a heparinu podobných látek (přirozené innibítory srážení)    neporušený, nesmáčivý endotel   

Endotel NO a prostaglandinu I 2 produkce NO a prostaglandinu I 2  zvýšení cévního průsvitu  inhibice agregace trombocytů tkáňového aktivátoru plazminogenu „(tPA) -zdroj „tkáňového aktivátoru plazminogenu „(tPA)   plazminogen  plazmin +++ FIBRINOLÝZA tkáňový faktor X v membráně neobsahuje „ tkáňový faktor „ (TF)  X KOAGULACE !!! po expozici endotoxinu, TNF, nádorové bb ………možná exprese TF !!! Subendotel - silně trombogenní, - kontakt s krví fyziologicky pouze při poranění - prokoagulační role: kolagenní vlákna,tkáňový faktor Re : - VAZOKONSTRIKCE - nepřítomnost tkáňového faktoru x koagulace - nepřítomnost tkáňového faktoru x koagulace - neporušený, nesmáčivý endotel- nontrombogenní bariéra - neporušený, nesmáčivý endotel- nontrombogenní bariéra zdroj „tkáňového aktivátoru plazminogenu „(tPA) - zdroj „tkáňového aktivátoru plazminogenu „(tPA)

b) trombocyty  2/3 krevní pool - neaktivované 1,5 – 4x /l  1/3 slezinný pool – ( za patologických stavů až 90% ) - b. membrána receptory tzv. glykoproteiny (GP), - „ primární zátka “ fce fce - vazba destiček na subendotel - vzájemná buněčná interakce fosfolipidy (PF3 - vazba různých faktoru na povrch trombocytů negativně nabité povrchy pro koagulační reakci funkce trombocytů: 1. tvorba „primární- dočasné krevní zátky“ – účast v koagulačních reakcích 2. tzv. prokoagulační, tj. poskytnutí povrchu = fosfolipidů pro řádny průběh koagul. dějů 3. uvolňování fa. učastních se koagul. reakcí ( po aktivaci)

zacelení defektu + + Primární hemostáza

c) plazmatické faktory 1. koagulační faktory v plazmě v neaktivní formě tzv. „ zymogeny “ sekundární hemostáza 2. přirozené inhibítory krevního srážení- - antitrombin III + heparin--- inhibice proteáz - inhibítor zevní koagulační cesty (TFPI) - přítomen ve většině tkání - uvolňován současně s TF (zevní cesta) - inhibuje působení komplexu TF a VIIa (zevní cesta) - protein C – inaktivuje faktory V, VIII – zvyšuje tvorbu plazminu – neutralizace inhibitoru plazminogenového aktivátoru (PAI) - protein S – kofaktor proteinu C, vazba aktivovaného proteinu C na fosfolipidy - nespecifické ---- a1- antitrypsín - inhibují jakoukoliv proteázu - Význam při DIC ???

3). FIBRINOLÝZA - PLAZMIN - v krvi v neaktivní formě - plazminogen -aktivace : - krevní cestou ( FXIIa, kalikrein, trombin) - cestou tkáňových aktivátorů ( tPA ) - exogenní látky - urokináza uPA streptokináza (terapeuticky) - tPA - uvolňuje se z endoteliálních buněk - vlivem trombinu, stresem, fyzickou zátěží, - plíce, děloha, ledviny -regulace: - afinita tPA k plazminogenu  přítomnost fibrinu !!! -- t-PA xxxx PAI ( inhibitor tkáňového aktivátoru, PLT) PLAZMIN štěpí fibrin, fibrinogen -- fibrin degradační produkty (FDP), antikoagulační vlastnosti

komplexnost a biologický potenciál hemostatického systému    !!! nezbytné přísné regulace !!!    (řada kontrolních mechanismů včetně množství pozitivních i negativních zpětných vazeb…) - rovnováha mezi sklonem ke krvácení (hypokoagulace) a ke zvýšenému srážení (hyperkoagulaci) normálně aktivita antikoagulačního systému převládá a krev je udržována v tekutém stavu XXX poranění v oblasti poškození cévy ….. aktivita prokoagulačních faktorů je výraznější vytvoření krevní sraženiny, která je nejdůmyslnějšími mechanismy omezena pouze na místo poranění If selhání těchto kontrolních mechanismů    život ohrožující situace, kdy rovnováha pro –a antikoagulačních sil je vychýlená s následkem profuzního krvácení či např. trombózy i v neporušených cévách a často s rozvojem DIC

DISEMINOVANÁ INTRAVASKULÁRNÍ KOAGULACE / KOAGULOPATIE (Naun,1873)nejrozšiřenější syndrom (Naun,1873) součást systémové zánětlivé odpovědi organismu /SIRS/ rozvoj syndromu multiorganové dysfunkce /MODS/ „ death is coming „život ohrožující syndrom, obtížně definovatelný  „ death is coming „ druhotně jiný závažný klinický stavnení samostatná jednotka  doprovází druhotně jiný závažný klinický stav 1/ 3147 novorozenců nejčastější – infekce 1/ 867 ostatních případů - porodnické komplikace 1/ 1000 přijatých do nemocnice defibrinační sy, defibrinogenační sy, konzumpční koagulopatie, defibrinační sy, defibrinogenační sy, konzumpční koagulopatie, konzumční trombohemorhagický sy, diseminovaná intravaskulární formace fibrinu“ konzumční trombohemorhagický sy, diseminovaná intravaskulární formace fibrinu“

- není samostatná nozologická jednotka - vždy sekundární stav, doprovázející jinou chorobu ( všechny stavy, vychylující hemokoagulační rovnováhu) HEMOSTÁZA - vysoce efektivně odpověď na cévní poškození - přísná regulace  rovnováha mezi hypokoagulaci a hyperkoagulaci ….. porušení endotelu ….. vytvoření krevní sraženiny v místě poranění X selhání kontrolních mechanismů  rovnováha pro- a anti-koagulačních sil je vychýlená  profuzní krvácení, trombózy  DIC, život ohrožující situace

Definice ??? „ získaný rozvrat systému hemokoagulace, dysregulace plazminové aktivity s rozvratem plazmatického koagulačního systému, hemorhagické nebo trombotické příznaky, vedoucí k multiorgánové dysfunkci ( MODS) „ R.L: Bick, 1999

 nadměrná, nepřiměřená nitrocévní aktivace krevního srážení komplexního charakteru ztráta „lokalizačního charakteru“  ztráta „lokalizačního charakteru“ (mnoho míst krev. řečiště) /mikrotromby/  poškození mikrocirkulace  mikrovaskulární obstrukce /mikrotromby/  vznik fokálních nekróz  porucha perfuze tkání  orgánová dysfunkce konsumpce plazmatických koagulačních faktorů a destiček  konsumpce plazmatických koagulačních faktorů a destiček krvácení  tendence ke krvácení / krvácení reaktivní fibrinolýzakrvácení  reaktivní fibrinolýza – mohutně  tendence ke krvácení / krvácení  vznik biologicky aktivních štěpných produktů bílkovin krevního srážení (antikoagulační vlastnosti) získaný syndrom komplexní poruchy krevního srážení

Patofyziologie DIC : aktivace všech systémů hemostázy - kolísání hemokoagulační rovnováhy k extrémům : hypo- hyperkoagulace ( tromby / krvácení ) ZÁKLADNÍ ONEMOCNĚNÍ  aktivace koagulačních systémů ( koagul. faktorů, destiček) aktivace koagulačních systémů ( koagul. faktorů, destiček) fibrinémie a mikrovaskulární trombóza konzumpce trombocytů, koagulačních faktorů ff., inhibitorů aktivace fibrinolýzy biodegradace ff. a inhibitorů ( MULTI) ORGÁNOVÉ SELHÁNÍ MNOHOČETNÁ KRVÁCIVÁ DIATÉZA TROMBIN PLAZMIN FIBRINOGEN  fibrin  TF tkáně bohaté na tPA

Etiologie : zvýšený průnik substancí aktivujících srážení krve do oběhu přímá intravaskulární aktivace koagulace selhání inhibičních mechanismů koagulace Společný znak pro všechny formy: existence spouštěcího mechanismu poškození tkání v důsledku poruchy perfúze nedostatek hemostaticky účinných látek (vyčerpání)

-porušení poměrně stabilní hemokoagulační rovnováhy při významném podnětu -nerovnováha mezi protrombotickými a antitrombotickými aktivitami -Etiologie : 1. Uvolnění většího množství TF 2. Uvolnění fosfolipidů 3. Poruchy cévní stěny 4. Cytokiny 5. Přítomnost endotoxinu ( sepse) 6. Kontakt s cizím povrchem 7. Léčebné intervence 8. Cizorodé látky, jedy nadhraniční nekontrolovatelná aktivace plazmatického koagulacního systému/PKS/ …„dysregulace trombinové aktivity „

1.tkáňový faktor "/TF -TF z extravaskulární tkáně (trauma, chirurgické, porodnicko- gynekologické zákroky) -TF produkovaný nádorovými buňkami -TF subendotelu ( hypoxicko- reperfuzní poškození) -TF exprimován na endotelu a monocytech při rozvoji SIRS (zánětlivého/nezánětlïvého původu- G+,G-…) -TF z cytoplazmy hemolyzovaných erytrocytů 2.uvolnění fosfolipidů erytrocytů - destrukce membrán : erytrocytů ( trauma, vysoké teploty, malárie,viry….) trombocytů (antigen- protilátka, endotoxin, mikroorganimy…) rozbité buňky ascites amniotická tekutina, syndrom mrtvého plodu.. reperfuzní syndrom rozpad buněk při hemolýze, protinádorové léčbě

- po aktivaci endotelu 3. Poruchy cévní stěny : aktivace hemostázy na endotelu - po aktivaci endotelu - při poškození endotelových bb. - při poškození endotelových bb. - poškození cévní stěny …. obnažení subendotelu …. mohutná aktivaci koagulace ( TF, kolagenem) HEMANGIOMY TELEANGIEKTÁZIE PORUCHY MIKROCIRKULACE ( ŠOKOVÉ STAVY) IMUNOKOMPLEXY, METABOLICKÉ PORUCHY /ALKALÓZA, ACIDÓZA/. CYTOKINY…. EXPRESE TF … aktivace koagulace i při neporušeném endotelu !!! POŠKOZENÍ ENDOTELU PŘI VASKULITÍDÁCH.. agregace trombocytů … aktivace koagulace 4,5, Cytokiny, endotoxiny, sepse- zvýšená generaci trombinu a fibrinu. primárně přechodná aktivace fibrinolýzy.

6. Kontakt s cizím povrchem - mimotělný oběh, aktivace vnitřní koagul. cesty 7. Léčebné intervence – infuze lipidů, rozpad většího množství buněk při chemoterapii HIT (heparinem indukovaná trombocytopenie) 8. Cizorodé látky – jedy – hadí jedy – mohou působit na všechny systémy hemostázy - ovlivnění fce destiček - aktivovat koagul. faktory, - aktivovat tvorbu trombinu - aktivovat fibrinolýzu

Chorobné stavy které mohou vyvolávat DIC INFEKCE mikrobilální, zvl. G - s endoxémii (neiseria menin., pseudomonas, stafylokok, E. coli, klebs., virové ( HPV,CMV, ebola, varicela…. adheze destiček k endotelu, expresse TF rickettsiální, enterobacter, KOMPLIKACE TĚHOTENSTVÍ A PORODU septický potrat, retence a porod mrtvého plodu, placenta praevia, placenta accreta, abrupce placenty, opakovaná revize dutiny děložní, eklampsie, preeklampsie, embolie plodové vody!!!! šestinedělí … ZHOUBNÁ ONEMOCNĚNÍ generalizované karcinomy, zvl. prostaty, plic, GIT blastické leukózy, zvl. Parapromyelocytární CHIRURGICKÉ STAVY polytraumata operace v terénu tkání bohatých na TF a tPA /plíce, prostata, výkony v tumorozním terénu popáleniny… CAVE – ztráta bílkovin popálenou plochou !!!

TRAUMA -nejčastější přičina smrti let - 37% vykrvácí, ŽOK… krvácení ACIDÓZA HYPOTERMIE KOAGULOPATIE Novoseven: teplota, pH, fibrinogen, ery….

Diluční koagulopatie Traumatické krvácení se ztrátou objemu a jeho náhradou predisponuje ke vzniku koagulopatie z důvodů diluce a hypoxicko reperfúzního poškození. diluce PLT, FBG, faktorů PKS, inhibitorů PKS zmírňuje se podílem čerstvě mražené plazmy v náhradě, přímou substitucí fa PKS poruchy hemostázy způsobují: - diluce pod 10-20% aktivity koagulačních faktorů - diluce PLT pod / mm 3

LÉKY heparin, orální antikoagulace, antiagregancia IMUNOPATOLOGICKÉ STAVY anafylaktické reakce hemolytické potranfúzní reakce vaskulitídy PATOLÓGIE PKS vrozené -APC rezistence, deficit proteinu C, S, antitrombinu AT hemofilie a jiné hereditární defekty v pks a destičkách získané - antiphosphoolipid protein syndrom autoimunní onemocnění (lupus erythematodes) trombopatie (trombocytopenie) získané porucha proteosyntézy - jaterní selhávání diluce plasmy a destiček po krvácení a objemové náhradě

klinické příznaky porucha posttraumatické hemostázy (krvácení z malých traumat, vpichů, erozí sliznic GIT-u, dýchacích cest) difuzní mikrovaskulární krvácení (sliznice, spojivky, apoplexie v parenchymatozních orgánech –mozek, petechie, purpura) trombózy velkých cév a embolie ( PLICNÍ EMBÓLIE !!!) mikrotrombotizace (poruchy periferního prokrvení,akrální cyanóza, gangréna, zvýšení permeability mikrovaskulární intimy, vznik intersticiálního edému- „capilary leak“ syndrom, ALI, ARDS bez příznaků (low grade, chronický DIC) hyperkoagulační (asymptomatické, mikrotrombózy, konzumpce PLT) 3 STÁDIA ? hypokoagulační (krvácivé projevy, manifestní  PLT, fa PKS) aktivace fibrinolýzy (neztišitelné krvácení)

Diagnóza : anamnéza (rizikové stavy) klinický obraz ( zákl. onemocnění, tromby, krvácení… i nevýrazné příznaky…) Laboratoř: - není specifický test HGB, HCT, PLT, PT, APTT, fibrinogen, antitrombin, FDP, D- dimery, pH, CB ??? nehematologická vyšetření : do-vyšetření základního onemocnění jaterní testy, vyš. Funkce ledvin, ABR, biochemie, iontogram… akutní stav, není čas !!!

Laboratorní vyšetření hemokoagulace - „bed side“ Lee - White 7 min. Může odlišit krvácení z nadhraniční traumatizace od koagulopatie nebo heparinizace. Trombinový čas plné krve 1 min. Nevytvoří-li se koagulum po přidání krve do zkumavky s trombinem, je vysoká pravděpodobnost supranízké hladiny FBG ve vzorku. ACT s. Může odlišit krvácení z nadhraniční traumatizace od koaguloatie nebo heparinizace. Trombelastografie - TEG Může odlišit krvácení z nadhraniční traumatizace od koaguloatie nebo heparinizace. Znázorní zvýšenou fibrinolytickou aktivitu Duke ?? budu ho traumatizovat ???

protrombínový čas, QUICK- aktivace cesty tkáňového faktoru fa VII, V, X, II, fibrinogen deficit vitaminu K úvodní – protrombotická f. DIC- normální, zkrácení fáze degradace a konzumpce fibrinogénu a plazmatických fa.-prodloužení INR (pacient/normál) APTT- aktivovaný parciální tromboplastínový čas - aktivace PKS vnitřní cestou - zkrácení – prokoagulační aktivita - prodloužení – regulace trombínové aktivity Trombínový čas TT- proměna fibrinogenu na fibrin - prodloužení při nízké koncentraci fibrinogenu

trombocyty- - spolu s hladinou FBG, hlavní orientační kritérium - trombocytopénie – konzumpce, mediátory zánětu, toxíny fibrinogén - !!!! méně než 1 g/l - degradace plazmínem - konzumpce - hemodiluce antitrombin III – fyziologický inhibitor trombinu a fa Xa aktivita FDP - nespecifické

Laboratorní nálezy u DIC x non DIC pacientů

akutní DIC explozivní, často život ohrožující protrombotické stádium –krátké, uniká pozornosti zvýšená koagulační rychlost v operačním poli nebo při laboratorních odběrech stádium selhání primární hemostázy – klinická diagnóza - zvýšená až neztišitelná krvácivost i z drobných traumat… - může progredovat k poškození mikrovaskulárního endotelu …..difuzní krvácení ze sliznic, do podkoží i mimo trauma… - syndrom multiorgánové dysfunkce, nejč. respirační insuficience (ALI, ARDS) - též mikrotrombotické nebo tromboembolické komplikace - mnohočetné krvácení, ekchymózy, viscerální krvácení, ischemie tkání

chronická DIC méně explozivní, nedílná součást autoagresivního systémového zánětu SIRS, MODS – pozitivní anamnéza pro diagnózu chronické DIC změny hemokoagulace spojené s reakcí akutní fáze reaktivní hyperfibrinogenémie (IL6), trombocytémie - zvýšení viskozity krve  potenciace trombotického stavu  ztížení perfúze trombocytopénie (funkční)  zvýšená krvácivost těžký až fatální průběh ----stavy po chemo a radioterapii pro hemoblastózy iatrogenní poškození endotelu + dysekvilibrace v hemokoagulačním systému průběh sepse ---těžká toxémie + leukopenie a imunodeficience významné riziko tromboembolických komplikací i za stavu současného krvácení krvácivé projevy nastupuji plíživěji ( drobnější, ale těžko ztišitelná)

Následné zajištění pacienta a terapie krevní ztráty kompletní hemokoagulační vyšetření, „bed side“ orientace vyhovující žilní vstupy monitoring oběhu, SpO 2, CVP, MAP, HR, EFG kontrola diurézy – močový katetr substituce erytrocytů substituce k úpravě hemokoagulační dysbalance- ČMP, trombocyty substituce k úpravě celkové homeostázy - roztoky krystaloidů, příp. iontů..bic.

CAVE: prevence u rizikových stavu (malignity, traumata, vrozené poruchy koagulace, sepse…). - antikoagulancia, miniheparinizace - PORODNÍCTVÍ: ??? zachování reprodukčních schopností matky XXXX hysterektomie záchrana života matky

AKTIVACE VŠECH SYSTÉMŮ HEMOSTÁZY : trombin a plasmin volně v cirkulaci TROMBIN PLAZMIN - aktivace destiček - štěpení fibrinu a fibrinogenu - aktivace koagulačních fa. - štěpení dalších koagulačních fa. - stimulace endotelu - aktivace komplementu KLINICKÝ STAV aktivace koagulace aktivace fibrinolýzy (množství trombinu) (množství plazminu) KRVÁCENÍ, TROMBÓZY, HYPOTENZE, ŠOKOVÝ STAV, "SYNDROM MULTIORGÁNOVÉ DYSFUNKCE" / MODS/ plazmatický koagulační systém, trombocyty, endotel leukocyty + komplementový systém  zánětlivá reakce DIC= systémová autoagresivní dysregulace koagulačního systému

KONZUMPČNÍ KOAGULOPATIE - primárně spuštěná koagulace s následným vyčerpáním koagulačních faktorů a zvýšenou krvácivostí DEFEKT PRIMÁRNÍ DEFEKT SEKUNDÁRNÍ HEMOSTÁZY HEMOSTÁZY konzumpce trombocytopenie koagulačních fa. periferie, slezina „FYZIOLOGICKÁ HEMOSTÁZA“ = lokální koagulace  DIC = koagulace iniciována a nedostatečně regulována na mnoha místech krevního řečiště !

Schéma probíhajícíhemokoagulacea degradace fibrin polymerové sítě plazmatický koagulační systém PLASMIN Fibri(noge )n Fibrin polymer degradační produkty – D dimer. Valenta J., Dg. a terapie akutního por. krvácení, 2002 TROMBIN    tkáňový faktor PROTROMBIN tPA x PAI + + degradace trombocytů antitrombin heparin X

Terapie akutní konzumpční koagulopatie - DIC Základní terapie krevní ztráty AT bolus 1000 j i.v. AT kontinuální infúze 1000 j – k dosažení 100% aktivity Transfúze čerstvě zmrazené plazmy 10 – 20 ml / kg Koncentrát fibrinogenu, při FBG < 0.5 –1 g / l Transfúze krevních destiček, při PLT < mm 3 Transfúze erytrocytového koncentrátu, je-li Hct < 0.2 – 0.25 Heparin v dávce j / 24 h., po zástavě krvácení ca j / 24 h. nebo LWH Antilysin j v pomalé infúzi a opakovat, z vitální indikace

diferenciální diagnostika - laboratorně diluční koagulopatie Vliv UFH DIC PT APTT TT RT-INR N N AT N PLT N FBG N FDP neg. neg. D dim neg. neg..

excesivní trombinová aktivita mikrotrombotizace  ischémie tromboembolie  hemorhagie distribuční šok  hypotenze zvýšení permeability kapilár  rozvoj intersticiálního edému  dezintegrace intimy  mikrovaskulární krvácení (apoplexie) = nejvyšší stupeň dysregulace, velice špatná prognóza ! PORUCHY PERIFERNÍHO PROKRVENÍ

patogeneze

terapie podporou hemokoagulace Transfúze čerstvě zmrazené plazmy 600 – 1200 ml krvácení obecně, podezření na koagulopatii. Hemostyptika – TERLIPRESSIN (Remestyp) 0.2 – 1 mg a 6 hod., podezření na krvácení non DIC typu. F VIIa – (NOVOSEVEN) 90 μg / kg opak. po 2 hodinách, hemofilie s inhibicí F VIII, IX, krvácení non DIC, nebo z vitální indikace. Transfúze krevních destiček, při poklesu pod 20 – / mm 3. Koncentrát FBG, při poklesu pod 0.5 – 1 g / l nebo neg. tromb. času PK. Koncentráty koagulačních faktorů – (Prothromplex) 600 UI, deficit vit. K dep. F II,VII,IX,X (Warfarin, hepatální selhání, DIC z vit. ind.). Antifibrinolytika – kys. tranexamová (Exacyl) 500 mg a 6 hod., dg. non DIC hyperfibrinolýzy, u DIC s dg. hyperfibrinolýzy z vit. ind., – aprotinin (Antilysin) j pomalu i.v., dg, non DIC hyperfibrinolýzy, u DIC z vit. ind.

Schéma probíhající hemokoagulace a degradace fibrin polymerové sítě TF PKS protrombin fragment 1,2 tPA x PAI AT x Trombin Plasmin heparin fibrinopeptid A Fibri(noge)n Fibrin polymer FDP – D dimer TF – tkáňový faktor, PKS – plazmatický koagulační systém, AT – antitrombin, tPA – tkáňový aktivátor plazminogenu, PAI – inhibitor aktivátoru plazminogenu, FDP – degradační produkty fibri(noge)nu.. Valenta J., Dg. a terapie akutního por. krvácení, 2002