P. Pokorná

„ FROM EVIDENCE BASED MEDICINE EVIDENCE BASED MEDICINE TO DAILY PRACTICE ?“

„FROM „FROM EVIDENCE BASED MEDICINE EVIDENCE BASED MEDICINETO DAILY PRACTICE: EASY TO GO“ DAILY PRACTICE: EASY TO GO“

80% LÉČIV NA JIRP OFF-LABEL nebo UNLICENSED EVIDENCE - BASED MEDICINE I. EVIDENCE - BASED MEDICINE II. INTERNATIONAL GUIDELINES III. EMA - LIST OF DRUGS EVIDENCE - BASED MEDICINE I. EVIDENCE - BASED MEDICINE II. INTERNATIONAL GUIDELINES III. EMA - LIST OF DRUGS

KDDL : 1pac/2-3 léčiva SPC - SUKL I. SPC - SUKL II. BREVÍŘ 2013/2014, LETÁK, NESTLE III. ODBORNÉ KNIHY NEOFAX NEONATAL AND PEDIATRIC PHARMACOLOGY PEDIATRIC and NEONATAL DOSAGE HANDBOOK SPC - SUKL I. SPC - SUKL II. BREVÍŘ 2013/2014, LETÁK, NESTLE III. ODBORNÉ KNIHY NEOFAX NEONATAL AND PEDIATRIC PHARMACOLOGY PEDIATRIC and NEONATAL DOSAGE HANDBOOK

JIRP : 1pac/ 3-5 léčiv SUFENTA inj. sol. SUFENTA FORTE inj. sol. D. Starší osoby a zvláštní skupiny pacientù: nutnost snížení dávek. U dětí od 2 do 12 let lze pro úvod a udržování anestezie při velkém chirurgickém výkonu použít dávku mikrogramů/kg spolu se 100% kyslíkem. DA.Revize: 2010/01/22 Mikroverze AISLIP SUFENTA inj. sol. SUFENTA FORTE inj. sol. D. Starší osoby a zvláštní skupiny pacientù: nutnost snížení dávek. U dětí od 2 do 12 let lze pro úvod a udržování anestezie při velkém chirurgickém výkonu použít dávku mikrogramů/kg spolu se 100% kyslíkem. DA.Revize: 2010/01/22 Mikroverze AISLIP

I.OBECNÉ PRINCIPY KLINICKÉ FARMAKOLOGIE V PEDIATRII II. PATOLOGICKÉ STAVY III. PRINCIPY DÁVKOVÁNÍ IV. TERAPEUTICKÉ MONITOROVÁNÍ LÉČBY I.OBECNÉ PRINCIPY KLINICKÉ FARMAKOLOGIE V PEDIATRII II. PATOLOGICKÉ STAVY III. PRINCIPY DÁVKOVÁNÍ IV. TERAPEUTICKÉ MONITOROVÁNÍ LÉČBY

 FARMAKODYNAMIKA OPTIMÁLNÍ ÚČINEK NEDOSTATEČNÝ,TOXICKÝ, NEŽADOUCÍ ÚČINEK  FARMAKOKINETIKA ABSORPCEDISTRIBUCEELIMINACE* METABOLISMUS A EXKRECE METABOLISMUS A EXKRECE

 FARMAKODYNAMIKA ÚČINEK: Emax x PLAZMATICKÁ KONCENTRACE (Cpl) _____________________________ C50 + PLAZMATICKÁ KONCENTRACE (Cpl)  FARMAKOKINETIKA DISTRIBUČNÍ OBJEM (Vd: L/kg) CLEARANCE (CL: L/h/kg) BIOLOGICKÝ POLOČAS (T1/2:hod)

 UDRŽOVACÍ DÁVKA UD = CL x PLAZMATICKÁ KONCENTRACE (Cpl)  NÁRAZOVÁ DÁVKA ND = Vd x PLAZMATICKÁ KONCENTRACE (Cpl)

 FARMAKODYNAMICKÝ OPTIMÁLNÍ ÚČINEK NEDOSTAZEČNÝ,TOXICKÝ, NEŽADOUCÍ ÚČINEK  FARMAKOKINETICKÝ HMOTNOST ZRALOST ORGANIZMU ORGÁNOVÉ FUNKCE GV, PMA, PNA

 FK VS DOSPĚLÝ DAVKU NELZE ODVODIT <2 R ELIMINACE NEDPOVÍDÁ HMOTNOSTI U NOVOROZENCE VYSOKÁ ND NOVOROZENEC a KOJENEC JE NEZRALÝ DÍTĚ > 2 R JE MALÝ DOSPĚLÝ  FARMAKOKINETICKÝ HMOTNOST ZRALOST ORGANIZMU ORGÁNOVÉ FUNKCE

 FARMAKODYNAMIKA ÚČINEK VS DÁVKA (ANTIBIOTIKA, ANTIKONVULZIVA, ANTIKONVULZIVA) ÚČINEK VS PLAZMATICKÁ KONCENTRACE(ANTIBIOTIKA) NOVOROZENCI VS KOJENCI VS STARŠÍ DĚTI, INTERAKCE MODALITA MODALITA  FARMAKOKINETIKA ANTIBIOTIKAANALGETIKASEDATIVAANTIKONVULZIVADIGOXIN Anti HIV

 FARMAKODYNAMICKÝ PRINCIP RIZIKOVÉ POPULACE NEDOSTAZEČNÉNEBO TOXICKÉ NEŽADOUCÍ ÚČINKY INTERAKCE ĹÉČIV FARMAKOGENETIKA nad 2 R  FARMAKOKINETICKÝ PRINCIP RIZIKOVÉ POPULACE ZMĚNY KLINICKÉHO STAVU Cpl MIMO DOPORUČENÉ TERAPEUTICKÉ ROZMEZÍ INTERAKCE LÉČIV

FARMAKODYNAMIKAPDFARMAKOKINETIKAPKFARMAKOGENETIKAPG DISPOZICE LÉČIVA

Kearns, GL. Engl J Med 2003; van den Anker, JN. Handb Exp Pharmacol 2011; Kearns, GL. Engl J Med 2003; van den Anker, JN. Handb Exp Pharmacol 2011;

Upraveno podle Friis-Hansen et al: Pediatrics. 1971; 47: s

I.OBECNÉ PRINCIPY KLINICKÉ FARMAKOLOGIE V PEDIATRII II. PATOLOGICKÉ STAVY III. PRINCIPY DÁVKOVÁNÍ IV. TERAPEUTICKÉ MONITOROVÁNÍ LÉČBY I.OBECNÉ PRINCIPY KLINICKÉ FARMAKOLOGIE V PEDIATRII II. PATOLOGICKÉ STAVY III. PRINCIPY DÁVKOVÁNÍ IV. TERAPEUTICKÉ MONITOROVÁNÍ LÉČBY

FARMAKODYNAMIKAPDFARMAKOKINETIKAPKFARMAKOGENETIKAPG DISPOZICE LÉČIVA

,4 7,4 7,1 7,0 6,7 6,7 7,07,1 7,4 pH Time (min) RR HR BP CO CVP BRAINPERFUSION Adapted from Dawes 1963 in A Manual of Neonatal Intensive Care. Rennie, JM. and Roberton N.R.C. - fourth edition, 2002;

van den ANKER, J. N. Ped Res 2005; VLIV ASFYXIE VLIV ASFYXIE NA ELIMINACI CEFTAZIDIMU VLIV ASFYXIE VLIV ASFYXIE NA ELIMINACI CEFTAZIDIMU SNÍŽENÍ GFR < 50% SNÍŽENÍ GFR < 50% SNÍŽENÍ CELKOVÉ CL Cef SNÍŽENÍ CELKOVÉ CL Cef SNÍŽENÍ GFR < 50% SNÍŽENÍ GFR < 50% SNÍŽENÍ CELKOVÉ CL Cef SNÍŽENÍ CELKOVÉ CL Cef

Lingvall, M. Br J Clin Pharm 2005 ; Lingvall, M. Br J Clin Pharm 2005 ; VLIV SEPSE NA DISTRIBUCI GENTAMICINU VLIV SEPSE NA DISTRIBUCI GENTAMICINU VZESTUP 14% of Vd Ge VZESTUP 14% of Vd Ge SNÍŽENÍ CL Ge / CL Cr SNÍŽENÍ CL Ge / CL Cr VZESTUP 14% of Vd Ge VZESTUP 14% of Vd Ge SNÍŽENÍ CL Ge / CL Cr SNÍŽENÍ CL Ge / CL Cr

Martínková, J., Pokorná, P. Clin Ther 2010; Martínková, J., Pokorná, P. Clin Ther 2010; SNÍŽENÍ CL Ge by 27.2 % SNÍŽENÍ CL Ge by 27.2 % p = 0.02 p = 0.02 SNÍŽENÍ CL Ge by 27.2 % SNÍŽENÍ CL Ge by 27.2 % p = 0.02 p = 0.02 VLIV SEPSE a ASFYXIE NA ELIMINACI GENTAMICINU

„THE EFFECT OF INFLAMMATION ON DRUG METABOLISM: A FOCUS ON PEDIATRICS“ Vet at al. Drug discovery today, 2011 DOWNREGULACE EXPRESE CYP 450 (AKTIVITA 70% U DOSPĚLÝCH ) SNÍŽENÍ METABOLISMU SNÍŽENÍ METABOLISMU

FARMAKODYNAMIKAPDFARMAKOKINETIKAPKFARMAKOGENETIKAPG DISPOZICE LÉČIVA

FARMACODYNAMIKAPDFARMAKOKINETIKAPKFARMACOGENETIKAPG

Pokorná, P. et al. Curr Pharm Des in press 2014; % PK

SNÍŽENÍ CL Ge KORELUJE S DOBOU ŘÍZENÉ HYPOTERMIE SNÍŽENÍ CL Ge KORELUJE S DOBOU ŘÍZENÉ HYPOTERMIE Záhora, J., Martínková, J., Pokorná, P. 2009; EARLYPHASE < 24-h LATEPHASE ≥ 24-h HT HT

FARMAKODYNAMIKAPDFARMAKOKINETIKAPKFARMAKOGENETIKAPG DISPOZICE LÉČIVA

 AMPICILLIN 15.4%  CEFAZOLIN 21%  VORICONAZOLE 71%  VANCOMYCIN 11-36%

FARMAKODYNAMIKAPDFARMAKOKINETIKAPKFARMAKOGENETIKAPG DISPOZICE LÉČIVA

Procenta nemocných novorozenců se zvýšenými hodnotami koncentrací kreatininu v séru (S-krea ≥ 88 mmol/l) u nedonošených novorozenců *

I.OBECNÉ PRINCIPY KLINICKÉ FARMAKOLOGIE V PEDIATRII II. PATOLOGICKÉ STAVY III. PRINCIPY DÁVKOVÁNÍ IV. TERAPEUTICKÉ MONITOROVÁNÍ LÉČBY I.OBECNÉ PRINCIPY KLINICKÉ FARMAKOLOGIE V PEDIATRII II. PATOLOGICKÉ STAVY III. PRINCIPY DÁVKOVÁNÍ IV. TERAPEUTICKÉ MONITOROVÁNÍ LÉČBY

FARMAKODYNAMIKAPDFARMAKOKINETIKAPKFARMAKOGENETIKAPG DISPOZICE LÉČIVA

Farmakodynamické parametry pro hodnocení účinnosti ATB léčby. Devabhakthuni et al. American Society of Helath-System, Pharmacists: Antibiotic Pharmacokinetic Monitoring, updated May 2011.

Parametr* GV/PNV týdny/ dny, hodiny Vd (l/kg)Cl (ml/min/kg)t 1/2 (h) Kildoo 1984<33/<7d0,53 (0,10)0,38 (0,15)11,1 <33/8-30d0,50 (0,11)0,45 (0,17)10,8 31d0,50 (0,11)1,18 (0,45)4,4 Izquierdo /2-30 d0,5421,1510,2 (0,89) Issemann ,6 (0,9)/<12 h0,57 (0,03)- 29,2 (2,9)/<12 h0,58 (0,02)-12,0 (0,84) Základní farmakokinetické parametry Ge u novorozenců. Podle Yaffe a Aranda, Neonatal and Pediatric Pharmacology: Therapeutic Principles in Practice: s (*průměr, SD) dospělí 0,15 - 0,25 1,3 (0,6) 1,0 - 3,0

Převzato podle Young, et al, 2011; twenty fourth edition, Neofax 2011: s PMV (týdny)Dávka (mg/kg) a interval (h) postnatálně (dny) ≤29* 5,0 mg/kg po 48h (0-7d) ≤29 4,0 mg/kg po 36h (8-28 d) ≤29 4,0 mg/kg po 48h (≥29 d) ,5 mg/kg po 36h (0-7d) ,0 mg/kg po 24h (≥8 d) ≥35 4,0 mg/kg po 24h (u všech) Doporučení pro iniciální standardní dávkování Ge u novorozenců v prvním měsíci života. * asfyxie, PDA neboperzistující ductus arteriosus při léčbě indomethacinem, PMV postmenstruační věk (PMV = GV + PNV) PDA

y = -1,3848x + 50,11 R² = 0,0627

I.OBECNÉ PRINCIPY KLINICKÉ FARMAKOLOGIE V PEDIATRII II. PATOLOGICKÉ STAVY III. PRINCIPY DÁVKOVÁNÍ IV. TERAPEUTICKÉ MONITOROVÁNÍ LÉČBY I.OBECNÉ PRINCIPY KLINICKÉ FARMAKOLOGIE V PEDIATRII II. PATOLOGICKÉ STAVY III. PRINCIPY DÁVKOVÁNÍ IV. TERAPEUTICKÉ MONITOROVÁNÍ LÉČBY

FARMAKODYNAMIKAPDFARMAKOKINETIKAPKFARMAKOGENETIKAPG DISPOZICE LÉČIVA

LéčivoTerapeutické rozmězí Ctrough Fenobarbital10 (20) - 40 µg/L Fenytoin5 -15 µg/L Gentamicin0,5 - 2,0 mg/L Vancomycin mg/L

ANALYT TERAPEUTICKÉ ROZMEZÍ [ng/ml] TOXICKÁ HRANICE [ng/ml] MIN. LETÁLNÍ konc. [ng/ml] t 1/2 [h]t max [h] objem séra [ml] Dostupnost clonazepam (4) , i.m.≈3 1 (0,2) Po-Pá phenobarbital 10-30(15-40) µg/ml* µg/ml* µg/ml* ,im 3-5 iv0,50,3 nepřetržitě phenytoin (5-15)10-20 µg/ml* µg/ml* 43; 50 µg/ml* ,3 nepřetržitě topiramát µg/ml*16 µg/ml* ,2 Po-Pá valproát (50-150)* µg/ml* 566;720* 8-20 (12) 3-240,3 nepřetržitě

Zdroj: Devabhakthuni et al. American Society of Helath-System, Pharmacists: Antibiotic Pharmacokinetic Monitoring, updated May Zdroj: The National Electronic Library for Medicines: date updated: 31 st M arch _______________________________________.___________________________ Site of Infection or Indication Gram-negative infections (sepsis/pneumonia) Gram-positive infections (synergy) Gentamicin Traditional initial dose Extended interval dose mg/kg/dose 7 mg/kg/dose 1 mg/kg/dose NA Desired peak8-10 mg/L (10-12 times MIC of infecting organism) 3-5 mg/L Desired trough< 2 mg/L< 1 mg/L Table 1. Aminoglycoside Initial Dosing Recommendations

_______________________________________.___________________________ Type of InfectionTarget Trough Concentration Soft and skin tissue infections, abscess, cellulitis (MIC < 1 mg/L) mg/L Soft and skin tissue infections, abscess, cellulitis (MIC > 1 mg/L) mg/L Complicated infections15-20 mg/L Infections involving central nervous system mg/L Table 2. Vancomycin Target Trough Monitoring, the 24H-AUC/MIC Zdroj: Devabhakthuni et al. American Society of Helath-System, Pharmacists: Antibiotic Pharmacokinetic Monitoring, updated May Zdroj: The National Electronic Library for Medicines: date updated: 31 st M arch

_______________________________________.___________________________ Site of Infection or Indication Gram-negative infections (sepsis/pneumonia) Gram-positive infections (synergy) Amikacin Traditional initial dose Extended interval dose 7.5 mg/kg/dose 15 mg/kg/dose NA Desired peak mg/L NA Desired trough < 7 mg/L NA Table 3. Aminoglycoside Initial Dosing Recommendations Zdroj: Devabhakthuni et al. American Society of Helath-System, Pharmacists: Antibiotic Pharmacokinetic Monitoring, updated May Zdroj: The National Electronic Library for Medicines: date updated: 31 st M arch

Upraveno podle Young, et al, 2011; twenty fourth edition, Neofax 2011: s Parametr Cílové rozmezí pro Cpl Ge (sepse novorozence) C peak 5,0 -12,0 mg/l (Hoogh 2002) § C trough ≤ 2,0 mg/l (Mc Cormack 1992, Garcia 2006) C trough /24h*≤ 1,0 mg/l (dávkování Ge po 24 h) C trough /24h*1,1 - 2,3 mg/l (dávkování Ge po 36 h) C trough /24h*2,4 - 3,2 mg/l (dávkování Ge po 48 h) Doporučená cílová rozmezí pro vrcholovou (C peak ) a údolní (C trough ) koncentraci Ge v plazmě u novorozenců. * 24 hodin po dávce, § C max /MIC (8:1) nebo v rozsahu (8 – 12 )

Upraveno podle Young, et al, 2011; twenty fourth edition, Neofax 2011: s Parametr Cílové rozmezí pro Cpl Ge (sepse novorozence) C peak 30,0 - 40,0 mg/l § C trough 5 – 10 mg/l C trough* 15 – 20 mg/l Doporučená cílová rozmezí pro vrcholovou (C peak ) a údolní (C trough ) koncentraci Van v plazmě u novorozenců * MRSA pneumonie, endocarditis § 30 minut po ukončení infuze

Upraveno podle Young, et al, 2011; twenty fourth edition, Neofax 2011: s Parametr Cílové rozmezí pro Cpl Ge (sepse novorozence) C peak 20,0 -30,0 mg/l § C trough 2,0 – 5,0 mg/l (Mc Cormack 1992, Garcia 2006) C trough ≤ 5,0 mg/l (dávkování AMK po 24 h) C trough 5,1 – 10,5 mg/l (dávkování AMK po 36/48 h h) C trough /24h* Nad 10, 6 mg/l (dávkování AMK u všech Doporučená cílová rozmezí pro vrcholovou (C peak ) a údolní (C trough ) koncentraci AMK v plazmě u novorozenců § 30 minut po dávce C max /MIC (8:1) nebo v rozsahu (8 – 12)

 UDRŽOVACÍ DÁVKA UD = CL x PLAZMATICKÁ KONCENTRACE (Cpl) KONCENTRACE (Cpl)HMOTNOST GV, PMA, PNA, GFR HYDROFILNÍ=LIPOFILNÍ  NÁRAZOVÁ DÁVKA ND = Vd x PLAZMATICKÁ KONCENTRACE (Cpl) KONCENTRACE (Cpl) HMOTNOST, BSA GV, PMA, PNA, HYDROFILNÍ=LIPOFILNÍ

 UDRŽOVACÍ DÁVKA PMA <36 Týden 10 mg/kg/dávku PMA <36 Týden 10 mg/kg/dávku a 12 h PMA nad 37 Týden 10 mg/kg/dávku a 8 h Věk do 2 R mg/kg/dávku a 6 h Věk nad 2 R 12, mg/kg/dávku a h  NÁRAZOVÁ DÁVKA PMA do 37 Týden 20 mg/kg/iv PMA do 37 Týden 20 mg/kg/iv

Prof. Dick Tibboel Erasmus MC- Sophia Children’s Hospital, Rotterdam The Netherlands Prof. Karel Allegaert Universitaire Ziekenhuizen Leuven, Belgium Universitaire Ziekenhuizen Leuven, Belgium Prof. John N. Van Den Anker Children's National Medical Center, George Washington University, School of Medicine and Health Sciences, The Netherlands and USA

van den Broek, M. et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013 ;