Hodgkinův lymfom Co je a není nového… Alice Sýkorová IV. Interní hematologická klinika FN HK a LF UK, Hradec Králové Regionální lymfomový/CLL seminář, Tereziánský dvůr

Finanční prohlášení o spolupráci s farmaceutickými firmami Zkoušející v klinických studiích Úhrada cestovních nákladů Firma: ROCHE, GILEAD, TAKEDA, MILLENNIUM PHARMACEUTICALS, Inc

Diagnostika  Klasický HL – 4 subtypy  Nodulární skleroza  Smíšená celularita  Lymfocytární deplece  Na lymfocyty bohatý  Nodulární Hodgkinův lymfom s predominancí lymfocytů (NLPHL)

Diagnostika  Klasický HL – 4 subtypy  Nodulární skleroza  Smíšená celularita  Lymfocytární deplece  Na lymfocyty bohatý NLPHL)  Nodulární Hodgkinův lymfom s predominancí lymfocytů (NLPHL)  histologické vyšetření uzliny aspirační cytologie nedostatečná

Diagnostika - HL vs. NLPHL  RS bb., Hodgkinovy bb.  CD 30+, CD15+, CD45-, MUM1+  Někdy infekce EBV ve formě LMP-1 nebo in situ hybridizací EBER.

Diagnostika - HL vs. NLPHL  RS bb., Hodgkinovy bb.  CD 30+, CD15+, CD45-, MUM1+  Někdy infekce EBV ve formě LMP-1 nebo in situ hybridizací EBER.  LH bb.  CD45+, CD20+, CD79a+, BCL6+, CD15-, CD30 –  Infekce EBV se neprokazuje

Staging  Anamnéza  Fyzikální vyšetření  Laboratorní vyšetření  CT/PET  Vyšetření dřeně?  UZ srdce  Vyšetření plicních funkcí

Staging  Anamnéza  Fyzikální vyšetření  Laboratorní vyšetření  CT/PET  UZ srdce  Vyšetření plicních funkcí  Vyšetření kostní dřeně? Pokles plic. fcí o >1/3 – bleomycin ne EF < 50% (doxorubicin nahradit etoposidem, u BEACOPP vynechat)

Vyšetření kostní dřeně  Metaanalýza 9 studií (n=955)  senzitivita PET/CT při dg postižení KD (87,5 % do 100 %) [95% interval spolehlivosti, (CI) 93 % - 99 %]  specificita 86,7 % -100 % [95% CI 98,9 % %].  podíl PET/CT negativních pacientů s pozitivním histologickým nálezem 1,1 % [95% CI 0,6 % - 2 %]. Adams HJ et al. Ann Oncol May;25(5): Salaun PY et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009 Nov;36(11):

Vyšetření kostní dřeně  Metaanalýza 9 studií (n=955)  senzitivita PET/CT při dg postižení KD (87,5 % do 100 %) [95% interval spolehlivosti, (CI) 93 % - 99 %]  specificita 86,7 % -100 % [95% CI 98,9 % %].  podíl PET/CT negativních pacientů s pozitivním histologickým nálezem 1,1 % [95% CI 0,6 % - 2 %]. Adams HJ et al. Ann Oncol May;25(5): Salaun PY et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009 Nov;36(11): Pokud CT/PET = neprovádět Riziko změny terapie = 5%

Rizikové faktory u HL (GHSG)  Klasický HL: masivní mediastinální tumor (MMT) masivní mediastinální tumor (MMT) extranodální postižení (EN) vysoká FW vysoká FW > 3 oblasti lymfatických uzlin > 3 oblasti lymfatických uzlin

Rizikové faktory u HL (GHSG)  Klasický HL: masivní mediastinální tumor (MMT) masivní mediastinální tumor (MMT) extranodální postižení (EN) vysoká FW vysoká FW > 3 oblasti lymfatických uzlin > 3 oblasti lymfatických uzlin Lugano 2014: > 10 cm nebo > 1/3 vnitřního kostěného průměru hrudníku v jakékoliv úrovni hrudního obratle

Klinické stadium  Časné stadium : KS I/II bez RF*  Intermediární stadium: KS I,IIA s RF a-d, IIB s RF c,d  Pokročilé stadium:KS III/IV, KS IIB s RF* a) a b) Význam IPS se minimalizuje (eBEACOPP) RF* – a) masivní mediastinální tumor, b) extranodální p., c) > 3 oblasti lymfatických uzlin, d) FW

Rizikové faktory u NLPHL histologický subtyp: A a/nebo B = 0  histologický subtyp: A a/nebo B = 0 C,D,E a/nebo F = 1 C,D,E a/nebo F = 1  albumin: ≥ 40g/l = 0, < 40g/l = 1  pohlaví: žena = 0 muž = 2 Hartmann S et al., Blood 2013; 122(26): Fanale M. et al. Blood 2013; 122(26): RizikoSkóre5 – leté PFS (%) 5 – leté OS (%) Nízké0-195,298,7 Střední ,2 Vysoké3-468,788,3

Léčba NLPHL StadiumLéčba IA/IIARTIF (30 Gy), observace IB/IIBRT IF (30Gy) Rituximab + CHT (R – CHOP, R – ABVD, R – COP)+RTIF III/IV A/BRituximab + CHT (R – CHOP, R – ABVD, R – COP), 6x Relaps/Refrakt.Rituximab + UT rituximabem, CHT + ASCT (opakovaný R) Transformace do NHL R – CHOP (pokud nebyl podán v primoterapii) R – ICE (R- DHAP) + ASCT NLPHL – nodulární paragranulom – nodular lymphocyte predominant Hodgkin’s lymphoma, RT IF – radioterapie involved field, CHT – chemoterapie, R – rituximab,UT – udržovací terapie, ASCT – autologní transplantace PKB, NHL – ne – Hodgkinův lymfom, R - relaps

Časná stadia HL – léčba  Standard: 2xABVD + RTIF 20Gy (HD 10)  5 - leté OS 96.6%, PFS 91.6%  Vysoce efektivní léčba

Časná stadia HL – léčba  Standard: 2xABVD + RTIF 20Gy (HD 10)  5 - leté OS 96.6%, PFS 91.6%  Vysoce efektivní Je důvod něco měnit?

Kumulativní incidence ca prsu u žen po RT pro Hodgkinův lymfom De Bruin et al. JCO 2009, 27(26):

Kumulativní incidence ca prsu u žen po RT pro Hodgkinův lymfom De Bruin et al. JCO 2009, 27(26): –5 x vyšší riziko vzniku tumorů (prs, plíce, žaludek a ŠŽ), KV komplikace

Časná stadia HL – trendy  snížit pozdní toxicitu a předejít přeléčenosti, udržet efektivitu  pomocí “interim“  pomocí “interim“ PET vyš. po C2 indikovat méně intenzivní režimy 1.Modifikace ABVD – studie HD13 (GHSG) D - nelze, ztráta efektivity (5leté OS nižší o 11%) B - nelze, neprokázána non inferiorita (FFTF nižší o 4%, pozdní relaps vyšší o 3%) 2. Redukce pole či vynechání radioterapie

Studie RAPID Stadium I, IIA bez RF * PET vyšetření 3xABVD RT IF 30 Gy RF*:a) MMT; b) extranodál. postižení; c) vysoká FW; d) >3 obl. LU PET - PET+ Bez RT IF 4.ABVD+ RT IF 30 Gy akceptovatelný rozdíl 7%

Výsledky studie RAPID Radford et al.; N Engl J Med 2015; 372: Progression free survival Overall survival

Výsledky studie RAPID Radford et al.; N Engl J Med 2015; 372: Progression free survival Overall survival 3 – leté PFS 94.6% vs 90.8% ve prospěch RTIF „Shodné“ ale přece jen lehce rozdílné výsledky

Studie H10 Stadium I, IIA bez RF * PET vyšetření (+-) 2xABVD RF*:a) MMT; b) extranodál. postižení; c) vysoká FW; d) >3 obl. LU, RTIN –radioterapie involved node PET - PET+ 2xABVD 2xeBEACOPP+ RTIN 30 Gy 2xABVD PET vyšetření 1xABVD + RTIN 30 Gy

Studie H10 Stadium I, IIA bez RF * PET vyšetření (+-) 2xABVD PET - PET+ 2xABVD eBEACOPP+ RTIN 30 Gy 2xABVD PET vyšetření 1xABVD + RTIN 30 Gy Studie byla předčasně ukončena Primární cíl: prokázat non – inferioritu (akceptovatelný rozdíl 10%)

Časná stadia - závěr  Metaanalýza studií pac.: CHT+ RT vs. dle PET- CHT (nutný 5 – letý FU) CHT+ RT vs. dle PET- CHT (nutný 5 – letý FU) PFS: kratší pro léčbu dle PET (bez RT) PFS: kratší pro léčbu dle PET (bez RT) (HR 2.38; 95% CI 1.62 to 3.50; P < ) Sickinger et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015; Standardem zůstává CHT+RT

Intermediární stadia HL – léčba  Standard: 1. Mladší pacienti:  2 x eBEACOPP + 2 x ABVD + IFRT 30 Gy (HD14) 2. Starší pacienti > 60 let věku:  4 x ABVD + IFRT 30 Gy

Studie GHSG – HD17 Stadium I, IIA s RF a-d; IIB s RF c,d Esk. BEACOPP ABVDABVD PET- 30 Gy IN RT *a) MMT; b) extranodál. postižení; c) vysoká FW; d) nad 3 obl. LU PET+ 30 Gy IF RT Bez RT 30 Gy IF RT

Pokročilá stadia HL - léčba  Standard: Mladší pacienti:  6 x eBEACOPP +- IFRT 30 Gy  (radioterapie na PET avidní reziduum > 2.5 cm) Starší pacienti > 60 let věku:  6 x ABVD +- IFRT 30 Gy  (radioterapie na PET avidní reziduum > 2.5 cm)

Pokročilá stadia HL - léčba  Standard: Mladší pacienti:  6 x eBEACOPP +- IFRT 30 Gy  (radioterapie na PET avidní reziduum > 2.5 cm) Starší pacienti > 60 let věku:  6 x ABVD +- IFRT 30 Gy Stará otázka: eBEACOPP nebo ABVD?

Metaanalýza 14 studií, 11 různých režimů, p Skoetz et al., Lancet Oncol, 2013 Overall survival 60% 70% 90% 80% 100% roky

Pokročilá stadia HL – trendy Stadium IIB s RF * a,b, III, IV Brentuximab vedotin Úprava léčby dle PET RF*:a) MMT; b) extranodální postižení Deeskalace u eBEACOPP (toxicita) (HD 18) Eskalace u ABVD (PFS) (RATHL) Echelon 1 BV+ AVD vs. ABVD ABVD GHSG fáze 2 BrECAPP (bez Bleo) vs. BrECADD

Brentuximab vedotin

Studie GHSG – HD18 (2008) Stadium IIB s RF a,b, III, IV Esk. BEACOPP PET- R+6xeBEACOPP *a) MMT; b) extranodál. postižení PET+ 6xeBEACOPP6xeBEACOPP 2xeBEACOPP

Studie ECHELON - 1 Stadium III, IV ABVDABVD Dokončení do 6 cyklů nebo změna terapie BV – 1.2mg/kg CT/PET Deauvillské skore 1-4 Deauvillské skore 5 AVD + BV Dokončení do 6 cyklů

Studie ECHELON - 1 Stadium III, IV ABVDABVD Dokončení do 6 cyklů nebo změna terapie BV – 1.2mg/kg CT/PET Deauvillské skore 1-4 Deauvillské skore 5 AVD + BV Dokončení do 6 cyklů Primární cíl: zlepšit PFS Očekává se zlepšení u AVD-VD

Pokročilá stadia - závěry  Zajímavé budou výsledky studie ECHELON 1 a HD 18  RT v léčbě pokroč. stadia (pouze na PET+ reziduum >2.5 cm 30 Gy)  Interim PET pouze v rámci studií

Relaps/progrese  Vždy nutná rebiopsie  Riziko transformace  Asi 10% nemocných  Pokročilá stadia  10% nedosáhne CR po eBEACOPP  20-30% relaps

Léčba 1. relapsu  Záchranná chemoterapie + ASCT  8xABVD nebo 8xeBEACOPP ± RT - pouze po léčbě HL v časném st. - pozdní relaps nebo relaps po RT  Tandemová SCT – vysoká toxicita  aloSCT – chybí studie fáze III, chybí randomizované studie ASCT vs aloSCT, dostupné studie - krátké sledování, heterogenní přípravné režimy Anderlini et al. 2005, Thomson et al. 2013

Léčba 1. relapsu  Záchranná chemoterapie + ASCT  8xABVD nebo 8xeBEACOPP ± RT - pouze po léčbě HL v časném st. - pozdní relaps nebo relaps po RT  Tandemová SCT – vysoká toxicita  aloSCT – chybí studie fáze III, chybí randomizované studie ASCT vs aloSCT, dostupné studie - krátké sledování, heterogenní přípravné režimy Anderlini et al. 2005, Thomson et al ASCT zlepšuje PFS a EFS oproti CHT, trend lepšího OS

Prognostický model po ASCT Prognostický faktorPočet bodů Karnofsky PS< 901 Chemorezist. při ASCT1 ≥3 linie CHT před ASCT2 EN postižení při ASCT2 RizikoPočet bodů Nízké0 Střední1-3 Vysoké4-6 PFS OS Hahn T et al.: Biol.Blood Marrow Transplant 2013;19:

 Studie SGN35-005: AETHERA, fáze III, n=329  Až 16 cyklů BV 1.8mg/kg i.v. D1 nebo placebo  Možný switch do ramene s BV při progresi Konzolidace po ASCT Primoterapie CR Refrakterní na terapii restaging RF Relaps<12m Relaps > 12m s EN Salvage terapie a restaging PR SD PD ASCT BV placebo nevhodní Relaps po ASCT v 50% Medián přežití je pak 25 měsíců Dá se zlepšit PFS po ASCT?

 Studie SGN35-005: AETHERA, fáze III, n=329  Až 16 cyklů BV 1.8mg/kg i.v. D1 nebo placebo  Možný switch do ramene s BV při progresi Konzolidace po ASCT Primoterapie CR Refrakterní na terapii restaging RF Relaps<12m Relaps > 12m s EN Salvage terapie a restaging PR SD PD ASCT BV placebo nevhodní

Výsledky studie AETHERA Moskowitz CH et al.2015,published online Počet RFn PFS per IRF HR (95% CI) OS HR (95% CI) ≥ (0.40, 0.81)1.15 (0.67, 1.97) ≥2* (0.34, 0.71)0.94 (0.53, 1.67) ≥3* (0.27, 0.68)0.92 (0.45, 1.88) PFS Brentuximab vedotin (n=165) Placebo (n=164) Median PFS 43 m24 m HR (95% CI) 0.57 (0.40, 0.81) p= leté PFS 63%51% Progression free survival (PFS)

Výsledky studie AETHERA Moskowitz CH et al.2015,published online Počet RFn PFS per IRF HR (95% CI) OS HR (95% CI) ≥ (0.40, 0.81)1.15 (0.67, 1.97) ≥2* (0.34, 0.71)0.94 (0.53, 1.67) ≥3* (0.27, 0.68)0.92 (0.45, 1.88) PFS Brentuximab vedotin (n=165) Placebo (n=164) Median PFS 43 m24 m HR (95% CI) 0.57 (0.40, 0.81) p= leté PFS 63%51% Progression free survival (PFS) Prodloužení doby do relapsu/progrese po ASCT Zlepšení 2-letého PFS o 12-20% OS bez rozdílu, dobrá tolerance

Výsledky studie AETHERA Moskowitz CH et al.2015,published online Počet RFn PFS per IRF HR (95% CI) OS HR (95% CI) ≥ (0.40, 0.81)1.15 (0.67, 1.97) ≥2* (0.34, 0.71)0.94 (0.53, 1.67) ≥3* (0.27, 0.68)0.92 (0.45, 1.88) PFS Brentuximab vedotin (n=165) Placebo (n=164) Median PFS 43 m24 m HR (95% CI) 0.57 (0.40, 0.81) p= leté PFS 63%51% Progression free survival (PFS) Relaps < 12M, EN postižení a B symptomy před ASCT, ≥ 2 předchozí linie záchranné CHT, po salvage léčbě PR nebo SD

BV po ASCT – pilotní studie fáze II n102p relaps/refrakterní CD 30+ po ASCT58%/42% ORR75 %(95%CI 65-83) CR34%(95%CI 25-44) Medián cyklů9(1-16) Redukce tumoru94% (96 ze 102p) Medián sledování32,7 měsíců Medián PFS9.3 měsíce Medián OS40.5 měsíců 3 - letý PFS u dosažení CR58% 3 - letý OS u dosažení CR (Z 34p žije 12p v CR) 73%  Léčba: brentuximab vedotin, 1,8 mg/kg i.v. D1 á 3t

Metaanalýza Current Medical Research – Opinion 2015 – M 41 studií, n= 2619p 21 studií – aloSCT 8 studií - CHT 11 studií – jiné d

Možnosti další terapie u relaps/refrakterního HL RežimnPo ASCT ORR/CR (%) Reference Gemcitabin291843/14Venkatesh, 2004 GVD914070/19Bartlett, 2007 Gemcitabin+ jiná chemoterapie 30, 3318, / Oki, 2008 Validire, 2008 Bendamustin362756/33Moskowitz, 2013 Bendamustin413578/29Corazzeli, 2013 BVB291763/15Kuruvilla, 2015 Nivolumab231887/17Ansell, 2015 Pembrolizumab29966/21Moskowitz, 2014

Nivolumab a pembrolizumab Přechod z cílené terapie na imunoterapii?

Nivolumab a pembrolizumab

Nivolumab – studie fáze I OdpověďN=23ASCT/BV selh. (n=15) BV selh. (n=3) BV ne (n=5) ORR87% 100%80% CR17%7%0%60% PR70%80%100%20% SD13% 0%20% ORR- léčební odpověď, CR – kompletní remise, PR – parciální remise, SD -stabilní choroba Ansell SM et al. N Engl J Med 2015  Studie fáze I – NCT ( )  Dávkování: 3mg/kg T1a T4, pot é á 2T i.v., 2 roky

Pembrolizumab –studie fáze IB (KEYNOTE – 013) Odpověďn=29ASCT selh. (n=9) ASCT ne (n=9) ORR66%75%44% CR21%20%22% PR45%55%22% SD15% 33% Klinický benefit86%90%78% PD14%10%22%  Dávkování : 10mg/kg á 2T i.v., 2 roky Moskowitz CH et al. Proc ASH 2014, abstract 290

Souhrn: relaps/progrese  Konzolidace BV snižuje riziko relapsu/progrese po ASCT (AETHERA)  Vyšší účinnost BV u relaps/refrakterních pacientů oproti ostatním léčebným modalitám  Nivolumab a pembrolizumab - slibný účinek u těžce předléčených nemocných  Budoucnost: kombinace nových léků s CHT

Současné indikace brentuximab vedotinu Relaps po ASCT  Relaps po ASCT  BV s možností následné aloSCT  Nevhodní pacienti k ASCT po 2 liniích léčby  Vysoké riziko relapsu po ASCT  BV (max. 16 cyklů), schváleno FDA, schválení od EMA se čeká 1/2016

1. Kurabilní onemocnění 2. PET řízená léčba a kombinace s BV, PD1 protilátkami – snížení toxicity 3. Nyní nutné monitorování pozdní toxicity Závěr

1. Kurabilní onemocnění 2. PET řízená léčba a kombinace s BV, PD1 protilátkami – snížení toxicity 3. Nyní nutné monitorování pozdní toxicity Děkuji za pozornost