Pohled do budoucnosti: nové přístupy pro další optimalizaci léčebných strategií Lucio Crinò Silvestrini Hospital, Perugia, Italy

Nové přístupy pro další zlepšení léčebných strategií: východiska Bude cílená léčba s účinností prokázanou u pokročilého onemocnění účinná rovněž u časnějších stádií nemoci? Povede současná inhibice více signálních cest zapojených to tumorigeneze ke zlepšení účinnosti? Může trvalá kontrola nádoru cílenými léky zlepšit výsledky? Je možno za pomocí biologických markerů identifikovat nemocné, kteří budou mít z léčby největší prospěch?

Bez PD E1505: probíhající studie fáze III s Avastinem v adjuvantní léčbě NSCLC Primární cíl: stanovení celkového přežití (OS) Sekundární cíle: stanovení doby přežití bez známek nemoci (DFS) a toxicity Kompletně resekovaný NSCLC stádia IB–IIIA* (n=1 500) Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny až 1 rok *V případě stádia IB musí být nádor ≥4 cm Avastin 15 mg/kg den 1 a dále každé 3 týdny PD = progrese nemoci Cisplatina/vinorelbin nebo cisplatina/docetaxel nebo cisplatina/gemcitabin Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny + cisplatina/vinorelbin nebo cisplatina/docetaxel nebo cisplatina/gemcitabin

Signalizace EGFR může být důležitá u časného stádia nemoci Signální cesta EGFR má důležitou úlohu v tumorigeneze NSCLC Tarceva prokázala účinnost u nemocných s pokročilým onemocněním, u nichž selhala předchozí chemoterapie Je proto odůvodněné zkoumat, zda anti-EGFR léčba v časnějším stádiu onemocnění bude rovněž účinná

RADIANT: probíhající studie fáze III s Tarcevou v adjuvantní léčbě NSCLC Primární cíl –Stanovení doby přežití bez známek nemoci (DFS) (všichni nemocní; EGFR IHC-pozitivní a/nebo FISH-pozitivní) Další primární cíle –USA = DFS při FISH-pozitivitě –Evropa = bude stanoveno dle výsledků studie SATURN Čtyři cykly standardního chemoterapie s platinou (volitelné) Placebo Tarceva 150 mg/den 2 roky Stádium IB–IIIA EGFR-pozitivní Kompletní resekce Bez radioterapie (n=945) R Stratifikace dle: země; adjuvantní chemoterapie; histologie; stádia; anamnézy kouření; stavu EGFR EGFR = receptor epidermálního růstového faktoru; FISH = fluorescentní in situ hybridizace; IHC = imunohistochemie

Nové přístupy pro další zlepšení léčebných strategií: východiska Bude cílená léčba s účinností prokázanou u pokročilého onemocnění účinná rovněž u časnějších stádií nemoci? Povede současná inhibice více signálních cest zapojených to tumorigeneze ke zlepšení účinnosti? Může trvalá kontrola nádoru cílenými léky zlepšit výsledky? Je možno za pomocí biologických markerů identifikovat nemocné, kteří budou mít z léčby největší prospěch?

V klinickém vývoji pro léčbu NSCLC je řada léků s vícečetnými cíli Lék Mechanismus účinkuMolekulární cíl(e) Stádium vývoje SunitinibTKI VEGFR-1, -2, -3, Flt-3, PDGFR- , - , c-Kitfáze III SorafenibTKIRaf-1, VEGFR-2, -3, PDGFR- , Flt-3, c-Kitfáze III CediranibTKIVEGFR-2fáze III VandetanibTKIVEGFR-2, -3, HER1/EGFRfáze III AMG706TKIVEGFR-1, -2, -3fáze III VatalanibTKIVEGFR-1, -2, -3, PDGFR- , c-Kit, c-Fmsfáze II CP-547,632TKIVEGFR-2fáze II AxitinibTKIVEGFR-1, -2, -3fáze II U některých molekul inhibovaných těmito léky není průkaz o účasti na kancerogenezi plicních nádorů HER1 = receptor-1 pro lidský epidermální růstový faktor; PDGFR = receptor růstového faktoru odvozeného z trombocytů; TKI = inhibitor tyrosinkinázy; VEGFR = receptor růstového faktoru cévního endotelu

Nežádoucí příhody: monoklonální protilátky vs inhibitory kináz Příhoda Avastin (%) Sunitinib (%) Sorafenib (%) Krvácení0,4–5 * 18–28 ** >10 ** Hypertenze  34 ** 16,6–24 ** >10 ** Neutropenie  1–<10* ‡ 9,3–14 ** >1–<10 ** Arteriální tromboembolická0,8–3,6 ** Žilní tromboembolická2,8–17,3 ** 2–3 ** Kožní>15,2–<27,2 ** >1–<10 ** „Hand-foot“ syndrom>10 ** Zdroj: Souhrny údajů o produktech *Celková incidence příhod stupně 3-5 dle NCI-CTC ve všech indikacích ** Celková incidence ve všech indikacích ‡ Febrilní neutropenie

Možné výhody kombinace léků s jedním molekulárním cílem Schopnost selektivně inhibovat pouze ty kinázy, které jsou důležité u daného individuálního nádoru Možnost titrace dávky u jednotlivých nemocných a maximální inhibice cílové molekuly Snížení rizika resistence při optimální inhibici jednotlivých specifických cílů Validace individuálních cílových molekul Minimalizace toxicity

Tarceva a Avastin: zacílené na nádor a jeho cévní síť Nádor Tarceva Avastin Inhibuje růst nádorových buněk a blokuje syntézu angiogenních proteinů (např. VEGF, TGF-  ) nádorovými buňkami Vazbou VEGF inhibuje odpověď endotelových buněk na tento angiogenní protein VEGF TGF-  Endotelové buňky Herbst, et al. JCO 2005 TGF-  = transformující růstový faktor-  ; VEGF = růstový faktor cévního endotelu

PD Tarceva PD Tarceva Studie fáze II demonstrující účinnost Avastinu a tarcevy u pokročilého NSCLC Tarceva + Avastin (n=39) Docetaxel nebo pemetrexed (n=41) Avastin + docetaxel nebo pemetrexed (n=40) 1 Dingemans, et al. Eur J Cancer Suppl Herbst, et al. JCO 2007 Medián PFS (měsíce) Medián OS (měsíce) OS-1 rok (%) 4,413,757,4 4,812,653,8 3,08,633,1 Dříve léčený pokročilý nedlaždicový NSCLC (n=120) Druhá linie 2 První linie 1 PFS v 6 týdnech (%) Medián PFS (měsíce) Medián OS (měsíce) 74,54,37,0 Pokročilý, nedlaždicový, dosud neléčený, NSCLC (n=47) PD Avastin + Tarceva (až 6 cyklů)

BO20571 (TASK): studie fáze II hodnotící účinnost Avastinu a Tarcevy v první linii léčby Randomizovaná multicentrická otevřená studie fáze II Primární cíl: stanovení doby přežití bez progrese Sekundární cíle: stanovení bezpečnosti, kvality života, celkového přežití, korelace biomarkerů a klinických charakteristik y výsledky –EGFR IHC, EGFR FISH, mutace EGFR a KRAS, pMAPK, pAKT, HER2 IHC and FISH, HER3, amphiregulin, TGF- , EGF, ICAM Tarceva 150 mg/den + Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny NSCLC stádia IIIB/IV, nedlaždicový, bez další selekce (n=200) Chemoterapie + Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny

Nové přístupy pro další zlepšení léčebných strategií: východiska Bude cílená léčba s účinností prokázanou u pokročilého onemocnění účinná rovněž u časnějších stádií nemoci? Povede současná inhibice více signálních cest zapojených to tumorigeneze ke zlepšení účinnosti? Může trvalá kontrola nádoru cílenými léky zlepšit výsledky? Je možno za pomocí biologických markerů identifikovat nemocné, kteří budou mít z léčby největší prospěch?

Režim s Avastinem 4-6 cyklů PD Režimy s Avastinem: standard péče o vhodné nemocné Avastin Aktivní léčba zajišťuje prodlouženou kontrolu nádoru Standardní léčba nemocných vhodných k podání Avastinu PD = progrese nemoci

Udržovací léčba v první linii: co můžeme přidat ke standardní péči? + Tarceva Lze zlepšit výsledky přidáním tarcevy k Avastinu? Režim s Avastinem 4-6 cyklů PD Avastin Aktivní léčba zajišťuje prodlouženou kontrolu nádoru

Probíhající studie fáze III trial s Avastinem v první linii léčby a s Tarcevou nebo bez Tarcevy (ATLAS) Zahájení studie: Prosinec 2005 Primární cíl: stanovení doby přežití bez progrese (PFS) Sekundární cíle: bezpečnost Avastinu během chemoterapie v závislosti na chemoterapeutickém režimu; bezpečnost kombinace Avastin + Tarceva Avastin 15 mg/kg + placebo Nedlaždicový NSCLC stádia IIIB/IV bez předchozí chemoterapie (n≈1 150) Tarceva 150 mg/day Non-PD *Povolené režimy: karboplatina/paklitaxel, cisplatina/gemcitabin, karboplatina/docetaxel Ukončení studie Avastin 15 mg/kg + Tarceva 150 mg/den PD Ukončení studie (n≈800) PD 1:1 Avastin 15 mg/kg plus chemoterapie* AVF3671g study protocol PD nebo signifikantní toxicita

Nemocní léčení samotnou chemoterapií první linie PD Chemoterapie 4-6 cyklů Bez aktivní léčby... Standardní léčba nemocných nevhodných k léčbě režimem obsahujícím Avastin

Udržovací léčba v první linii: co můžeme přidat ke standardní péči? PD Tarceva Můžeme zlepšit výsledky použitím tarcevy k prodloužení profitu vyplývajícího z chemoterapie první linie? PD Chemoterapie 4-6 cyklů Bez aktivní léčby

PD SATURN (Sekvenční Tarceva u neresekabilního NSCLC) rand = randomizace *Hranice: ≥10% nádorových buněk s jakoukoli intenzitou membránového barvení na protein EGFR NSCLC stádia IIIB/IV bez předchozí chemoterapie (plán n=1 700) Non-PD (n=850) Sběr vzorků nádoru (povinný) rand 1:1 PD Placebo Tarceva 150 mg/den Stratifikace dle EGFR IHC stavu* Čtyři cykly standardního platinového dubletu

Probíhající studie fáze III s Tarcevou ve druhé linii a s Avastinem nebo bez Avastinu (BeTa Lung) Multicentrická, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie Primární cíl: stanovení doby přežití (OS) Sekundární cíle zahrnují stanovení doby přežití bez progrese (PFS), četnost odpovědí, trvaní odpovědí, bezpečnosti a farmakokinetických parametrů Dříve léčený pokročilý NSCLC (n=650) PD* PD *Léčba Avastinem není povolenaProtokol studie OSI3364g Tarceva 150 mg/den + Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny (n=325) Tarceva 150 mg/den + placebo (n=325)

Nové přístupy pro další zlepšení léčebných strategií: východiska Bude cílená léčba s účinností prokázanou u pokročilého onemocnění účinná rovněž u časnějších stádií nemoci? Povede současná inhibice více signálních cest zapojených to tumorigeneze ke zlepšení účinnosti? Může trvalá kontrola nádoru cílenými léky zlepšit výsledky? Je možno za pomocí biologických markerů identifikovat nemocné, kteří budou mít z léčby největší prospěch?

Rozsáhlý program výzkumu biomarkerů pro Avastin u všexh typů nádorů StudieIndikacePočet nemocných TASKNSCLC stádia IIIB/IV 200 INNOVATIONSNSCLC stádia IIIB/IV 220 AVAiLNSCLC stádia IIIB/IV1 043 E1505NSCLC stádia IB–IIIA - adjuvance1 500 BeTa LungNSCLC stádia IIIB/IV 650 ATLASNSCLC stádia IIIB/IV1 150 AVERELMetastatický karcinom prsu 410 AVADOMetastatický karcinom prsu 705 BEATRICEKarcinom prsu - adjuvance2 530 NO16966Metastatický kolorektální karcinom2 034 AVANTKolorektální karcinom - adjuvance3 450 AVORENMetastatický karcinom ledviny 649

Klíčové stude pro stanovení biomarkerů pro Tarcevu Druhá linie MERIT n=264 Profil exprese genů TRUST n≈7,000 IHC (EGFR, pAKT a pMAPK), EGFR FISH), mutace EGFR a KRAS Adjuvance RADIANT n=945 Nemocní s EGFR IHC/FISH-pozitivitou EURTAC (monotherapy) n=146 Nemocní s mutací EGFR Stratifikace dle stavu EGFR (IHC) plus analýza dalších biomarkerů FAST-ACT (intercalated) n=154 EGFR IHC/FISH, MAPK/pAKT IHC, mutace EGFR a KRAS První linie SATURN (maintenance) n=1,700

Pohled do budoucnosti: nové přístupy pro další optimalizaci léčebných strategií Avastin a Tarceva prokázaly účinnost v léčbě pokročilého onemocnění –To opravňuje hodnocení jejich úlohy u časných stádií nemoci Pokračující kontrola nádoru udržovací léčbou Tarcevou může zlepšit léčebné výsledky Při kombinaci léků s jedním molekulárním cílem lze využít vzájemně se doplňujících mechanismů účinku Dosud nebyly identifikovány validní prediktivní markery pro výběr nemocných, kteří by mohli profitovat z léčby Avastinem a Tarcevou

Formování budoucnosti léčby pokročilého NSCLC