H E P A T O T O X I C I T A prof. MUDr. Daniela Pelclová, CSc. Klinika pracovního lékařství 1. LF UK Játra – cílový orgán řady chemických látek, hrají centrální roli při biotransformaci a eliminaci. Většina chemických látek způsobuje centrizonální poškození. Léky – příčinou 5 % případů jaterního poškození

1. Hepatotoxické látky s obligatorní (primární) toxicitou poškození u všech exponovaných dávková závislost krátká latence poškození i u experiment. zvířat

a) Obligatorní přímé hepatotoxiny poškozují hepatocyty přímým fyzikálně chemickým působením např. denaturací proteinů, peroxidací lipidů membrán většina průmyslových hepatotox. látek: Tetrachlórmetan – organ. rozpouštědlo Chloroform – organ. rozpouštědlo Fosfor – periportální poškození Paracetamol - sebevražedné pokusy

Nomogram pro dg. hepatotoxické dávky paracetamol v krvi – dávková závislost, poprvé má význam za 4 hodiny jen aktivní uhlí nebo antidotum NAC

b) Obligatorní nepřímé hepatotoxiny -dávková závislost Interference s metabolickými cestami- antimetabolity, intrahepat. cholestáza poškození u všech osob po určité dávce většinou léky a biol. toxiny delší latence Amanitin – A. phalloides – latence prům.10 hod (Muchomůrka zelená – inhibice RNA polymerázy ) Merkaptopurin

2. Chemické látky s individuální toxicitou (sekundární, fakultativní toxicita) enzymatické deficity nebo odchylky - tvorba hepatotoxických metabolitů – ojedinělé případy poškození – nezjištěno při testování léků, nízká toxicita pro experiment. zvířata individuální doba latence malý vliv dávky obtížně předvídatelné často léky pátrat po příčině, přerušit léčbu!

Klinický obraz a. Hepatitida (viral-like hepatitis, např. antituberkulotika) isoniazid – reaktivní metabolit u rychlých acetylátorů (1:100) rifampicin halothan – indukce cytochromu P 450 indomethacin b. Cholestáza kontraceptiva chlorpropamid chlorpromazin NSA (diclofenac) c. kombinace hepacelulární.+ cholestat. léze flucloxacilin amoxicilin + clavulanová kyselina

Rozsah hepatotoxického poškození Játra mají velkou regenerační schopnost Léze malého počtu hepatocytů – reparace ad integrum Masivní rozsah poškození – úmrtí, event. transplantace jater REVERZIBILITA záleží i na LOKALIZACI POŠKOZENÍ

Lokalizace poškození – 1. centrizonální DOBRÁ PROGNÓZA Centrilobulární poškození – nejčastější, dobrá prognóza, centrilobulární hepatocyty jsou nejcitlivější, ale jsou snadno nahrazovány z periferie - úprava ad integrum

Lokalizace poškození - 2. periportální VÝVOJ V CIRHÓZU periportální–poškození buněk, které jsou klíčové pro regeneraci jaterního lalůčku Vzácné - málo vyvolávajících látek (fosfor, železo, aflatoxiny, chronicky etylalkohol) postnekrotická cirhóza –hyperplazie ojedinělých zbylých hepatocytů

NEFROTOXICITA SELHÁNÍ LEDVIN PRERENÁLNÍ – šok. stav, kardiovaskul. kolaps při mnoha otravách léky RENÁLNÍ Kompenzační mechanismy po ztrátě ledviny druhá zvýší GF o %

AKUTNÍ RENÁLNÍ SELHÁNÍ POŠKOZENÍM GLOMERULŮ - vzácnější - nefrotický syndrom rtuť 2+ NSA (diklofenak,..) lithium

POŠKOZENÍM TUBULŮ – AKUTNÍ TUBULÁRNÍ NEKRÓZA Obvykle při přežití akutní otravy reverzibilní, regenerace je možná NĚKTERÁ ORG. ROZPOUŠTĚDLA etylénglykol – obstrukční uropatie tetrachlórmetan, chloroform AMATOXINY NĚKTERÉ KOVY rtuť 2+ VÝJIMKA V REGENERACI: Orellanin (Pavučinec plyšový) poškození kmenových buněk ledvin, obvykle nedojde k regeneraci, dialyzační program, transplantace ledvin.

PIGMENTOVÁ NEFROPATIE UVOLNĚNÍ BARVIVA Z BUNĚK Akutní tubulární nekróza methemoglobin – anilín, nitrobenzen hemoglobin –arzenovodík, anilín, nitrobenzen myoglobin – při rhabdomyolýze křečové stavy, hypertermie, amfetamin, heroin,.. imobilizace při otravách s dlouhodobým bezvědomím

CHRONICKÉ RENÁLNÍ SELHÁNÍ KOVY: VZÁCNÉ Hg – chronicky páry rtuti Pb – chronicky – u disponovaných osob Cd – expozice vzácné Fanconiho syndrom

CHRON. REN. SELHÁNÍ LÉKY NSA – ANALGETICKÁ NEFROPATIE při abúzu analgetik a jejich kombinací -fenacetin, ibuprofen, diklofenak lithium paracetamol – NAPBQI hepato-nefrotoxický metabolit cefalosporiny aminoglykosidy