1. Plzeňský den karcinomu ledviny Lukáš Kielberger 1. Interní klinika FN Plzeň

Proteinurie, nefrotický syndrom Elektrolytové poruchy Tubulointersticiální inflamace Porucha koncentrace moči Hypertenze Trombotická mikroangiopatie

Anamnéza – dlouhodobá anamnéza hypertenze, diabetu, odstraněná renální masa, jiné chronické onemocnění ledvin Proteinurické onemocnění Vyšetření močového sedimentu – semikvantitativní, nespolehlivé Vyšetření ze sběru za 24 hodin - nespolehlivé a velmi nepohodlné Vyšetření poměru protein/kreatinin z jednorázového odběru moči Norma do 15 mg/mmol >350 mg/mmol odpovídá nefrotické proteinurii Výsledek /100 přibližně odpovídá odpadu proteinu za 24 hodin v gramech

Atkins MB, Lancet Oncol 2009

Homozygotní delece genu pro VEGF-A v glomerulu je letální Heterozygotní forma VEGF A Selhání ledvin 9-12 týden Preeclampsia like poškození Proteinurie, trombotická mikroangiopatie Eremina V. et al. J Clin Invest. 2003

Data jsou závislá na kvalitě hlášení NÚ v rámci jednotlivých studií Z metaanalýz nelze vyvozovat preferenci jednotlivých preparátů Incidence hypertenze 23,6 - 42%, high grade 6,5-17,4%* Proteinurie 10-60% (vyšší incidence u bevacizumabu a afiberceptu), high grade 2- 6,5%* Proteinurické onemocnění při léčbě se stává ekvivalentem chronického onemocnění ledvin *Porta C. Nat. Rev. Nephrol **Levey AS. Kidney Int **Adjustované RR selhání ledvin v souvislosti s albuminurií (ACR) a GFR u běžné populace

Zhang ZF. PLoS ONE 2014

Hypertenze může být ukazatelem léčebné odpovědi Korekce hypertenze (ACE inhibitor, AT blokátor s navýšením dle zvyklých schémat) Rutinní monitorace proteinurie i renální funkce před i během léčby, klinika nefrotického syndromu a jeho komplikací Rini BI. JNCI 2011 Hypertension as a Biomarker of Efficacy in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma Treated With Sunitinib

Historicky vedeny spekulace o roli systému Renin -angiotenzin – aldosteron (RAAS) v angiogenezi Analýza dat z 12 studií fáze II-III u mRCC (n=4736) Prokázán survival benefit u nemocných léčených RAAS blokátory vs. ostatní antihypertenziva (adjustované HR, 0.838, P = , vs měsíců) a vs. nemocní bez antihypertenzní léčby (aHR, 0.810, P = , vs měsíců)

Jednoznačnou indikací vysazení je Nefrotický syndrom Trombotická mikroangiopatie při záchytu nově vzniklé anémie či trombopenie vhodné dovyšetření laktátdehydrogenázy, haptoglobinu, schistocytů Nově vzniklá mikroskopická hematurie může první signál Hypertenzní krize, Nekorigovatelná hypertenze Proteinurie Nejsou k dispozici jasná doporučení Renální dysfunkce Renální dysfunkce v úvodu nebrání zahájení anti VEGF léčby U pokročilé dysfunkce (GFR<0,5 ml/s) opatrnost (chybí data), dialýza není kontraindikací (bevacizumab, sunitinib, sorafenib, pazopanib)

Monitorování renální funkce je podmínkou léčby Akutní poškození funkce ledvin, proteinurické onemocnění V extrémních případech selhání ledvin s nutností dialýzy (Izzedine H, 2013) Mechanismy toxicity Ovlivnění schopnosti reparace na úrovni glomerulárních kapilár – aneurysmatické změny s rozvojem fokálně segmentální glomerulosklerózy Downregulace VEGF, endoteliální toxicita Pokles tvorby tubulárních růstových faktorů Časté lékové interakce (azoly, klaritromycin, verapamil) Ha SS, BMC Cancer 2014

redukce dávky Světlobuněčný RCC; Grade 3 dle Fuhrmanové; pT3apNXM0, diabetes + hypertenze 7 let v době dg; proteinurie x * Po 3 měsících vysazeno pro hypertenzi

AMG 386- trebananib - non VEGF inhibice angiogeneze, neutralizuje efekt angiogeninu 1 a 2 Užití u nádorů ledvin je aktuálně předmětem výzkumu- kombinační léčba Minimum dat k dispozici stran renálních NÚ- popisována hypertenze a proteinurie stupně - mechanismus není zcela vysvětlen V kombinační léčbě významně vyšší toxicita (hypertenze grade 3+ u 24%, resp. 33% při různých dávkovacích režimech, edémy – stupeň 1-2 u 40%, resp. 43%, proteinurie nesledována; Atkins 2015)

anti-PD1 – nivolumab, pembrolizumab Minimum dat o renálních NÚ Renální toxicita stupně ≤2 u 4 pacientů (n=129) (Gettinger SN, 2015) Velmi dlouho trvající vazba na receptor (72% déle než 57 dní – Brahmer 2010), lze očekávat opožděné NÚ anti PD-L1 – MPDL3280A – fáze II – data o NÚ nejsou k dispozici anti - CTLA 4 (ipilimumap) Poškození ledvin je vzácné excesivní aktivace buněčné imunity může vést k infiltraci ledvin (tubulointersticiální nefritida s/bez granulomů) s klinickou prezentací AKI s reakcí na kortikoterapii (Izzedine H, 2014) Popsáni případy lupusové nefritidy (vč. nálezu autoprotilátek) s dobrou rekcí na přerušení léčby a kortikoterapii (Fadel F, 2009) Zhoršení funkce ledvin + podezřelý močový nález jsou indikací k biopsii

Nově zaváděná léčba přináší široké spektrum nežádoucích účinků Nezanedbatelná incidence proteinurického onemocnění ledvin (antiangiogenní léčba, mTOR) Vyšetření renální funkce včetně vyšetření moči (protein/kreatinin v moči) by mělo být provedeno před zahájením léčby a v jejím průběhu V případě významných renálních nežádoucích účinků je vhodná spolupráce s nefrologem

Děkuji za pozornost