Screening preeklampsie – pravda nebo fikce ? Gynekologicko porodnické oddělení Nemocnice Třebíč Primář MUDr. Michal Málek Screening preeklampsie – pravda nebo fikce ? MUDr. Peter Bisták 5. Jihlavská konference fetomaternální a perinatální medicíny 16. června 2016

Definice Klasifikace Epidemiologie Etiologie Patogeneze Komplikace Prevence Predikce Třebíčská „studie“ Závěr Informační zdroje

Definice Preeklampsie (PE) - je pro těhotenství specifické multiorgánové onemocnění nejasné etiologie, nejčastěji je charakterizována jako hypertenze objevující se poprvé po 20. týdnu těhotenství, doprovázena signifikantní proteinurií nad 300mg bílkovin za den - nutná přítomnost placenty, nikoliv plodu - podílí se značnou měrou na mateřské a novorozenecké morbiditě a mortalitě

Klasifikace hypertenze v graviditě preeklampsie - mírná - vznik hypertenze s proteinurií, ev. edémy v graviditě po 20. t.t., TK 140/90-159/109 mmHg, proteinurie 0,3-5g/l za 24 hod - těžká - TK > 160/110 mmHg, proteinurie > 5g/24 hod, epigastrická bolest či bolest v pravém hypochondriu, cefalea, poruchy vizu nebo HELLP sy eklampsie - záchvat tonicko-klonických křečí navazujících na těžkou nebo superponovanou preeklampsii, nemajících příčinu v jiné mozkové patologii chronická hypertenze - trvalá systolická i diastolická hypertenzní choroba zjištěná před těhotenstvím či dg. před 20. t.t. nebo trvalá hypertenze po 12. týdnu po porodu, esenciální vs. sekundární preeklampsie superponovaná na chronickou hypertenzi gestační hypertenze – hypertenze bez proteinurie po 20. t.t., tranzitorní - nejsou změny v labor. hodnotách, vymizení v graviditě či raném puerperiu * hypertenze přímo vyvolaná těhotenstvím - časný patol. vývoj plodu s chromozomální aberací, nonimunní hydrops plodu, molární těhotenství

Časná preeklampsie < 34. t.t. (early onset preeclampsia) → porucha fetoplacentární jednotky - dysfunkce placenty - IUGR - snížený objem placentární tkáně - abnormální flowmetrie na UtA a AU - závažná mateřská a neonatální morbidita a mortalita

Pozdní preeklampsie (late onset preeclampsia) → většinou vzniká na podkladě chronického onemocnění matky - normální nebo zvětšený objem placentární tkáně - fyziologický růst plodu - fyziologický nebo mírně abnormní flowmetrie - příznivá prognóza pro matku i plod

Epidemiologie Preeklampsie - se manifestuje obvykle ve III. trimestru - postihuje ve střední Evropě 4-8% všech těhotenství (časná PE u 1-1,5%, pozdní PE u 4%) - ↑ incidence vlivem potenciace rizikových faktorů Chronická hypertenze (CH) se vyskytuje v 1-5% všech těhotenství Gestační hypertenze (GH) v 5-16% všech těhotenství

Hypertenzní poruchy v graviditě

Etiologie Rizikové faktory před těhotenstvím a) související s partnerem – parita, omezená expozice spermatu b) nesouvisející s partnerem – OA a RA, trombofilní stavy, věk, rasa c) chronická onemocnění - chronická hypertenze, vaskulární a renální onem., DM, autoimunitní onemocnění, obezita, migrény, zevní faktory, malnutrice, stres, SSRI v I. trim.

Rizikové faktory v průběhu těhotenství - vícečetné těhotenství, strukturální VVV plodu, hydrops plodu, chromozomální anomálie, molární těhotenství Protektivní faktory - časné užití ASA - LMWH (před 12. t.t.) – především u žen s trombofilními stavy - abúzus nikotinu ( ↓ sFLT-1)

Patogeneze Remodeling arterií - začína na konci I. trim. a končí kolem 18. až 20. t.t. Vlk R., Preeklampsie, 2015, 56

Redmanova hypotéza preklinické (placentární) stadium 2. klinické (maternální) stadium Vlk R., Preeklampsie, 2015, 58

Komplikace a) maternální – eklampsie, intrakraniální krvácení, retinální edém, plicní edém, srdeční selhání, akutní renální selhání, hepatopatie, DIC, … b) fetální – abrupce placenty, IUGR, předčasný porod, intrauterinní úmrtí plodu

Prevence primární prevence – neznáma příčina → není možná sekundární prevence – predikci rizikové skupiny těhotných → ASA protect, LMWH Studiemi nepotvrzený možný efekt : pohybový režim, životní styl, snížený příjem soli, antioxidanty – vit.C a E, Se, Zn, rybí olej, česnek, Ca, Mg, progesteron, jiné (Sildenafil, koenzym Q10, acidum folicum)

ASA – kyselina acetylsalicylová ovlivňuje agregaci trombocytů, jejich funkce a změny cévní stěny kapilár jsou regulovány lokálně působícími prostaglandiny – Prostacyklin vs. Tromboxan - nízké dávky ASA inhibují aktivitu COX → ↓ tvorby Tromboxanu - Prostacyklin má antiagregační a vazodilatační účinek → lepší prokrvení dělohy ASA 100mg/D večer (80-150mg/den)

některé studie (např. z USA) ukázaly nárůst případů abrupce placenty při medikaci ASA dle Cochrane databáze ASA protect vede k 19% redukci ve výskytu PE, 8% předčasného porodu - ženy se středním nebo vysokým rizikem rozvoje časné PE by mohly profitovat z ASA, významná redukce zejména těžké PE, méně pak i prosté gest. hypertenze, důležitá časná aplikace ASA, po 16. t.t. již ASA nevedla ke ↓ výskytu PE

Predikce Cílem je nalezení screeningových testů k časné identifikaci žen s rizikem rozvoje PE, které by mohly následně profitovat z dispenzarizace a časné léčby. hodnocení anamnestických rizikových faktorů 2) krevní tlak – MAP je dTK + /(sTK-dTk):3/ 3) biochemické markery 4) dopplerovské UZ měření uterinních arterií kombinovaný screening – izolovaně mají markery nízkou prediktivní hodnotu, proto mnoho studií ověřuje jejich různé kombinace

3) biochemické markery změny jejich hladin v séru těhot. mohou být preklinickou známkou endotelové dysfunkce ↓ Pro-angiogenní účinek – VEGF, PlGF, TGFβ ↑ Anti-angiogenní účinek – sFLT-1, sEng - klin. manifestace preeklampsie je projevem dysbalance cirkulujících pro- a antiangiogenních faktorů v mateřské cirkulaci

sFLT-1 - ↑ hladiny detekujeme 5-6 tý před klin. manifestací - váže VEGF a PlGF - u mírné PE 2x vyšší, u těžké PE 5x vyšší hladina, po porodu brzy klesá - u pacientek s mírnou PE, HELLP sy, či LO-IUGR nebývá ↑ před 20. t.t., u těžší PE zvýšený již v 16.-20. t.t. /dle Wathena/ - vyšší senzitivita ve II. Trim.

sEng - ↓ vazodilatační účinek NO - klesá koncem I. a počátkem II. trim. - u časné PE stoupá počátkem II.trimestru - u pozdní PE mezi 25.-28. t.t. neklesá nebo stoupá dle tíže PE PP13 - abnormálně nízká hladina u PE v I. trimestru, koncem II. a ve III. trimestru naopak vyšší PAPP-A - významně ↓ hladina v I. trim. spojena s rizikem PE Inhibin A (↑ u PE) a Aktivin A

4) dopplerovské UZ měření uterinních arterií neinvazivní metoda nepřímé hodnocení U-P cirkulace u preeklampsie a často i IUGR abnormální placentace rezultuje v inadekvátní U-P perfuzi, na které se podílí mimo uterinní i ovarická arterie - ABD nebo (TVS) v průběhu I. a II., ev. III. trimestru s využitím barevného dopplerovského mapování a pulzního doppler. měření získáme charakteristické průtokové křivky

sagitální zobrazení děl. hrdla a DDS 2) naklonění sondy ze strany na stranu 3) barevné dopplerovské mapování 4) pulzní dopplerovské měření /PI s gatem 2mm, úhel insonance < 30⁰, zvětšení takové, aby byl vzorkovací objem umístěn do průsvitu tepny/ 5) 3 křivky podobného tvaru na obou UtA, používá se nejnižší naměřená hodnota PI 6) při ABD vyšetření směruje proud krve v UtA v ideálním případě směrem k sondě /červeně/, max. rychlost 60cm/s a více, tak vyloučíme záměnu za cervikální větve UtA

Normální nález nízké enddiastolické toky a pokles toku v časné diastole (přítomnost zářezu, tzv. notch) typický tvar UtA u netěhotných žen nebo v I. trim. hodnoty PI UtA se během gravidity postupně ↓, kolem termínu porodu se mohou nepatrně ↑ kolem 10. týdnu je normální hodnota asi 2,5, v 16. t.t. je to 1,5, ve 24. t.t. 1,0, a ve 38. t.t. 0,8 → MoM

Calda P., UZ diagnostika v těhot. a gynek., 2010, 358

Při preeklampsii přítomnost notch v II. trim. (zejména po 24. t.t.) asociována s inadekvátní trofoblastickou invazí vysoká rezistence v UtA → abnormální tvar křivky (↑ PI UtA, přítomnost notch) metaanalýza 74 studií → abnormální UZ nález v I. a zejména ve II. trim. je považován za vhodný screeningový test závážnosti a progrese PE i IUGR, přítomnost notch v UtA v III. trim. po 28. t.t. riziko pozdní PE - senzitivita 80-90%, specificita 39-47%

5) kombinovaný screening anamnéza + PAPP-A (pod 10.percentilem) + PI UtA (nad 95.percentilem) /studie Pilalis et al. 2007, DR 33% pro časnou PE/ anamnéza + PI UtA + MAP /studie Poon et al. 2009, DR 81% pro časnou PE, 45% pozdní PE, 35% GH/ ↑hladiny sEng a ↑ poměr sFLT-1/PlGF v 1.kroku PlGF v moči, ve 2. kroku sFLT-1/PlGF PP13 + PI UtA /predikce 90% těžké PE, při FPR 6%/ jiné

Frisová V. , Management hraničních a abnorm Frisová V., Management hraničních a abnorm. nálezů při screeningu Downova sy v 1. trim., 2016

Vlk R., Preeklampsie, 2015, 133

FMF - efektivní screening jako 2-kroková strategie - pro jednočetné gravidity

- ASA protect před 16. t.g. → cíleny na EO-PE krok → snaha o predikci preeklampsie již koncem I. trimestru vzhledem k malým možnostem prevence - ASA protect před 16. t.g. → cíleny na EO-PE nejúčinnější prediktivní test v I. trimestru anamnéza + MAP + PI UtA + PAPP-A a PlGF DR 89% pro EO-PE, 75% preterm-PE (<37.t.t.), 47% term-PE (≥ 37.t.t) při FPR 10% nejúčinnější prediktivní test v II. trimestru MAP + PI UtA + poměr sFLT-1/PlGF ve 24. t.t. DR 99% pro EO-PE, 85% preterm-PE, 46% term-PE při FPR 10%

MAP + PI UtA + poměr sFLT-1/PlGF krok → cílený na rizikové pacientky v III. trim. (30. - 33. t.t.) - na predikci LO-PE → časná terapie MAP + PI UtA + poměr sFLT-1/PlGF DR 98% preterm-PE, 60% term-PE při FPR 10%

www.fetalmedicine.org

anamnéza, fyzikální vyšetření vyšetření moči, TK, hmotnosti pacientky Diagnostika - cílem je zabránit rozvoji těžké hypertenze a vzniku maternálních a fetálních komplikací anamnéza, fyzikální vyšetření vyšetření moči, TK, hmotnosti pacientky růstu plodu – palpačně, vzdálenost Sp-F, UZ biometrie ( EO vs. LO- IUGR /SGA ) - laboratoř (KM, alb, ALT, AST, LD, Tromb, Ery) CTG, ZOT, biofyzikální profil Ambulance - zhodnocení rizika, OG vs. special. poradna vs. Hospitalizace - došetření, plánování doby a způsobu porodu

zavedením predikčních markerů do klin. praxe se dá ↓délka hospitalizace až o polovinu → úspora nákladů - studie PROGNOSIS – pacientky gr. h. 24+0 až 36+6 sFLT-1/PlGF - testy Elecsys – rychlý management PE

> 85 → hospitalizace k došetření cut off sFLT-1/PlGF > 85 → hospitalizace k došetření ( senzitivita 88%, specificita 99% ) 38-84 → kontrola za 1-2 týdny, ↑ riziko vývoje těžké preeklampsie < 38 → kontrola až za 4 týdny, nebude preeklampsie v průběhu příštího 1 týdne ( velmi vysoká negativní prediktivní hodnota testu 99,3% ) aplikovatelné u těhotných: - se známkami a symptomy preeklampsie - asymptomatické se ↑ rizikem rozvoje preklampsie

Doporučení ACOG z 9/2015 - … není evidence, že by testy a terapie vedly prokazatelně k lepším výsledkům rizikových těhotenství určených v I. trimestr. screeningu PE, … současné metody mají nízkou prediktivní hodnotu, je nimi zatíženo falešně hodně žen, aby se zachytila reálna diagnóza

Třebíčská „studie“ od 28.6.2012 do 22.2.2016 vyšetřeno v CPOZ Třebíč v rámci I. trimestrálního screeningu celkově 1132 klientek nar. 1969 – 1996 od 22.10.2013 stanovení rizika preeklampsie u 782 klientek s jednočetnou graviditou na základě kombinace anamnestických údajů, MAP, PI UtA, PAPP-A - převážně retrospektivní - 4 zatím neporodily → cut off 1:100 dle Astraia cut off 1:216 dle Akolekar et al. 2012 DR 92,5% pro časnou PE při FPR 10% - ASA 100mg/den do 32. t.t.

N – 36 klientek cut off ≥ 1:100 … 4,6% 1 missed abortion in gr. h N – 36 klientek cut off ≥ 1:100 … 4,6% 1 missed abortion in gr. h. 15 4 zatím neporodily n – 31 klientek

IVF u 2 BMI ≥ 35 u 6 CH u 5 Th po puerperiu de novo 1

- od 1.4.2014 do 24.5.2016 … 2613 porodů v Nemocnici Třebíč - průzkum porodních knih, vyhledávaní všech rodiček, které bez anamn. ASA protect a u kterých se rozvinula PE - n – 22 rodiček … 0,84 %

→  z CPOZ Třebíč 5 rodiček - 1 se nedostavila na I. screening - 2 gemini bi-bi - 1x cut off 1:161 a 1x cutt off 1:325 → těžká, EO-PE

Screening preeklampsie má smysl Závěr Screening preeklampsie má smysl

Kdo je připraven, není překvapen Děkuji za pozornost

Informační zdroje Vlk R. a kol., Preeklampsie, 2015 Šimetka O. a kol., HELLP syndrom, 2013 Calda P. a kol., Ultrazvuková diagnostika v těhotenství a gynekologii, 2. vydání, 2010 www.fetalmedicine.org Frisová V., Management hraničních a abnormálních nálezů při screeningu Downova syndromu v 1. trimestru, 2016 Pařízek A. a kol., Kritické stavy v porodnictví, 2012 Poon L.C. and Nicolaides K.H., Early Prediction of Preeclampsia, 2014 Leahomschi S., Calda P., Klinické využití nových biomarkerů preeklampsie, 2016 www.gynstart.cz, Prvotrimestrální skríning preeklampsie - ACOG doporučení, 2.9.2015 AMIS Nemocnice Třebíč, PC doctor CPOZ, Astraia