Antimykotika

Použití Mykotické infekce kožní a slizniční Systémové infekce – oslabení jedinci

Obr. 2 Místa zásahu antimykotik Inhibice syntézy ergosterolu Inhibice syntézy  glukanu fosfolipidová dvojvrstva buněčné membrány Buněčná membrána a stěna Inhibice syntézy DNA/RNA houbová buňka 1,3-β-D-glukan 1,6-β-D-glukan syntéza 1,3-β-D-glukanu

Obr. 3. Místa zásahu inhibitorů syntézy ergosterolu C14  demetyláza skvalen epoxidáza  reduktáza,  8-  7  izomeráza Membrána

Antimykotika

Antimykotika – rozdělení podle místa zásahu Stěna/membrána Inhibitory ergosterolu Azoly inhibitory lanosterol 14 alfa- demetylázy Imidazoly Triazoly Thiazoly Polyeny vazba ergosterolu Alylaminy inhybitory squalen monooxidázy terbinafin Echinokandiny inhibitory syntézy beta glukanu kaspofungin Intracelulárně Antimetabolity analogy pyrimidinu Inhibitory mitózy griseofulvin Ostatní Např. ciklopirox Antimykotika Morfoliny  reduktáza,  8-  7  izomeráza

Místa zásahu antimykotik

Antimykotika

Inhibitory syntézy ergosterolu Azoly –systémová Triazoly: itrakonazol, flukonazol, vorikonazol, posakonazol –lokální Imidazoly: ekonazol, ketokonazol, klotrimazol, mikonazol, oxikonazol, tiokonazol, fentikonazol Polyenová –systémová Amfotericin B –lokální Nystatin, natamycin Allylaminy – Systémové i lokální – Terbinafin Morfoliny – Lokálni – Amorolfin

Ostatní Echinokandiny (inhibitory beta glukanu) Kaspofungin, mikafungin, anidulafungin Intracelulární –Antimetabolity Flucytosin –Inhibitory mitózy Griseofulvin Ostatní –Lokální Ciklopiroxolamin

Azoly – systémové Inhibitory enzymů (P450) v konečné fázi syntézy fungálních lipidů – ergosterolu (přeměny lanosterolu na ergosterol) membrány hub = porušení buněčných membrán Reverzibilní inhibitor syntézy steroidních hormonů v nadlevinách

Obr. 5. Mechanizmus ú činku azolů Inhibice C14  demetylázy kumulace toxického 14  metylsterolu buněčná membrána toxický 14  metylsterol Syntéza ergosterolu

Azoly

Azoly – systémové Indikace: –Itrakonazol (Sporanox): kandidóza, aspergilóza, kryptokokóza, histoplazmóza –Flukonazol (Diflucan, generika): kandidóza, kryptokokóza, kokcidioidomykózy –Vorikonazol (Vfend): širokoslektré antymykotikum, kandidóza, aspergilóza Interakce: s CYP 3A4 –Zvýšení efektu: warfarin, sulfonylurea PAD, cyklosporin A –Snížení efektu: rifampicin –Inhibice steroidogeneze

Závažné lékové interakce Itrakonazol Statiny – rhabdomyolýza Midazolam – intoxikace Digoxin –  hladin o 50% – intoxikace Vorikonazol NNRTI, PI, námel. alkaloidy, sirolimus –  hladin

Indikace dermatologika, gynekologika –Econazol (Pevaril): vulvovaginální mykózy a balanitidy (dermatofyty, kvasinky a plísně) –Ketokonazol (Nizoral): kvasinkové infekce (pityriasis versicolor seboroická dermatitis a lupovitost) –Klotrimazol (Canesten): kandidózy Azoly – lokální

Polyeny – systémové Amfotericin B Mechanizmus účinku - vazba na ergosterol buněčné stěny mikromycetů vede k její poškození Širokospektré antimykotikum Četné nežádoucí účinky a interakce Indikace – závažné systémové mykózy u neutropenií a imunosuprimovaných – parenterální infúze –kandidózy, aspergilózy, mukormykózy, kryptokokové infekce Tukové a lipozomální nosiče zlepšují kinetiku a snižují nefrotoxicitu

Obr. 4. Mechanizmus účinku amfotericinu B Vazba na ergosterol, vestavba do buněčné membrány Únik intracelulárních kationtů buněčná membrána

Amfptericin B

Amfotericin B ( Abelcet) Relativně špatný průnik do tkání a tekutin (lépe u infikovaných) Špatně proniká do CNS a CSF, lépe liposomální Nevstřebává se z GIT Vazba na bílkovinu 90-95%, t 0,5 = 173 h Vylučován nezměněn žlučí, není metabolizován

Amfotericin B – NÚ (toxicita) Akutní projevy: horečka, třesavka, rigor, nauzea, zvracení, bolesti hlavy, svalstva, kloubů v.s. produkcí PGE 2, TNF a IL-1 Chronické projevy: nefrotoxicita (reverzibilní dle celkové dávky) v.s. porucha membrány + vasokonstrikce Normocytární normochromní anemie (  erytropoetinu) Tromboflebitidy

Polyeny – lokální Nystatin, natamycin Fungistatické až fungicidní působení Indikace – povrchové a slizniční kandidózy –Nystatin: (Fungicidin) –Natamycin: (Pimafucin)

Systémové a lokální: Terbinafin (Lamisil) –Blokuje syntézu ergosterolu (na úrovni přeměny squalen – lanosterol) inhibicí squalen monooxidázy –neinhibuje procesy závislé na cytochromu P450 –Koncentrace v kůži a adnexech –Spektrum: dermatofyty, kvasinky, dimorfní houby, paraziti (Tripanozoma cruzi = Chagasova nemoc) –Indikace: Tinea pedis, corporis, capitis… Allylaminy

Morfoliny Amorolfin Fungicidní a fungistatický Blok demethyl lanosterol – ergosterol Lokální (lak na nehty)

Echinokandiny Mechanizmus účinku Inhibice syntézy 1,3-β-D-glukanu, hlavní složky fungální buněčné stěny –1,3-β-D-glukan není přítomen v buňkách savců –= inhibice tvorby 1,3- β-D-glukanu

Obr. 6. Mechanizmus účinku echinokandinů fosfolipidová dvojvrstva buněčné membrány deplece 1,3-β-D-glukanu v buněčné stěně inhibice 1,3-β-D-glukan syntetázy syntéza 1,3-β-D-glukanu inhibitory syntézy glukanu 1,3-β-D-glukan 1,6-β-D-glukan

Echinokandiny

Caspofungin (Cancidas) –Invazivní kandidóza, aspergilóza Micafungin (Mycamine) –Invazivní kandidóza Anidulafungin (Ecalta) –Invazivní kandidóza

Antimetabolity Flucytosin Fluorovaná pyrimidinová báze Aktivně transportován do b., metabolizován na 5-FU – inhibice syntézy DNA a RNA Antimykotikum úzkého spektra – kandidy, kryptokoky Synergizmus s amfotericinem B a azoly Granulocytopénie, GIT intolerance

Obr. 7. Mechanizmus účinku flucytosinu

Antimetabolity – flucytosin

Lokální Ciklopiroxolamin (Batrafen) a tolnaftát Magistraliter Genciánová violeť Kyselina undecylenová Kyselina benzoová Peruánský balzám … Ostatní

Griseofulvin (systémové) –Obsolentní –Mechanizmus účinku: denaturace mikrotubulárního aparátu (mikrotubulární jed), inhibice proteosyntézy –Spektrum: Epidermophyton, Trichophyton, Microsporon –Indikace: Tinea pedis, corporis, capitis… –Cave: zkřížená alergie s penicilinem, není vhodný u porfyrií a těžších poškození jater –Interakce Snížení efektu: warfarin, hormonální kontraceptiva Potencuje účinek alkoholu Barbituráty snižují účinek griseofulvinu