Familiární hypercholesterolémie - Systém léčby a sledování v ČR Michal Vrablík Centrum preventivní kardiologie, 3. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Familiární hypercholesterolemie  primární monogenní porucha, AD dědičnost, frekvence výskytu 1:500-1:200  Nejčastější dědičné metabolické onemocnění  zvýšené hladiny celkového a LDL cholesterolu  předčasná klinická manifestace aterosklerózy  šlachové xanthomy

FAMILIÁRNÍ HYPERCHOLESTEROLEMIE = vysoké cévní riziko Věk MužiŽeny ICHS+ IMICHS+ IM 4020%5-10%3%0% 5045%25% 20%2% 60 75%50% 45%15% 70-80%75%30%

Da Vinci: první zobrazení familiární hypercholesterolemie ? Mona Lisa (†37) – příčina neznámá Její portrét (1506) je pravděpodobně prvním zobrazením FH Ose L. Curr Cardiol Rev ; 4(1): 60–62.

Profesor Carl Müller, 1886– r. muž s AP První spojení hypercholesterolémie a xanthomatosy s anginou pectoris. Popis 76 případů ze 17 norských rodin Müller, C Angina pectoris in hereditary xanthomatosis. Arch. Intern. Med. 64: 675–700.

Josef Šobra Familiární hypercholesterolemická xantomatóza. Avicenum, Praha, 1970 J. Goldstein & M. Brown, Nobel Prize 1985

Diagnostická kritéria FH  klinická  biochemická  molekulárně genetická

Klinická kritéria FH  předčasná klinická manifestace aterosklerózy (5-10 % případů na vrub FH)  v osobní anamnéze  u příbuzných 1., ev. 2. stupně  šlachové xantomy – téměř patognomické  UK - prevalence v % = věk – 10  ČR - 2,4 % (< 45 let), resp. 13,3 % (≥ 45 let)  arcus lipoides cornae – nespecifický marker  xantelasmata – nespecifický marker

Typický rodokmen FH věk chol 7,8 8,2 4,6 8,6 7,2 4,2 6,5 + IM 53 58l, AP, ch 9,8+ IM 47 30l, ch 9,134l, ch 8,939l, ch 10,7

Hodnoty 95. percentilu pro celkový a LDL-cholesterol specifické pro českou populaci podle věku a pohlaví. VěkCelkový cholesterol (mmol/l) LDL-cholesterol (mmol/l) MužiŽenyMužiŽeny ,27 7,23 7,71 7,80 8,01 6,26 6,31 7,35 7,98 8,62 4,22 4,76 5,26 5,28 5,46 4,76 4,15 4,99 5,38 6,09 Podle Šamánek M. a Urbanová Z. (Čas lék čes 136 (12), 1997) a Cífková R. (osobní komunikace). CELKOVÝ CHOLESTEROL > 8 mmol/l LDL-CHOLESTEROL > 5 mmol/l Kdy uvažovat o FH?

Věk (roky) Zahájení vysoké dávky statinu Zahájení nízké dávky statinu Bez FH Homozygotní FHHeterozygotní FH Kumulativní LDLc (mmol/l) Hranice vzniku ICHS 12,5 let35 let 48 let 53 let Ženské pohlaví Kouření Hypertenze Diabetes  TG  Lp(a)  HDLc FH = dramatické urychlení cévních změn Riziko vzniku ICHS při celoživotně velmi vysoké hladině LDLc

„Molekulárně genetická“ kritéria Průkaz kauzální mutace v zodpovědných genech  Familiární hypercholesterolémie (FH)  gen pro LDL receptor  Familiární defekt apolipoproteinu B-100 (FDB)  gen pro apoB  NonFH/nonFDB AD hypercholesterolémie  gen PCSK9 (FH3) pro NARC-I  Autozomálně recesivní hypercholesterolémie  gen LDLRAP1(ARH) pro domnělý adaptérský protein  Fytosterolémie (AR)  geny pro ABCG5 a ABCG8

Projekt MedPed v České republice  Make Early Diagnosis to Prevent Early Deaths in Medical Pedigrees

CÍL Diagnostikovat a správně léčit většinu pacientů s FH v ČR  Mezioborovou spoluprácí  Praktický lékař – internista – lipidolog – kardiolog – angiolog – diabetolog – neurolog … KUDY K CÍLI ?

MedPed v ČR– organizace Identifikace probanda s FH Identifikace postižených příbuzných Management pacientů s FH

MedPed v ČR – identifikace probandů Lékař přicházející do kontaktu s pacientem s FH (PL, internista, kardiolog, genetik, klinický biochemik…) Při podezření na FH (založeném na RA, lipidovém profilu, OA, klinickém nálezu…) Odešle pacienta do centra MedPed Vyplní údaje do online databáze a zajistí molekulárně genetické vyšetření a vyšetření rodiny

Národní centrum centrum Regionální centrum pro dospělé Regionální pediatrické centrum Specializované pracoviště pro dospělé Specializovaném pediatrické pracoviště Spolupracující lékař Praha MedPed ČR - SÍŤ 63 CENTER V ČR

Molekulárně genetická diagnostika- přínos  Zpřesnění diagnostiky  Definitivní potvrzení diagnózy FH – význam zejména u hraničních a/nebo atypických fenotypů (omezená senzitivita a specificita biochemických a klinických kritérií)  Kaskádovitý screening v rodinách  Účinná strategie vyhledávání příbuzných v postižených rodinách  Vyšší compliance pacientů v rodinách se známou mutací  Rozšíření poznání  Analýza vlivu mutací na funkci proteinu

ATHERO.CZ MedPed on-line Popis a cíle projektu Aktuality Současný stav Jak se zapojit do projektu Postup při vyhledávání pacientů Logistika Síť MedPed Diagnostická kritéria FH/FDB MedPed online databáze Pracovní skupina Kontakty Odkazy Publikace Sponzoři

Pacientská organizace

22 ; % identifikovaných FH Percentage of patients with FH < < < < < Nordestgaard et al., Consensus statement of the EAS: FH is underdiagnosed...; Eur Heart J 2013 < 1% FH je poddiagnostikována  Současná situace dle EAS 1

Terapie FH podle doporučení  Cílové hodnoty LDL-c:  (i) děti < 3.5 mmol/L  (ii) dospělí < 2.5 mmol/L  (iii) dospělí s ICHS nebo DM < 1.8 mmol/L  Platí pro heFH i hoFH  Pro všechny věkové kategorie 80% nemocných s FH těchto cílů nedosahuje !

Terapie FH podle doporučení děti  Statin  Ezetimib  Pryskyřice  LDL aferéza u homozygotů  Specialista, od 8-10 let věku podle RA dospělí  Statin  Maximální dávky maximálně účinných statinů  Ezetimib  Pryskyřice  LDL aferéza u homozygotů Přichází éra nových hypolipidemik…

 Antisense terapie  Zaměřené proti:  apoB (mipomersen)  apoCIII  Apo (a)  PCSK9  CETP  Monoklonální protilátky  Anti PCSK9  Vakcinace proti ateroskleróze  Affiris PCSK9 vakcína indukuje protilátkovou odpověď zabraňující interakci PCSK9 s LDL-R Nové možnosti léčby: zlepšení osudu pacientů (nejen) s FH

Inhibitor PCSK9 alirokumab u pacientů s FH 80% pacientů ve studii dosáhlo cílových hodnot !

Budoucnost vyhledávání a léčby pacientů s FH v České republice  Rozšíření povědomí o FH (odborná i laická veřejnost)  Podpora aktivního vyhledávání pacientů s FH (spolupráce s MZ ČR)  Rozšíření sítě center projektu Medped České společnosti pro aterosklerózu  Dostupnost diagnostiky včetně genetického vyšetření  Dostupnost léčby včetně nových možností farmakoterapie

Poděkování  E. Firoňová, L. Kašná  T. Freiberger, V. Soška, R. Češka, V. Bláha, J. Mraček, M. Prusíková, ČSAt  M. Plotěná, L. Fajkusová, L. Tichý, P. Zapletalová a další  Galén symposion (H. Středová)  Kristýna Čillíková  VŠICHNI SPOLUPRACOVNÍCI

od roku 2014 plus Grant IGA MZ ČR č ( ) Podpora projektu Medped České společnosti pro aterosklerózu