[ 1 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv

[ 2 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Povinnosti držitele rozhodnutí o registraci v oblasti farmakovigilance MUDr. Jana Mladá oddělení farmakovigilance Státní ústav pro kontrolu léčiv

[ 3 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv O čem dnes? Legislativní rámec Povinnosti MAH v oblasti farmakovigilance „ Farmakovigilanční“ osoba Hlášení NÚ (follow up) PSUR NPSB Farmakovigilance k registraci

[ 4 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Legislativní rámec I Zákon č. 378/2007 Sb., zákon o léčivech Vyhláška č. 228/2008 Sb., o registraci léčivých přípravků Směrnice 2001/83/EC, review 2004/27/EC Pokyn Volume 9A EU Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use

[ 5 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Legislativní rámec II Zákon č. 378/2007 Sb., zákon o léčivech Hlava V Farmakovigilance - § Definice - §3 (farmakovigilance, nežádoucí účinek, závažnost, NPSB, poměr rizika a bezpečnosti...) farmakovigilance k registraci - § 26 odst. 5, písm. j Povinnosti MAH - §33 Urgent safety restriction (USR) - §34 Sankce - §

[ 6 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Legislativní rámec III Vyhláška č. 228/2008 Sb., o registraci léčivých přípravků Farmakovigilanční § 14 – 17 Periodicky aktualizované zprávy o bezpečnosti humánního přípravku Oznamování nežádoucích účinků humánního přípravku Bližší podmínky archivace údajů vztahujících se k farmakovigilanci humánních přípravků Informování o zahájení či ukončení neintervenční poregistrační studie humánních přípravků Farmakovigilance k registraci příloha 1 Převod registrace (farmakovigilance) § 9

[ 7 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Legislativní rámec IV Směrnice 2001/83/EC, review 2004/27/EC Hlava IX – farmakovigilance článek Pokyn Volume 9A EU Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use - Eudralex uticals/documents/eudralex/vol-9/index_en.htm

[ 8 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Legislativní rámec V Pokyn Volume 9A EU Pharmacovigilance Rules for Human and Veterinary Medicinal Products. ZÁKLADNÍ „KUCHAŘKA“ Část I – pokyny pro MAHs Část II – pokyny pro RA Část III – pokyny pro MAHs, RA a EMA k elektronické výměně NÚ Část IV – pokyny pro MAHs a RA pro farmakovigilanční komunikaci Přílohy – slovníček, zkratky, další pokyny, vzory

[ 9 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Povinnosti MAH v oblasti farmakovigilance mít trvale a nepřetržitě zajištěny služby farmakovigilanční osoby vést podrobné záznamy o všech podezřeních na nežádoucí účinky a předávat je SÚKL předkládat periodicky aktualizované zprávy o bezpečnosti předat informaci o zahájení a ukončení neintervenční poregistrační studie bezpečnosti informovat SÚKL o jakékoliv nové informaci, která by mohla ovlivnit hodnocení poměru přínosů a rizik daného léčivého přípravku nejpozději do 15 dnů uchovávat dokumentaci související s farmakovigilancí nejméně 10 let

[ 10 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Co je to farmakovigilance?  Funkce farmakovigilance Detekce a studium nežádoucích NÚ a jiných problémů spojených s podáváním léčiv Stanovení rizika Přehodnocení poměru přínosu a rizik Rozšíření informací a edukace  Časné upozornění na rizika  Rozumné a bezpečné používání léčiv

[ 11 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Farmakovigilanční osoba Odpovědná osoba MAH Potřebná oprávnění a prostředky Vytvoření a udržování farmakovigilančního systému

[ 12 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Nežádoucí účinky I Podrobné záznamy o všech podezřeních na NÚ z EU i 3.zemí Výměna pouze elektronicky (XML formát - ICH E2B) Eudravigilance – EU databáze NÚ

[ 13 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Nežádoucí účinky II všechna podezření na závažné NÚ od zdravotnických pracovníků z ČR do 15.dní CZ RMS v MRP (CP) – všechna hlášení (EU, 3. země) Z EU a 3. země – pouze Eudravigilance den 0 – hlášení obsahuje minimální kritéria minimální kritéria (neplatí pro literární hlášení) identifikovaný pacient (iniciály, narození, věk,pohlaví) identifikovaný hlásící přípravek/látka reakce

[ 14 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Nežádoucí účinky III Doplňující informace (follow up) Nedostatek informací k vyhodnocení – informace neznámé v čase primárního hlášení/nejasnosti Hlavně u závažného/neočekávaného NÚ Podezření na závadu v jakosti Předávkování nebo zneužití přípravku Off label use

[ 15 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Nežádoucí účinky IV Kdo provádí follow up? Ten, kdo obdrží primární hlášení (SÚKL/MAH) SÚKL – neposkytuje informace o hlásiteli!! MAH zašle dotazy odd.FV – ideálně do 5 dnů (zvyšuje to spolupráci hlásitele) – vyhodnotíme relevanci dotazů a obrátíme se na hlásícího Do 15 dnů SÚKL informuje MAH o průběhu FU

[ 16 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Nežádoucí účinky V Cíl follow - up Dovědět se co nejvíc s co nejmenším zatížením hlásitele! Provádí se 3 pokusy o kontakt hlásícího (přednostně telefonicky, příp. em), v případě neúspěchu follow up uzavřen! Hlásitel nemá další informace = follow up uzavřen!

[ 17 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Periodicky aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) Cílem je shromáždit informace o celosvětovém používání léčivého přípravku po uvedení na trh Kritické přehodnocení poměru přínosů a rizik (R/B) z pohledu nových informací Návrh opatření k zachování pozitivního poměru R/B Zákonem daná perioda předkládání nebo na vyžádání SÚKL Doporučený formát EU work sharing pro hodnocení PSUR

[ 18 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Neintervenční poregistrační studie bezpečnosti (NPSB) Oznámení zahájení a ukončení Webové rozhraní Detailní doporučení pro provádění NPSB Volume 9 Regulace v návrhu nové EU legislativy

[ 19 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Nové informace o změně poměru R/B Nejpozději do 15 dnů - informovat SÚKL o jakékoliv nové informaci, která by mohla ovlivnit hodnocení poměru přínosů a rizik daného léčivého přípravku Neodkladné bezpečnostní omezení (Urgent Safety Restriction)– změna SPC/PIL – nová rizika (indikace, dávkování,KI,varování) SÚKL nesouhlas do 24h/ MAH žádost o změnu do 15 dnů

[ 20 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Informace o farmakovigilanci MAH musí předem nebo současně s rozesláním informovat SÚKL objektivní poskytování informací Nejčastější forma Direct Healthcare Professional Communications (DHPC) Dohoda s odd.farmakovigilance SÚKL – text/adresáti Všechny DHPC rozeslané v ČR zveřejněny na webu SÚKL ( lekarum) lekarum

[ 21 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Archivace farmakovigilanční dokumentace I Originální dokumenty k hlášení NÚ ( papír/scan) Záznamy ve farmakovigilančních databázích (elektronické podobě)/zálohy farmakovigilančních databází Dokumentace vztahující se k provedeným nebo probíhajícím poregistračním studiím bezpečnosti Údaje o objemu výdeje, prodeje a předepisování

[ 22 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Archivace farmakovigilanční dokumentace II Korespondence související s farmakovigilančními aktivitami Periodicky aktualizované zprávy o bezpečnosti Plány pro řízení rizik Pověření osoby nebo osob odpovědných za farmakovigilanci (v listinné podobě)

[ 23 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Farmakovigilance k registraci Státní ústav pro kontrolu léčiv

[ 24 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Farmakovigilance k registraci Popis zajištění farmakovigilance Plán pro řízení rizik (Risk management plan – RMP)

[ 25 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Popis farmakovigilančního systému I Od je povinnou součástí dokumentace předkládané k registraci Součást Modulu 1 (1.8.1) Dokazuje, že žadatel má: zajištěny služby kvalifikované osoby pro FV (QPPV) nezbytné nástroje pro zaznamenávání NÚ a jejich vyhodnocování Samostatně (ne jako součást RMP)

[ 26 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Popis farmakovigilančního systému II Popis základních prvků systému – ne orientovaný na přípravek Dostatečně podrobný, aby SÚKL mohl zhodnotit, ale nevyžadující mnoho „udržovacích“ změn Lépe 10 stran než 100

[ 27 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Popis farmakovigilančního systému III Prohlášení MAH a QPPV Podepsané zástupce MAH a QPPV MAH má zajištěny služby kvalifikované osoby pro FV nezbytné nástroje pro zaznamenávání NÚ z území EU i 3.zemí Doporučený text Volume 9 bod the Applicant has the services of a QPPV and the necessary means for the collection and notification of any adverse reaction occurring either in the Community or in a third country…

[ 28 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Popis farmakovigilančního systému - obsah Kvalifikovaná osoba odpovědná za FV Organizační struktura společnosti Dokumentované postupy Databáze Smlouvy s jinými subjekty – zajištění FV povinností Školení Archivace Quality management systém

[ 29 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Kvalifikovaná osoba odpovědná za FV Jméno, adresa, 24-kontakt Souhrn životopisu – klíčové informace Souhrn popisu práce Zastupitelnost

[ 30 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Organizační struktura Umístění EEA a celosvětového centra FV (databáze, příprava PSUR..)- raději obecně Místo v EEA – dostupné FV údaje Organizační struktura společnosti Stručný popis činností (souvisejících s fv) jednotlivých úseků Flow chart – tok bezpečnostních informací ve společnosti

[ 31 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Dokumentované postupy (1) Popsané postupy pro základní FV procesy Činnosti FV osoby + zastupitelnost Hlášení NÚ - sběr, zpracování, kontrola kvality, kódování, klasifikace, lékařské zhodnocení, předávání Podle typu hlášení – spontánní, studie, literatura, lékaři, autorita, třetí země…. Provádění follow-up

[ 32 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Dokumentované postupy (2) Zjišťování duplikátů Expedovaná hlášení Elektronické hlášení PSUR – příprava, předávání atd. Nepřetržité sledování bezpečnosti (globální) Detekce a hodnocení signálů Hodnocení poměru přínosů a rizik Komunikace změny poměru přínosů a rizik

[ 33 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Dokumentované postupy (3) Vztah NÚ x závada v jakosti Odpověď na žádost regulační autority o informace Zajištění USR (neodkladné bezpečnostní opatření) Management a používání databází Interní audit farmakovigilančního systému Školení Archivace Dokumenty by měly být na vyžádání dostupné do 2 dnů (nemusí být součástí registrační dokumentace)

[ 34 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Databáze Seznam hlavních databází používaných pro fv Hlášení NÚ Expedované/elektronické hlášení Detekce signálů Sdílení a dostupnost globálních dat Prohlášení o kompatibilitě s mezinárodně uznávanými standardy Kopie registrace QPPV v EV Kopie podepsaného registračního formuláře pro elektronickou výměnu hlášení se SÚKL

[ 35 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Smlouvy s jinými subjekty Nasmlouvaná kterákoli FV činnost (kvalifikovaná osoba, databáze, elektronické předávání hlášení, detekce signálů, příprava PSUR…) Krátký popis obsahu smluvně dodávaných činností Popis odpovědností jednotlivých stran Specifické pro přípravek – příloha k žádosti o registraci

[ 36 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Školení a archivace atd. Školení Odpovídající školení personálu ve farmakovigilanci Archivace (Vyhláška č.228/2008 Sb.) hlášení nežádoucích účinků záznamy ve farmakovigilančních databázích (včetně záloh) dokumentace vztahující se k provedeným nebo probíhajícím NPSB shromážděné údaje o objemu výdeje, prodeje a předepisování korespondence vztahující se k farmakovigilanci PSUR plány pro řízení rizik pověření osoby nebo osob odpovědných za farmakovigilanci, a to v listinné podobě. Kvality management systém (krátký popis – interní audity, audity subdodavatelů..)

[ 37 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Ještě jednou a naposledy – podrobný popis farmakovigilančního systému Kvalifikovaná osoba odpovědná za FV Organizační struktura Dokumentované postupy Databáze Smlouvy s jinými subjekty – zajištění FV povinností Školení Archivace Quality management systém

[ 38 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Farmakovigilanční dokumentace k registraci Podrobný popis FV systému Plán pro řízení rizik

[ 39 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Plán pro řízení rizik - kdy S žádostí o registraci – vždy u přípravku obsahující novou účinnou látku biologicky podobného přípravku generického přípravku, pokud bylo identifikováno bezpečnostní riziko u originálního léčivého přípravku

[ 40 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Plán pro řízení rizik = Popis systému pro řízení rizik

[ 41 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Systém řízení rizik Systém farmakovigilančních aktivit a zásahů identifikaci určení charakteru Zahrnuje prevenci/minimalizaci rizik komunikaci rizik hodnocení účinnosti opatření k minimalizaci rizika

[ 42 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Plán pro řízení rizik - obsah Část I Safety SpecificationIdentifikace rizika Farmakovigilanční plánIdentifikace a popis dalších fv aktivit Část II Vyhodnocení potřeby Plánu pro minimalizaci rizika Plán pro minimalizaci rizikaPodrobný plán opatření pro minimalizaci rizik

[ 43 ] MUDr. Jana Mladá Seminář oddělení farmakovigilance, Praha, © 2010 Státní ústav kontrolu léčiv Odneste si domů Zákon č.378/2007 Sb, o léčivech Když nevím jak dál, poradí mi Volume 9A EU Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use - Eudralex ticals/documents/eudralex/vol-9/index_en.htm Farmakovigilance před registrací