Propojení metabolických drah Jana Švarcová Alice Skoumalová

Významné metabolické dráhy z hlediska integrace metabolismu: Syntéza a degradace glykogenu Glykolýza Glukoneogeneze Syntéza a oxidace MK Lipogeneze, lipolýza Syntéza a degradace proteinů Močovinový cyklus Kde probíhají Kdy probíhají Jak jsou kontrolovány ?

kóza Glykogen Močovina AMK JÁTRA Plazmatické bílkoviny AMK ktát ERYTROCYTY kóza TENKÉ STŘEVO KREVNÍ PLAZMA Moč potrava Sacharidy Močovina LEDVINA kóza AMK Alanin atd. Glukóza- fosfát Glykogen SVAL Transport a osud hlavních sacharidových a AMK substrátů a metabolitů Ve svalu málo volné Glc (po vstupu rychle fosforylována)

Metabolické stavy 1. Resorpční fáze po dobu vstřebávání živin z GIT (~ 2 h) glukóza je hlavní energetický zdroj 2. Postresorpční fáze mezi jídly (~ 2 h po jídle - do dalšího jídla) mastné kyseliny jsou hlavní energetický zdroj 3. Hladovění více než 3 dny mozek začne metabolizovat ketolátky

Hormonální řízení přechodu mezi metabolickými stavy:

Resorpční fáze: ② ③ ① ④ ⑤ ⑥ ⑦ ⑧ ⑨ ⑩ ⑪ ⑫ ⑬ ⑭

Regulace po jídle:

TkáňGlukózaMKKetolátkyAk Nervová Svaly +++- Srdce Játra GIT Ledviny ++ - Oxidace substrátů po jídle:

pankreas:zvýšená sekrece inzulínu, snížená sekrece glukagonu vstřebání glukózy a aminokyselin do portální cirkulace vstřebání triacylglycerolů v chylomikronech do systémové cirkulace zvýšení koncentrace glukózy v portální krvi jaterní tkáň:syntéza jaterního glykogenu syntéza triacylglycerolů syntéza proteinů svalová tkáň:syntéza svalového glykogenu syntéza proteinů tuková tkáň:syntéza triacylglycerolů ukládání triacylglycerolů z chylomikronů Resorpční fáze:

oxidace živin z potravy: oxidace glukózy, mastných kyselin, aminokyselin konečné produkty metabolické přeměny živin:CO 2, H 2 O, ATP, močovina tvorba zásob: syntéza glykogenu (játra, svaly) ZISK ENERGIE 1 2 syntéza proteinů (játra, kosterní svaly) syntéza triacylglycerolů (tuková tkáň) Resorpční fáze:

Klinická korelace 56 letý pacient s váhou 120 kg při výšce175 cm - BMI 39,18, centrální typ obezity - nízká fyzická aktivita, zadýchává se - zvýšený krevní tlak Diagnóza: Obezita Laboratorní vyšetření:celkový cholesterol ↑ Rodinná anamnéza:hypercholesterolémie, AIM Rizika: metabolický syndrom, kardiovaskulární choroby, DM typ II Terapie: redukce váhy

Metabolické změny u obesity: Nadměrné ukládání tuků Delší doba resorpční fáze x krátká doba postresorpční fáze

Postresorpční fáze: ∼ 12 hodin ① ②③ ④ ⑤ ⑥ ⑦ ⑧ ⑨ ⑩ ⑪

Regulace nalačno:

pankreas: snížená sekrece inzulínu, zvýšená sekrece glukagonu A) aktivace lipolýzy v tukové tkáni uvolnění mastných kyselin a glycerolu stoupající hladina volných mastných kyselin v plazmě využití mastných kyselin jako energetického substrátu (zejména srdce a kosterní svaly) šetření glukózy zvýšení hladiny volných mastných kyselin v játrechsyntéza ketolátek (energie pro srdce, svaly, ledviny) B) aktivace glukoneogeneze syntéza glukózy de novo (játra, ledviny) zajištění zásobení mozkové tkáně glukózou Postresorpční fáze: Tuková tkáň – hlavní zdroj energie během hladovění (TAG – adipocyty)

oxidace substrátů ze zásob: glukózy (tkáně závislé na glukóze) mastných kyselin (svaly, játra)!!! NELZE syntetizovat Glc z MK ketolátek (svaly, ledviny): tvorba ketolátek z mastných kyselin uvolněných z triacylglycerolů homeostáza glukózy: degradace jaterního glykogenu glukoneogeneze 1 2 Postresorpční fáze: 3degradace proteinů a syntéza močoviny

Coriho a alaninový cyklus Coriho cyklus: Laktát (anaerobní glykolýza) -transportován do jater -konvertován na glukosu (glukoneogeneze, ATP) Glukosa na místo spotřeby Alaninový cyklus Degradace proteinů:aminoskupiny přeneseny na pyruvát, vznik alaninu Alanin transportován do jater:uhlíkový skelet přeměněn na glukózu,dusík konvertován na močovinu

Hladovění:

pankreas:snížená sekrece inzulínu, zvýšená sekrece glukagonu A) svaly sníží oxidaci ketolátek ⇒ zdrojem energie jsou MK játra – stále vysoký stupeň oxidace MK → zvýší se koncentrace ketolátek v krvi mozek začne oxidovat ketolátky šetření glukózy šetření proteiny B) snížení glukoneogeneze z proteinů Hladovění: snížená produkce močoviny (energie pro RBC) ( jaterní glykogen vyčerpán ∼ 30 hodin lačnění ⇒ glukoneogeneze jediný proces dostupnosti Glc ) ⇒ pool AMK (rozklad proteinů) – hlavní zdroj uhlíků pro glukoneogenezi

ProcesJátraTuková tkáň LedvinySvalyMozekErytrocyty Krebsův cyklus β-oxidace MK Syntéza ketolátek Oxidace ketolátek hladovění - Glykolýza (aerobní) Glykolýza (anaerobní) cvičení Syntéza a degradace glykogenu Glukoneogeneze Močovinový cyklus Lipogeneze Kapacita tkání pro metabolické dráhy:

TkáňGlukózaMKKetolátkyAk Nervová Svaly -++ Srdce Játra GIT --++ Ledviny Oxidace substrátů během hladovění:

Změny v koncentracích energetických substrátů v krvi během hladovění:

Klinická korelace 23 letá pacientka s 40 kg při výšce175 cm s potřebou dále hubnout - BMI 13,06 - stále unavená - 5 měsíců amenorhea Diagnóza: Mentální anorexie Hospitalizace (snížená teplota, puls a tlak) Laboratorní vyšetření:krevglukóza 3,6 mmol/l ketolátky 4200 μM/l (norma 70) močketolátky Terapie: výživa, psychiatr

Propojení metabolických drah - souhrn

Mechanismy zapojené do „přepínání“ metabolických drah v játrech  Dostupnost substrátu  Allosterické efektory  Kovalentní modifikace  Indukce/represe enzymů rychlá odpověď pomalá odpověď

Allosterické regulace po jídle

Allosterické regulace hladovění Další allosterické efektory: cAMP, AMP

Metabolické změny u nízkosacharidové ketogenní diety: Játra zůstávají glukogenní a ketogenní i po jídle AK jsou konvertovány na glukózu, glykogen, ketolátky Neodbourávají se svalové proteiny

Kovalentní modifikace Po jídle  inzulín → defosforylace Hormony (hladovění x jídlo)AMP-aktivovaná proteinkináza (nedostatek energie)

Kovalentní modifikace po jídle defosforylace enzymů

Kovalentní modifikace hladovění fosforylace enzymů

Indukce/represe enzymů  po jídle

Indukce/represe enzymů  hladovění

EnzymStav metabolismuOvlivněný proces GlukokinázaPo jídleGlu → TG CitrátlyázaPo jídleGlu → TG Acetyl-CoA-karboxylázaPo jídleGlu → TG Syntáza MKPo jídleGlu → TG Malic enzymPo jídleProdukce NADPH Glukóza-6-P-dehydrogenázaPo jídleProdukce NADPH Glukóza-6-fosfatázaHladověníProdukce krevní glukózy Fruktóza-1,6-fosfatázaHladověníProdukce krevní glukózy Fosfoenolpyruvát- karboxykináza HladověníProdukce krevní glukózy Jaterní enzymy ovlivněné indukcí/represí: Indukce/represe enzymů

Metabolické změny v těhotenství: Inzulinová rezistence (placentární steroidy) → po jídle ↑ Glu a inzulin Rychlejší přechod do postresorpční fáze (rychlejší pokles Glu, inzulinu, AK) → rozvoj hypoglykémie Stimulace lipolýzy (placentární laktogen) Glukagon → ketogeneze

Udržování poolu aminokyselin: Meziorgánové výměny aminokyselin

Metabolismus aminokyselin nalačno:

Metabolismus aminokyselin v játrech: z krve transaminace oxidativní deaminace hydrolytická deaminace 1 alaninaminotransferáza 2 aspartátaminotransferáza 3 glutamináza 4 glutamátdehydrogenáza

Glukózo-alaninový cyklus:

Metabolismus glutaminu: Moč

Meziorgánová výměna aminokyselin během postresorpční fáze: Udržování poolu AMK – utilizace AMK – syntéza proteinů; palivo; syntéza esenciálních složek

Hormonálí regulace jaterního metabolismu aminokyselin v postresorpčním stavu

Principy řízení toku aminokyselin mezi tkáněmi: NH 3 je toxické → alanin, glutamin Glutaminový pool exkrece protonů (NH 4 + ) živina (střevo, ledviny, buňky imunitního systému) zdroj dusíku pro biosyntetické reakce (buňky imunitního systému) transport glutamátu v mozku BCAA (valin, leucin, isoleucin) → konverze na meziprodukty TCA (většina tkání) Aminokyseliny jsou hlavní substráty pro glukoneogenezi Turnover proteinů determinuje velikost poolu aminokyselin

Zdroj energie (střevo, ledviny, imunitní systém) Proteosyntéza Exkrece protonů Donor dusíku pro syntézu purinů, pyrimidinů, NAD +, aminocukrů, asparaginu Donor glutamátu pro syntézu glutationu, GABA, ornitinu, argininu, prolinu Funkce glutaminu:

Souhrn: Metabolismus „přepíná“ mezi více metabolickými stavy v závislosti na jídle  aby byl dostatek substrátů pro oxidace (i během hladovění)  aby organismus vydržel déle bez jídla (šetření proteiny)  řízeno hormonálně Mechanismy řízení „přepínání“ metabolismu (dostupnost substrátu, allostericky, fosforylací, množství enzymu) Změny v cyklu jídlo/hlad u různých metabolických stavů Různé orgány spolupracují ve vzájemných přeměnách aminokyselin

Schémata použitá v prezentaci: Marks´ Basic Medical Biochemistry, A Clinical Approach, third edition, 2009 (M. Lieberman, A.D. Marks) Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, sixth edition, 2006 (T.M. Devlin) Barevný atlas biochemie, překlad 4. vydání, 2009 (J. Koolman, K.H. Röhm)