LČ používaná k léčbě diatebes mellitus

Fyziologie Petznick A. Insulin Management of Type 2 Diabetes Mellitus. AAFP 2011 Vol. 84 No. 2

Diabetes mellitus multifaktoriální onemocnění – s výraznou genetickou komponentou, Absolutní/relativní nedostatek insulinu charakterizován hyperglykémií a nedostatkem glukózy intracelulárně – 7,0 mmol/l nalačno a 11,1 mmol/l 2 hod po jídle Hraniční koncentrace plasmatické glukózy – „hladovění uprostřed nadbytku“ - porucha intermediárního metabolismu -Hlavní typy: – Typ I – insulin dependentní DM – Type II – insulin-non dependentní DM Další typy: – Maturity-onset DM of the young (MODY) – Gestační diabetes…

Typ l (IDDM, insulin-dependent diabetes mellitus) 5-10% pacientů s nově diagnostikovaným DM absolutní nedostatek insulinu – léze B-buněk Langerhansových ostrůvků – obvykle vyvolána autoimunitním onemocněním infiltrace ostrůvků T-lymfocyty – prokazatelné protilátky proti tkání ostrůvků a insulinu polyurie, polydipsie, úbytek hmotnosti Komplikace – Akutní - ketoacidóza – Chronické Periferní neuropatie Mikroangiopatie (nefropatie, retinopatie) Makroangiopatie (akcelerace atherogeneze, což vede k ICHS, cerebrální ischemie, ICHDK…)

Type I DM - Farmakoterapie Nutná terapie insulinem – CÍL - udržet koncentrace glukózy tak blízko normální fyziologické úrovni jak jen to je možné – Vyhnout se kolísání koncentrací insulinu/glykémie – Nutnost dodržovat specialní dietu a pravidelný rytmus – Význam compliance! Standardní režim – 2x denně Intenzivní režim – 3x a více denně Často se užívá kombinace: – krátkodobě účinkujícího insulinu - nahrazuje postprandialní sekreci insulinu – dlouhodobě účinkujícího preparátu - bazální sekrece, působí na glukózu uvolněnou játry Monitorování terapie: stanovení aktuální glykémie (self- monitoring!) stanovení glykovaného hemoglobinu

Typ ll (NIDDM, non-insulin dependent diabetes mellitus) nástup v dospělosti relativní nedostatek insulinu – hladiny insulinu můžou být normální, pod- nebo nadnormální, Insulinová rezistence – cílové orgány vykazují vůči insulinu sníženou citlivost způsobeno nižším počtem insulinových receptorů?? často nadváha – (následek genetické dispozice) Symptomy méně akutní/závažné než u DM I. – Např. těžší formy ketoacidózy se vyskytují zřídka

Typ II DM (NIDDM) Farmakoterapie Dieta + snížení tělesné hmotnosti + PAD – Normalizace glykémie méně agresivně – Nemocný má již DM často několik let + vyšší věk často současně i léčba metabolického syndromu insulin – spíše jen ve specifických situacích např.: – Akutní komplikace (stress, infekce, operace, IM atd.) – Zhoršení DM navzdory intenzivní kombinační léčbě perorálními antidiabetiky Časem dochází také k destrukci beta buněk

Faktory vzniku NIDDM Genetické defekty – mutace glukokinasy, mutace mitochondriálního přenašeče, aj.) Onemocnění – při pankreatitidě Zvýšená sekrece hormonů: – Somatotropin – Gestageny – Hormony štítné žlázy – Glukagon – glukokortikoidy (při Cushingově chorobě, stresu – steroidní diabetes)

Porovnání diabetu Typu 1 a Typu 2 Věk v čase vzniku Výživový stav v čase vzniku Prevalence Genetická predispozice Defekt nebo deficit Typ 1 (Insulin-dependentnídiabetes) Typ 2 (Non-insulin- dependentní diabetes) Obvykle během dětství nebo puberty Často podvyživený 10 až 20 procent diagnostikovaných diabetiků Mírná Léze B buněk, eliminující produkci insulinu Mnohdy ve věku nad 35 let Obvykle přítomná obezita 80 až 90 procent diagnostikovaných diabetiků Velmi výrazná Neschopnost B buněk produkovat přiměřené množství insulinu; insulinová rezistence; jiné poruchy

Dvoufázová odpověď na zvýšenou koncentraci glukózy vylučování insulinu je řízeno především koncentrací glukózy v krvi – ale i hormony, autonomními mediátory aj. počáteční fáze – uvolnění zásobního hormonu ze sekrečních granulí pomalejší fáze – zčásti pokračující uvolnění z granulí, především syntéza de novo (1 hod) první fáze chybí u DM2 a obě u DM1 faktory snižující uvolnění insulinu z pankreatu: – somatostatin (působení na α- a ß-buňky) – stimulace sympatiku (adrenalin přes α2- receptory)

Fig. 1. Schematic diagram of two-phase release of insulin in response to a constant glucose infusion glucose prediabetes/diabetes Type 2 normal Basal level early phase late phase Type 1 permitted Arb. units Type 1

LČ používaná u diabetu LČ při diabetu l. typu – Insulin LČ při diabetu ll. Typu - PAD – Deriváty sulfonylmočoviny – Meglitinidy – Biguanidy – Thiazolidindiony – Inkretiny – Inhibitory α-glukosidázy

Insulin lidský insulin – 2 peptidové řetězce A (21 AMK) a B (30 AMK), spojené 2 disulfidickými můstky silně elektronegativní (vazba na positivně nabité proteiny v cirkulaci a insulinové receptory na membráně buňky)

Syntéza insulinu preproinsulin → proinsulin → insulin a C-peptid (ukazatel endogenní sekrece insulinu) uvolnění insulinu z B-buněk pankreatu každých min

Uvolnění insulinu z B-buněk pankreatu řízeno především koncentrací glukózy a) vstup glukózy do B-buněk transportérem Glut-2 b) metabolizace glukózy glukokinázou (rate limiting enzym) c) zvýšení koncentrace ATP v buňce d) uzavření ATP-senzitivních draslíkových kanálů e) depolarizace a otevření napěťově řízených Ca 2+ kanálů f) degranulace B-buněk a uvolnění insulinu do extracelulárního prostoru

Insulinové receptory glykoproteinové komplexy (svaly, tuková tkáň) 2 heterodimery spojené S-S můstky, z nichž každý sestáva z α- a β- podjednotky α-podjednotka – extracelulární, vazebné místo pro inzulin β-podjednotka – transmembránový protein s tyrosinkinázovou aktivitou navázaní INZ na α-podjednotku → konformační změna rcp → aktivace β-podjednotky a její autofosforylace → aktivovaná tyrosinkináza spouští kaskádu fosforylací proteinů IRS – insulin receptor substrate proteins – Jsou druhými posly translokace glukózových transportérů z nitra k povrchu buňky → rychlý transport glukózy do buňky facilitovanou difúzí

14/CB14.html

Účinky insulinu hlavní hormon regulující látkový metabolismus v játrech, svalech a tukové tkáni stimuluje anabolické a inhibuje katabolické procesy – usnadňuje vychytávání glukózy, AMK a lipidů z potravy akutní účinek insulinu se projeví jako hypoglykémie

Akutní následky nedostatku insulinu Hyperglykémie Polyurie – osmotická diuréza s renálními ztrátami vody – polydipsie renální ztráty Na a K kationtů, dehydratace, žízeň – dehydratace vede k hypovolemii svalová slabost – rozklad sval. proteinů s poruchami elektrolytů Zvyšené TAG - ketoacidosa – MK jsou uvolňovány do krve a v játrech se přetvářejí na kys. acetooctovou a β-hydroxymáselnou Psychoza, ztukovatění jater – z MK se v játrech tvoří TAG, které se zabudovávají do VLDL – část TAG zůstává v játrech → (steatóza)

Zdroje insulinu izolace z hovězích a vepřových pankreatů – složité způsoby purifikace – hovězí se liší od humánního třemi AMK, vepřový jednou AMK – Alergie, protilátky – již se nepoužívají - neregistrované humánní insulin připraven rekombinantní DNA technologií: – Stimulována exprese v E.Coli – je polárnější → rychleji se vstřebává z místa podání, má kratší působení – účinnost humánních insulinů je srovnatelná se zvířecími výhoda humánního insulinu: nižší imunogenita Insulinová analoga – Také produkovány biotechnologicky rekombinantní technologií – Několik málo AK v primární sekvenci bylo změněno – Cíl: modifikovat fyzikálně-chemické vlastnosti – zvl. schopnost asociovat v makromolekulární komplexy (hexamerní) a zpět disociovat – Tím je specificky modifikován PK profil (absorpce!!!) – Farmakodymika je shodná s lidským insulinem (je ekvipotentní)

Insulin a jeho farmakokinetika DME Distribuce hlavně do extracelulárního prostoru – Insulinové receptory jsou na povrchu buněk – Insulin neprochází snadno membránami – Neprochází placentou do plodu – Vd=0.3 l/kg Metabolismus/Eliminace – Více jak 90% je eliminováno metabolicky – degradace insulinasami v játrech a ledvinách – Méně než 10% vyloučeno močí Poločas eliminace je krátký (cca 10 min.)!!! Fluktuace plasmatických koncentrací – Značná intra- and inter-individuální variabilita komplikuje situaci (účinnost i bezpečnost léčby)

Jak dosáhnout fyziologické situace? Petznick A. Insulin Management of Type 2 Diabetes Mellitus. AAFP 2011 Vol. 84 No. 2

Cesta podání Insulinové preparáty

Insulin a jeho analoga - způsob podání/absorpce Parenterální cesta (injekčně) i.v. podání – Spíše zřídka – Užitečné v akutních emergentních případech – často infuze – Vhodné pouze pro solubilní humánní insulin - regular! Nejčastěji - s.c.!!! – Typicky jednorázové podání (ale i s.c. infuse je možná) – Různé oblasti a pomůcky pro podání – viz seminář – Dynamika absorpce určuje nástup, trvání a průběh plasma konc. – Podávaný lidský Insulin tvoří hexamerní strukturu, která se v místě podání musí disociovat na monomery, aby se mohl vstřebat Dynamika disociace určuje absorpční profil a tak i nástup a trvání účinku i.m. – také možný – Méně užíván, je vhodný při potřebě rychlejšího nástupu účinku

Insulin a jeho analoga Parenterální způsob podání Faktory, které mají vliv na absorpci léčiva a trvání účinku Místo podání Krevní zásobení Teplota Fyzická aktivita

Alternativní cesty podání? Cílem je podávat insulin neinvazivním způsobem P.o. – standardní přístup není možný - denaturace, digesce a/nebo špatná absorpce – moderní preparát se speciální lékovou formou je nyní v klinickém zkoušení Bukální podání – preparát v klin. zk, někde již registrován Inhalační podání – Nanodispergovaný prášek – nepraktické inhalátory – Klinická účinnost není lepší, spíše o něco horší než u tradičních s.c. preparátů – Bezpečnost- riziko plicní fibrózy, karcinomu plic?? – Značně drahé – špatná nákladová efektivita „cost-effectiveness“ – Klíčový preparát byl stažen z trhu

Rekombinantní insulin

Časové profily aktivit jednotlivých typů insulinů

Insulinové preparáty Rychle/ultrakrátce působící insulinová analoga – Insulin lispro, insulin aspart and insulin glulisin Krátce působící insuliny – „Regular“ insulin Středně-době působící insuliny – Isophan (NPH) insulin Dlouze působící insulinová analoga – Glargin a detemir insuliny Pre-mix preparáty – lispro/NPH (e.g., 25/75%) – lispro/glargin atd…

Rychle/ultrakrátce působící analoga Rychlý nástup a nejkratší trvání účinku Dobře pokrývají postprandiální insulinovou sekreci a zabraňují vzniku hyperglykémie Nejnižší variabilita v absorpci (approx. 5%) ze všech insulinůn Možnost flexibilnějších schémat podávání  Nízké riziko hypoglykémie (pozor na načasování příjmu potravy) Lispro – lysine/prolin záměna na pozici 28/29 – Rychlejší disociace na monomery – rychlejší absorpce po s.c. – Podáván jen 15 min před jídlem aby nahradil potravou stimul. sekreci Aspart- substituce prolinu na pozici B28 za aspartát Glulisin – dvojitá záměna AK Podobné profily PK a PD Často kombinace s dalšími insuliny – NPH, glargine atd

Cesta podání Insulinové preparáty

Krátce působící insulin Humánní krystalický zinc insulin – „Regular“ (Humulin R, Novolin R) Krátce působící, rozpustný většinou s.c. – i.v. podání jen pro emergentní stavy – např. těžká ketoacidósa, pak rychle snižuje glykémii) Účinek nastupuje do 30 min; – peak za h po s.c. podání, účinek trvá 5-8 hod. – Měl být podáván min před jídlem

Středně-době působící insulin Isophan (NPH) insulin (Humulin N,. Novolin N): Neutral protamine Hagedorn (NPH) insulin (syn. isophan insulin) – Suspense krystalického zink insulinu kombinovaného s polypeptidem protaminem – Střední doba trvání, vzhledem k pozvolnější absorpci insulinové suspenze Komplex s protaminem je méně rozpustný Nástup za cca 2-4 h; trvání účinku 4-12 h – Jen pro pokrytí bazální sekrece Ne pro akutní diabetická ketoacidosu a emergentni hypoglykemii – Jen s.c. (nikdy i.v.) - suspenze Obyčejně v kombinaci s krátkodobě působícími analogy lispro…,. V intentenzivním schématu se podává 2-4 x denně

Dlouze působící insulinová analoga Insulin glargin – Precipituje v místě podání prolongovaná absorpce a dlouhé trvání účinku – Pomalý nástup Maximum účinku za 4-6 hod – Plochý profil koncentrací v plasmě, žádný peak h! Prolongovaný hypoglykemický účinek – Musí být podán s.c. Insulin detemir – postraní řetězec substituován mastnou kyselinou zvýšená tendence ke spontánní agregaci po s.c. podání a je možná reverzibilní vazba na albumin – celkově je účinek podobný glarginu nejreprodukovatelnější účinek ze středně a dlouze působících relativně málo hypoglykemických epizod – méně než NPH Nástup 1-2 h, trvání účinku cca 24 hod. dávkování 1-2x denně

Nežádoucí účinky Akutní hypoglykemické reakce – při předávkování insulinem, vynechaní jídla nebo vyšší fyzické zátěži – sympatické reakce (pocení, tremor, tachykardie, slabost) a – parasympatické reakce (pocit hladu, nauzea, zastřené vidění) Hypoglykemické kóma – intravenózní podání roztoku glukózy (20-50 ml 40 % Glu) nebo – injekce glukagonu (i.m., s.c.), dále podání glukózy nebo sladkého nápoje Dlouhodobá hypoglykemie – (hl. u starších osob) – projevy narušení funkcí CNS zmatenost, nekoordinovaná řeč a bizarní chování

NÚ lipodystrofie – opakovaná aplikace do téže oblasti v podkoží edémy – na začátku terapie, spontánně mizí – retence Na v ledvinách alergické reakce – u méně purifikovaných zvířecích insulinů poruchy vidění – vyvolané osmotickými změnami nitroočních tekutin při zahájení terapie

Aplikace insulinu

Aplikační formy Insulinové stříkačky speciální plastové stříkačky o objemu 1 ml se zatavenou jehlou 1 dílek stupnice odpovídá 1 jednotce insulinu jednorázové použití nejběžnější aplikace hlavně u dospělých diabetiků nižší cena

Insulinová pera (aplikátory) injektory velikosti a tvaru plnícího pera zásobníky insulinu s vysunovatelnými jehlami zvláště vhodné k intenzivní insulinové terapii ve vícedávkových režimech odstraňují potřebu stálého nošení injekčních stříkaček a lahviček insulinu

Základní součásti insulinového aplikátoru

Insulinové pumpy přenosné pumpy pro podkožní infúze – vysoce spolehlivé, digitální miniaturizované pumpy velikosti pageru – kontinuálně dodávající krátce působící insulin – přesně definovanou rychlostí průběžné monitorování glykémie jednoznačně nejpřesnější kontrola DM Další výhody: – výměna infuzního setu každých 48 hodin, – zvýšený subjektivní komfort nemocného nevýhody: – vysoká cena, nutnost opakovaného měření glykémie během dne, zvýšené nebezpečí kožních infekcí (jehla je permanentně zavedena do kůže břicha)

Základní funkční části insulinového infuzního systému

Monitorování terapie stanovení glukózy v krvi – opakovaně (i několikrát denně u nemocných léčených insulinem) miniaturizované glukometry na principu fotometrie – pro přesné měření stačí kapka krve získané z prstu – nanesení na testovací proužek umístěný v přístroji – výsledek zobrazen do 1 min na display přístroje

Místa vhodná k odběru krve na monitorování hladin glukózy Glykemický profil osmibodový 1.hodnota: hladina glykémie ráno nalačno, tedy před jídlem 2.hodnota: hladina glykémie za 1 hodinu po snídani 3.hodnota: hladina krevního cukru před obědem 4.hodnota: hladina krevního cukru 1 hodinu po obědě 5.hodnota: hladina glykémie před večeří 6.hodnota: hladina glykémie 1 hodinu po večeři 7.hodnota: hladina krevního cukru ve 22 hodin (než jdete spát, čas kdy se nejčastěji doporučuje aplikovat dlouhodobý inzulín 8.hodnota: kolem 4. hodiny ranní (organizmus se začíná připravovat na blížící se den a hladina krevního cukru se přirozeně zvyšuje bez závislosti na příjmu potravy, organizmus vytváří cukr v játrech sám).

Postup práce s glukometrem

Perorální antidiabetika Užívány pouze při DM typ II – proč? – biguanidy výjimka Nejlepší terapeutická odpověď – U mladších pacientů (okolo 40 let) – V průběhu prvních 5 let Pokročilé fáze DM typu II vyžadují – Kombinace p.o. antidiabetik – Kombinaci s insulinem postupná ztráta β-buněk stárnutím, hyperglykémii?

Rozdělení p.o. antidiabetik vzhledem k mechanismu účinku Insulinová sekretagoga – Deriváty sulfonylurey (1. a 2. generace) – meglitinidy Látky zvyšující citlivost tkání na insulin (euglykemika) – biguanidy – thiazolidindiony Inhibitory alfa-glukosidasy – Akarbosa, miglitol Inkretiny -Inkretinová mimetika (GLP1-like) – exenatid -Gliptiny – sitagliptin, vildagliptin

Deriváty sulfonylmočoviny 1. generace – ex – neregistrované – tolbutamid, chlorpropamid, tolazamid, acetohexamid 2. generace: – glibenklamid, glipizid, gliklazid, glikvidon 3. generace: – glimepirid (liší se mechanismem účinku)

Deriváty sulfonylmočoviny stimulace sekrece insulinu B-buňkami – snížení sérové koncentrace glukózy (blokáda K + kanálů) – snížení hladiny glukagonu (stimulace somatostatinu) – Zvýšení vazby na tkáňové receptory pro insulin MÚ glimepyridu: – vazba na odlišný protein receptoru pro sulfonylmočovinu v K + kanálu B-buněk → stejný výsledný účinek

Deriváty sulfonylmočoviny - PK Lipofilní – p.o. podání- dobré vstřebávání z GIT vysoký stupeň vazby na plasmatické albuminy – interakce s dalšími LČ (salicyláty, sulfonamidy) → kompetice o vazebná místa → hypoglykémie metabolizmus v játrech – oxidázami na neaktivní (tolbutamid, glipizid) nebo aktivní metabolity (tolazamid, glymepirid, glibenklamid) exkrece močí, žlučí a stolicí Pronikají placentou do plodu a přestupují do mateřského mléka – Kontraindikovány v graviditě a laktaci !!! PK interakce – Proteiny/CYP 450: NSAIDs, warfarin, IMAO, sulfonamides, chloramfenikol

Nežádoucí účinky zvýšená chuť k jídlu jako u insulinu – ztěžuje dodržování dietního režimu u obézních pacientů – Protrahují sekreci inzulinu epizody hypoglykémie – výraznější u LČ s delším eliminačním poločasem a aktivními metabolity - glibenklamid disulfiramový efekt – (genetická predispozice + chlorpropramid, glibenklamid ) → nausea, tachykardie, zčervenání, pokles TK po alkoholu) nevolnost, bolest hlavy, fotosenzitivita kožní reakce s pruritem (tolbutamid)

Léčiva interagující s deriváty sulfonylmočoviny Der. sulfonylmočoviny Zvýšení hypoglykemického vlivu der. sulfonylmočoviny Redukce jaterního metabolismu der. sulfonylmočoviny der. sulfonylmočoviny DikumarolChloramfenicol Inhibitory monoaminooxidázy Fenylbutazon KlofibrátFenylbutazonSalicylátySulfonamidy AlopurinolProbenecidFenylbutazonSalicylátySulfonamidy Vytěsnění der. sulfonylmočoviny z plasmatických proteinů Snížení močové exkrece der. sulfonylmočoviny nebo jejich metabolitů

Insulinová sekretagoga II. Meglitinidy - repaglinid and nateglinid Mechanismus účinku jako u derivátů SU – Selektivnější k β-buňkám než deriváty SU? – 2 vazné místa na ATP-sensitivním K + kanálu – 1. je stejné jako pro deriváty SU, 2. je unikátní Rychlý nástup a krátké trvání účinku – To je opak typických vlastností derivátů SU – Dobře regulují postprandialní vzestup glukózy – Minimální vliv na noční glykémii – Jsou podávány krátce před jídlem Často kombinovány s biguanidy/thiazolidindiony

II. Meglitinidy Nežádoucí účinky – hypoglykémie Méně častá a závažná než u dSU – nateglinid » Nejnižší riziko ze všech sekretagog » Renální insuficience většinou není problém – Jaterní selhání zvyšuje pravděpodobnost – Zvýšení tělesné hmotnosti Spíše méně časté než u dSU Lékové interkce (inhibitory/induktory CYP) – repaglinid – metabolizován CYP3A4 – nateglinid - metabolizován CYP2C9 a 3A4

Látky zvyšující citlivost tkání na insulin I. Biguanidy- Metformin – Fenformin/buformin – staženy pro riziko laktátové acidózy Snižuje insulinovou rezistenci tkání MÚ: komplexní a stále ne zcela objasněný – zvyšuje vychytávání a utilizaci glukózy v kosterním svalstvu – Zpomaluje střevní absorpci a stimuluje glykolýzu již v enterocytech – Snižuje sekreci glukagonu – Inhibuje jaterní glukoneogenesi – Snižuje LDL and VLDL Euglykemický účinek – spíš než hypoglykemický

Metformin Farmakokinetika – Neváže se na plasmatické proteiny Není metabolizován – Vylučován ledvinami jako parentní látka Klinické užití – U obézních patientů s DM typu II Zvl. při metabolickém syndromu pro překonání tkáňové rezistence Podáván obyčejně jednou denně se snídaní – důkazy o snížení rizika pozdních komplikací diabetu – Časté kombinace se sekretagogy a thiazolidindiony

Metformin - NÚ GIT nežádoucí účinky – anorexie, nausea, zvracení, abdominalní dyskomfort, diarrhea Nejčastější typ NÚ až u 20% pacientů Dávková závislost Výskyt spíše na začátku terapie – bývají přechodné vitamin B12 deficit (snížená absorpce) Laktátová acidóza – Vzácná ale potenciálně fatální komplikace – Kontraindikace při: jaterní/ledvinné insuficienci, alkoholismu, hypoxické plicní nemoci, srdečním selhání (predisponující faktory) NÉNÍ HYPOGLYKÉMIE – EUGLYKEMIKA

Inhibitory α-glukosidázy zpomalují a omezují vstřebávání sacharidů v tenkém střevě AKARBÓZA oligosacharid rostlinného původu kompetitivně inhibuje aktivitu α-glukosidáz v kartáčovém lemu epitelu tenkého střeva → brzdí štěpení oligo- a disacharidů na monosacharidy působí pouze lokálně, nevstřebává se, vylučuje se stolicí v nezměněné formě snížení postprandiálního zvýšení glykémie

Nežádoucí účinky projevy v GIT, závislé na přísunu sacharidů v potravě nerozštěpené sacharidy vedou v tlustém střevě ke vzniku methanu → meteorizmus, flatulence, bolesti břicha, průjmy hypoglykémii zvládnout podáním glukózy !!! (ne kostky cukru - štěpení na glukózu je akarbózou zablokováno) MIGLITOL – v současnosti neregistován obdobný mechanismus účinku s akarbózou vstřebává se z trávicího ústrojí menší výskyt NÚ v GIT

Thiazolidindiony - roziglitazon, pioglitazon snížení rezistence tkání vůči insulinu – senzitizátory insulinových receptorů bez vlivu na syntézu a vylučování insulinu v pankreatu – Euglykemika – pomalý nástup účinku - M ↑ utilizace Glu ve tkáních, ↓ glukoneogenese v játrech MÚ: aktivace jaderního receptoru PPAR γ – (peroxisome proliferator-activated receptor γ) – zesílení působení insulinu FK: lipofilní – působí intracelulárně – rychle vstřebávání z trávicího traktu, kompletní vazba na plasmat. bílkoviny, metabolizace v játrech, exkrece konjugovaných metabolitů močí NÚ: – mírná anémie, zvýšení tělesné hmotnosti – Retence tekutin precipitace srdeč selhávání – zhoršení jaterních funkcí, hepatotoxicita (Troglitazon) - sledování

I. inkretinová mimetika „Incretinový účinek“ – vyšší sekrece inzulínu po jídle/p.o. glukoze Exenatid, liraglutid – Syntetická analoga glucagon-like-polypeptidu 1 (GLP-1) Odolné vůči rozkladu DPP 4 (viz dále) peptidy! → s.c. podání !!! (2x denně před jídlem) – Aplikace bez souvislosti s jídlem – nižší účinek – Pomocná terapie při nedostatečnosti dSu a/nebo metforminu, zvláště u obézních pacientů – Účinky Potenciace sekrece insulinu – Zvýšená trofie b-buněk Snížená postprandiální sekrece glukagonu Zpomalené vyprazdňování žaludku Snížení tělesné hmotnosti!!! – Nežádoucí účinky - GIT (časté) nausea, zvracení, dyspepsie minimální/žádné riziko hypoglykémie – Vyšší cena

II. Nepřímá inkretinová mimetika Sitagliptin, vildagliptin, linagliptin Inhibitory dipeptidyl peptidasy IV (DPP 4) – aminopeptidasa jejiž substrátem jsou inkretiny (DPP4, GIT peptid – GIP, vasoaktivní peptid VIP) – Prodloužení a zesílení účinků endogenních inkretinů – Nízkomolekulární látky vhodné pro p.o. podání Do kombinační léčby (s metforminem, nebo metforminem+dSU) Vyšší cena - nákladová efektivita při široké indikaci? NÚ – alergie, osteoartroza/bolest končetin – častější infekce HDC

Dapagliflozin, kanagliflozin Reversible inhibitors of contransporter for sodium and glucose (SGLT2) – Blockade of glucose reabsorption in proximal tubulus – Do not change entrence of glucose to tissues – Mild diuretic with BP reduction DM 2 type – Body weight reduction 2 kg per 24 weeks PK – Glukuronidation followed by renal excretion AE: – Glycosuria – rapid weight loss – tiredness – Dehydratation – especially with loop diuretics caution with agents decreasing BP – infections,

Glukagon Polypeptidový hormon (29AA) – Sekretován pankreatickými α-buňkami Sekrece je: – stimulována: nízkými plasmatickými konc. glukózy, vysokými plasmatickými koncentracemi AK… – inhibována: vyšší glykémii, insulinem, somatostatinem MÚ: glukagonové receptory (GPCR type) – na hepatocytech → zvýšené konc. intracelelul. cAMP →PK A →→ glykogenfosforylasa →uvolnění glukózy z glykogenu Metabolické účinky: významný katabolicky účinkující hormon – stimuluje glykogenolýzu a glukoneogenezu, což vede k vzestupu plasmatických hladin glukózy

Farmakologické aspekty glukagonu Cesta podání: – Všechny parenterální způsoby podání jsou možné – i.v., i.m., s.c. Hlavní indikace: – Léčba těžší hypoglykémie, když: Je pacient v bezvědomí (nelze podat sladký nápoj, snack atd.) I.v. přístup není možný – glukagon lze podat i i.m. i s.c. – snadnější a bezpečnější první pomoc, mohou podat záchranáři atd. – technické obtíže i.v. přístupem Po i.v. podání je účinek rychlý – nástup do 2 min po i.v. podání, glykémie stoupá rychle Trvání účinku: jen min.!

Farmakologické aspekty glukagonu Další indikace: – Léčba předávkování b-blokátory spojeného s těžkou bradykardií, srdečním selháním a/nebo hypotenzí Nepřímý antagonismus patologicky sníženého cAMP v kardiomyocytech v důsledku adrenergní blokády – Antagonizuje bradykardií, hypokontraktilitu, hypotenzi Většinou je třeba podat vyšší dávky! Srovnej: běžný T1/2 b-blokátorů (2-12h) a T1/2 glukagonu (5-15min) – Empirická léčba akutní myokardiální deprese, která neodpovídá na standardní léčbu Nežádoucí účinky – Obecně mírné, predikovatelné – Bolest hlavy, nausea, hyperglykémie