MUDr. Jana Moravcová Klinika infekčních, parazitárních a tropických nemocí Nemocnice Na Bulovce, Praha
antibiotika (ATB) jsou látky inhibující množení mikroorganismů nebo usmrcující mikroorganismy produkty bakterií a plísní nebo (semi)syntetické sloučeniny ve standardní léčbě infekčních nemocí již desítky let
2500 let př. n. l. první použití „antibiotik“ v Číně – k léčbě infekcí přikládány obklady z plesnivého sojového mléka antibiotika nalezena v kosterních pozůstatcích starověkých Egypťanů
lékař Ernest Duchesne v roce 1896 zjistil, že plísně rodu štětičkovec (Penicillium) ničí bakterie Duchesneův výzkum zůstal zapomenut Alexander Fleming popsal v roce 1929 napadení baktérií na agarových plotnách plísní druhu Penicillium notatum a zastavení růstu bakterií kolem plísňového podhoubí plíseň rodu Penicillium = pojmenování antibiotika penicilin
podle účinku na mikroorganismy: bakteriostatické (zastavují růst) a baktericidní (ničení mikroorganismů) podle farmakoterapeutického účinku: protistafylokoková, protipseudomonádová, antianaerobní, protituberkulozní atd. rozdělení podle chemické struktury: betalaktamy, polymyxiny, chinolony atd.
ovlivnění struktur nebo enzymatických procesů specifických jen pro mikroorganizmy (syntéza buněčné stěny) kumulace látky v mikroorganizmu s využitím specifických transportních mechanizmů (tetracykliny) základní požadavek: optimální antimikrobiální účinek za minimální toxicity na hostitele tj. vysoká selektivita účinku
inhibice syntézy buněčné stěny (peniciliny, cefalosporiny, monobaktamy, karbapenemy, vankomycin, bacitracin) změna funkce cytoplazmatické membrány (amfotericin B, azoly, polyeny, polymyxiny) inhibice syntézy bílkovin (aminoglykozidy, chloramfenikol, makrolidy, tetracykliny, linkomycin) inhibice syntézy nukleových kyselin (sulfonamidy, trimetoprim, chinolony, rifampicin, pyrimetamin)
in vitro stanovením minimální inhibiční koncentrace (MIC) a minimální baktericidní koncentrace (MBC) MIC: nejmenší naměřené množství (koncentrace) antibiotika, které inhibuje růst a množení bakterií v testovacím mediu MBC: nejnižší naměřené koncentrace antibiotika in vitro, která usmrtí exponovanou bakteriální kulturu v průběhu 24 hodin u silně působících baktericidních antibiotik rozdíly mezi MIC a MBC malé průkaz spolehlivosti baktericidního účinku: provedení kultivačního testu na agarových půdách, kde nemají vyrůst žádné kolonie bakterií
peniciliny, cefalosporiny, monobaktamy, karpabenemy v chemické struktuře beta-laktamový kruh účinek: poškození buněčné stěny bakterií a následnou smrt mikroorganismu účinek baktericidní hydrofilní látky, nepenetrují intracelulárně, zůstávají v extracelulárním prostoru
deriváty kyseliny 6-aminopenicilanové přednostní podání i.v., per os podání: vstřebávání se u jednotlivých penicilinů liší hůře pronikají přes hematoencefalickou bariéru (zánětlivé meningeální změny jejich penetraci do CNS usnadňují) vylučovány močí, tubulární sekrecí (90%) rozdělení penicilinů: - úzkospektré – působí na grampozitivy (penicilin G, penicilin V, antistafylokokové peniciliny) - širokospektré peniciliny – působí i na gramnegativy, potenciace účinku = kombinace s inhibitory beta-laktamáz (k. klavulanová, sulbaktam, tazobactam (ampicilin, amoxicilin, karbenicilin, tikarcilin, piperacilin, azlocilin)
deriváty kyseliny 7-cefalosporanové podle antimikrobiálního spektra dělení do 4 generací. nepůsobí na enterokoky a na meticilin- rezistentní stafylokoky (MRSA) extracelulární distribuce, průnik přes hematoencefalickou bariéru (cefotaxim, ceftriaxon, cefuroxim, ceftazidim) = léčba meningitid dobré klinické zkušenosti při používání u gravidních vylučování do žluči omezené (pouze ceftriaxon a cefoperazon)
I. generace: úzké spektrum proti grampozitivům - parenterálně i perorálně: cefalotin, cefazolin, cefalexin, cefadroxil, cefaklor II. generace: dolná vůči beta-laktamázám také na gramnegativní bakterie (Haemophilus influenzae- cefuroxim), anaeroby (Bacteroides fragilis- cefoxitin), gonokoky - parenterální i perorální podání: cefuroxim, cefprozil, cefuroxim-axetil III. generace: odolná vůči beta-laktamázám, i na gramnegativy (Enterobacter, Citrobacter, Providencia ), účinné na Pseudomonas aeruginosa (ceftazidim, cefoperazon), cefoperazon a ceftriaxon jsou vylučovány žlučí (netřeba upravovat dávku u renální insuficience) parenterální: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon, co- cefoperazon, cefixim, perorálně pouze cefixim IV. generace: grampozitivy, enterobakterie včetně Pseudomonas aeruginosa i na gramnegativní tyče, léčba závažných smíšených infekcí u imunosuprimovaných a neutropenických pacientů pouze paranterální: cefepim
rezistentní vůči beta-laktamázám gramnegativních bakterií (včetně Pseudomonas aeruginosa a Serratia) nepůsobí na grampozitivy a anaeroby baktericidní účinek jediný zástupce: aztreonam
infekce Mycoplazma, Ureaplasma, Chlamydia, Rickettsia, Brucella, Francisella, Borrelia, Yersinia, anaeroby včetně roduActinomyces rozdělení: - I. generace: tetracyclin - II. generace: nejčastěji užívaný doxycyclin, inhibice proteosyntézy - glycylcykliny: tigecyclin, širší spektrum včetně MRSA
nejširší spektrum účinku postantibiotický efekt: až 4 hodiny představitelé: imipenem, meropenem, ertapenem pouze parenterální podání záložní antibiotika pro léčbu závažných nosokomiálních infekcí a polymikrobiálních infekcí
jediný zástupce: chloramfenikol první širokospektré antibiotikum v historii bakteriostatický, ve vyšších koncentracích baktericidní pouze specifické indikace (hematotoxicita – útlum kostní dřeně), ATB 2. či 3. volby, kombinace s jinými ATB nejsou vhodné grampozitivní koky, gramnegativy, anaeroby, spirochety, rickettsie, chlamydie, mykoplazmata
baktericidní, účinek na aerobní i anaerobní grampozitivy včetně MRSA pouze parenterálně, nevstřebávají se z GIT nutné sledování koncentrací MIC (vankomycin) záložní antibiotika pro závažné infekce možné kombinace s betalaktamy, aminoglykosidy, rifampicinem zástupci: vankomycin, teicoplanin
baktericidní aktivita proti aerobním a fakultativně anaerobním gramnegativům a některým grampozitivům synergie s betalaktamy a vankomycinem = využití při léčbě infekčních endokarditid parenterální podání, nevstřebávají se z GIT ototoxicita! (irreverzibilní), nefrotoxicita zástupci: gentamicin, netilmicin, amikacin, streptomycin, tobramycin
baktericidní účinnost na aerobní gramnegativní tyče včetně multirezistentních záožní ATB u závažných gramnegativních infekcí nefrotoxicita a neurotoxicita zástupce: colistin
rozdělení: - I. generace: nefluorované (k. nalidixová, k. oxolinová) – pro léčbu infekce močových cest, dnes se již nepoužívají - II. generace: nofloxacin, ciprofloxacin, pefloxacin, levofloxacin - III. generace: moxifloxacin účinnost proti gramnegativům, mykobakterie, mykoplazmata, chlamydie, III. generace i pneumokoky („respirační chinolony“) dobrá vstřebatelnost z GIT
širokospektrá baktericidní ATB proti mykobakteriím a grampozitivům dobrý průnik do tkání, i do TBC kavit, abscesů a kostní dřeně rychlý vznik rezistence = rifampicin pouze pro léčbu TBC zástupci: rifampicin neboli rifamycin, rifabutin (Mycobaterium avium i tuberculosis), rifaximin (pro léčbu cestovatelských průjmů)
„mladá antibiotika“ bakteriostatický účinek jediný zástupce: linezolid v léčbě stafylokokových infekcí včetně MRSA, vankomycin rezistentní enterokoky nepůsobí na gramnegativy výborné vstřebávání z GIT, dobrá penetrace do všech tkání léčba styfylokokových, streptokokvých a pneumokových infekcí
bakteriostatická na grampozitivy a nitrobuněčná agens ketolidy odvozené od erythromycinu streptograminy – malé uplatnění terapie komunitních respiračních infekcí, clarithromycin a azithromycin účinnost proti Mycobacterium avium complex spiramycin – antiprotozoární efekt dobrý průnik do tkání mimo CNS pro ambulantní léčbu méně závažných stavů, infekcí dýchacích cest, legionelózy, kampylobakteriózy, chlamydiové a mykoplazmové infekce, spiramycin pro léčbu toxoplazmózy v graviditě
erythromycin – makrolid 1. generace, podání parenterálně nebo perorálně, u legionelózy a těžkých pneumonií spiramycin – makrolid, perorálně i parenterálně, v léčbě toxoplazmózy u gravidních v 1. trimestru v monoterapii roxithromycin – u lehčích respiračních a kožních infekcí clarithromycin – makrolid II. generace, parenterálně nebo perorálně azithromycin – azalid, kumulace v tkáních (3denní léčba = terapeutické koncentrace na 10 dnů) telithromycin – ketolid, vyšší aktivita proti grampozitivním aerobům
podobné makrolidům, zkřížená rezistence zástupci: směs 2 synergicky působících streptograminů quinupristinu a dalfopristinu baktericidní aktivita proti většině grampozitivů včetně MRSA dobrý průnik do tkání mimo likvoru u infekcí vankomycin-rezistentních enterokoků, u stafylokových a streptokokvých infekcí rezistentních na běžná ATB
2 zástupci: lincomycin a clindamycin účinnost na G+ koky a tyče inhibicí bakteriální proteosyntézy, clindamycin na avětšinu anaerobů, Toxoplasma, Plasmodium falciparum a Pneumocystis jiroveci per os i i.v. aplikace, dobrý průnik vyjma mozkomíšního moku léčba anaerobních infekcí, infekce kostí, často v kombinaci s aminoglykosidy a fluorochinony clindamycin: infekce pleury a plic (absces, empyém)
baktericidní, syntetická ATB s úzkým spektrem účinek na anaeroby, Gardnerella vaginalis, Helicobacter pylori, Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia, Balantidium coli výborné vstřebávání z GIT se skvělým průnikem do všech tkání léčba anaerobních infekcí, Helicobacter pylori, amébóza, giardióza, trichomonóza a balantidiázy, profylaxe při výkonech na tlustém střevě zástupci: metronidazol, ornidazol
baktericidní, pro léčbu močových a vaginálních infekcí nespecifická inhibice bakteriálních enzymů per os a lokálně (vaginálně) léčba infekcí E. coli, Neisseria gonorrhoe, Citrobacter, streptokoky sk. B, Enterococcus faecalis a E. faecium zástupci: nitrofurantoin a nifuratel
co-trimoxazol = kombinace sulfametoxazolu a trimetoprimu v poměru 5:1 bakteriostatické (u některých kmenů baktericidní) inhibice bakteriální syntézy k. listové účinnost: pneumokoky, styfylokoky, E. coli, salmonely, shigely, hemofily, neisserie, moraxely, nokardie, Pneumocystis jiroveci, Toxoplasma, Plasmodium dobrý průnik do všech tkání zástupci: trimetoprim, co-trimoxazol
rezistence mikroorganismů nežádoucí účinky antibiotik: při obvyklých dávkách (alergie, průjmy, dyspepsie, kvasinkové infekce) toxické účinky antibiotik: při vysokých dávkách či vyšší citlivosti hostitele (renální insuficience, „gray syndrom“ u novorozenců)
omezená penetrace antibiotika do bakteriální buňky změna cílové struktury (receptoru) metabolické změny v bakteriální buňce, které zabrání účinku antibiotika na cílových strukturách enzymatická inhibice/inaktivace antibiotika
odolnost mikroorganizmů vůči působení antibiotik rezistence primární: geneticky podmíněná necitlivost bakterií na dané antibiotikum bez ohledu na předchozí kontakt s antibiotikem rezistence sekundární: vznik v průběhu antibiotické terapie nebo následkem předchozího podávání antibiotika 2 typy sekundární rezistence: - a) penicilinový typ (multiple step mutation) vzniká po dlouhodobém podávání některých antibiotik (penicilin, chloramfenikol, bacitracin) - b) streptomycinový typ (one step mutation) s rychlým vznikem vysoce rezistentních kmenů je znám u streptomycinu, erytromycinu, linkomycinu či rifampicinu rezistence i přenosná, nejčastěji zprostředkovaná plazmidy, charakter sekundárního typu, častější u gramnegativních bakterií
ATB po odběru biologického materiálnu na kultivaci (výjimka: memingokokvá sepse – riziko z prodlení) individuální kontraindikace (alergie, chronická onem. ledvin či jater – změna dávkování) imunosuprimovaní – baktericidní ATB adekvátní délka léčby respektování účinnosti ATB na agens resp. citlivost in vitro zohlednění průniku ATB do tkání
při zjištění konkrétní bakteriální infekce jsou indikována antibiotika cílená léčba podle mikrobiologického vyšetření (kultivace+ zjištěná citlivost na ATB) empirická léčba podle klinického obrazu (např. streptokoková tonsilofaryngitida - penicilin) empirická léčba podle lokální epidemiologické situace (mykoplazmové infekce - makrolidová ATB) empirická léčba naslepo do výsledků bakteriologického vyšetření (obvykle zahájení betalaktamovým ATB - amoxicilin nebo potencovaný aminopenicilin)
cíleně dle zjištěné diagnózy u nejasného toxického stavu: cefalosporiny II. nebo III. generace (cefuroxim, cefotaxim, ceftriaxon) ev. alternativně kombinace betalaktamových ATB (ampicilin/amoxicilin s betalaktamázovým inhibitorem, penicilin) a aminoglykozidů (gentamycin nebo netromycin)
indikační vymezení, správné (dostatečné) dávkování a profylaxe běžných infekcí s využitím poznatků o antimikrobiální účinnosti, farmakokinetice, farmakodynamice a klinické i epidemiologické bezpečnosti vhodné kombinace ATB nesprávné podávání ATB = vzestup výskytu bakteriální rezistence
rozdíly v dávce i délce podávání v závislosti na: - kultivačním průkazu původce - postiženém orgánu - klinickém průběhu onemocnění - poklesu zánětlivých parametrů (KO, CRP, FW) - nutno zohlednit také kontraindikace, nežádoucí účinky a interakce s ostatními podávanými léky (úprava dávky) - možnost monitorování hladiny (vankomycin) - prodloužení léčby u imunosuprimovaných
u nekomplikovaných stavů bez toxického stavu: ATB per os dostatečně dlouho dobu (zpravidla dnů) infekce se závažným průběhem vyžaduje vždy parenterální zahájení léčby za hospitalizace a dle vývoje klinického stavu lze pokračovat perorální formou ATB
necitlivost vyvolávajícího agens nedostatečné dávkování hypoalbuminémie (teicoplanin, ceftriaxon) glomerulární hyperfiltrace originální antibiotika vs. generika – otázka finanční