Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Farmakologie bolesti Tomáš Doležal Ústav farmakologie 3. LF UK.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Farmakologie bolesti Tomáš Doležal Ústav farmakologie 3. LF UK."— Transkript prezentace:

1 Farmakologie bolesti Tomáš Doležal Ústav farmakologie 3. LF UK

2 osnova spotřeba analgetik neopiodní analgetika opioidní analgetika léčiva k terapii neuropatické bolesti –adjuvancia kombinovaná analgetika

3 Vývoj spotřeby analgetik v DDD/1000 obyvatel/den v období

4 Porovnání spotřeby analgetik a podíl jednotlivých skupin analgetik v roce 1997

5

6

7

8

9 Spotřeba opioidních analgetik (N02A) v ČR v r. 1999

10 Porovnání spotřeby opioidů (a tramadolu) v některých zemích v roce 1997

11

12 BOLEST NOCICEPTIVNÍ zánětlivá traumatická ischemická NEUROPATICKÁ NÁDOROVÁ COX-inhibitory analgetika-antipyretika opioidy antidepresiva antiepileptika antiarytmika opioidy lokální anestetika kapsaicin

13 Bolest - komplexní reakce organismu

14

15

16

17 Transcutaneous electro-nerve stimulation

18 tkáňové poškození

19 tkáňové poškození (periferie)

20 Nejvýznamnější mediátory stimulující periferní nocisenzory mediátorreceptor bradykininB 1, B 2 prostanoidyEP 1-3, IP histaminH1H1 serotonin5-HT 3 nervový růstový faktor (NGF)TrkA tachykininyNK 1, NK 2 protony???

21 Neuromediátory zadních rohů míšních

22 Neurotransmitery v zadních rozích míšních Besson 1999, Yaksh 1999 Primární přenos –excitační AMK (glutamát) - NMDA..ketamin, AMPA rec. –neuropeptidy (substance P, CGRP, VIP, galanin, …) - NK 1 rec Modulace –opioidní - , ,  -rec…….opioidy –GABAergní - GABA A, GABA B rec….midazolam, baclofen –serotoninový - 5-HT 1B, 5-HT 2, 5-HT 3 …TCA (amitryptilin) –adrenergní -  2 -rec…clonidin, dexmedetomidin –adenosinový - A 1 –cholinergní - M 1 Postreceptorové mechanismy –Ca 2+  PKC; COX-2 (PG)…NSA, paracetamol; NOS (NO)

23 role COX v zadních rozích míšních

24

25

26 Bolest - mechanismus účinku NSAID Inhibice produkce PG v místě tkáňového poškození (COX-2) Inhibice přenosu bolesti na míšní úrovni (COX-1 + COX-2)…intratékální aplikace inhibice NF-  B ? Antagonizace NMDA receptorů antibradykininové, antileukotrienové působení (zánětlivá bolest)

27 Centrální mechanismus účinku inhibitorů COX Malmberg, Yaksh 1992 formalinový test i.t. aplikace NSA (indomethacin, flurbiprofen, ibuprofen, ASA, paracetamol)…..…..inhibice fáze 2

28 Prostaglandiny a bolest Periferně –PGE 2 …………………….. hyperalgesie –anti PGE 2 -Ab ruší tento úč. na periferii Centrálně –postsynaptický mechanismus zvýšené vyplavování NMDA, SP inhibice glycinergní transmise SENZITIZACE: periferní x centrální –….hyperalgesie, alodynie

29

30 COX v míše (DH) COX-1 + COX-2 konstitutivně COX-2 inducibilně fce COX-2 převažuje iCOX-2 se indukuje za 2-4 h po stimulu účinek COX inhibitorů (neselektivní, COX-2 selekt.) při i.t. aplikaci –okamžitě v modelech i.t. NMDA, sP –za 30 min po perif. stimulaci (caragenin)

31 31 Mechanismus účinku NSAID Protizánětlivý účinek Analgetický účinek GIT toxicita Nefrotoxicita Kyselina arachidonová Cyklooxygenáza Prostaglandiny NSAID: X Zánětlivá reakce a bolest Podpora ledvinných a destičkových funkcí Ochrana žaludeční sliznice { Shorrock CJ et al. Am J Med 1988;84 (Suppl):25-34.

32 Cyclooxygenáza při zánětu a bolesti Schematické znázornění COX-2 Zánět, bolest Prostaglandiny COX-1 Zánět Norma

33 Selektivita vůči COX-2 COX-2 / COX-1 poměr IC 50 COX-2 : IC 50 COX-1  hodnota indexu =  selektivita k COX-2 zcela vyvážený inhibitor - poměr = 1 více selektivnější ke COX-2 - poměr < 1 příklad: celecoxib IC 50 pro COX-2 = 4 x mol/l IC 50 pro COX-1 = 1,5 x mol/l je 375 x selektivnější pro COX-2

34 Stanovení selektivity NSAID biochemická - in vitro (izolovaný, rekombinantní enzym) –poměr IC 50, vysoká variabilita v závislosti na metodice –první krok ve stanovení selektivity farmakologická - ex vivo (plná krev-trombocyty, monocyty) –standardní metoda stanovení selektivity - surrogate marker klinické selektivity klinická - (poměr benefit / risk) –srovnatelná účinnost s klasickými NSAID, bez ovlivnění produkce PG v GIT –incidence PUB - endoskopie na zač. th. a po 3 měsících

35 Klasifikace inhibitorů COX COX-1 specifické - nízké dávky ASA (? do 100 mg) COX nespecifické - minimální rozdíl v DRC inhibice rekombinantní COX-1 versus COX-2 in vitro, poměr kolem 1 COX-2 preferenční - v nižších dávkách jen COX-2, ale při použití vyšších dávek inhibují také COX-1, 2-100x rozdíl v inhibičních koncentracích COX-2 specifické - v celém dávkovém rozmezí neovlivňují aktivitu COX-1, více než 100x rozdíl v inhibičních koncentracích

36 Klasifikace NSAID = inhibitorů COX COX-1 specifické –nízké dávky ASA COX-nespecifické (smíšené) –piroxicam –naproxen –indomethacin –ibuprofen COX-2 preferenční –( 6-MNA ) –( etodolac ) –meloxicam –nimesulid COX-2 specifické –celecoxib –rofecoxib COX-2/COX-1 0,3-12 0,4-9,5 0, ,1 0,7-3,6 0,1 0,08-0,09 0,08-0,2 0,007 0,004

37 Existence COX-3 Chandrasekharan, Simmons 2002 klonovány nové varianty COX-3 a pCOX-1 (pes) vznikají sestřihem (splicing) COX-1 genu ? mechanismus účinku paracetamolu a pyrazolonů ?

38 Selektivita neopioidních analgetik k cyklooxygenázám Tab. IC 50 values of selected analgesic-antipyretic drugs and NSAIDs drugCOX-1COX-2COX-3 paracetamol> aspirin10>1.0003,1 dipyrone350> ibuprofen2,45,70,24

39 selektivita NSA k COX

40 COX-1 genCOX-2 gen COX-1 konstitutivní COX-3 konstitutivní COX-2b ? inducibilní COX-2 konstitutivní COX-2 inducibilní klasická NSA paracetamol COX-2 selektivní GIT (PGE 2, PGI 2 ) - slizniční protekce Průtok-ledviny (PGE 2, PGI 2 )Elektrolyty-ledviny (PGE 2 ) Zánět (PGE 2 ) Kardiovaskulární systém (PGI 2 ) Trombocyty (TXA 2 )CNS (PGE 2 - bolest, horečka) FYZIOLOGIEPATOFYZIOLOGIE

41 Non-COX mechanismy účinku NSA paracetamol, pyrazolony, R(-) izomery –opioidní……..  -receptory ??? –NF-  B….  indukce COX –serotonin –?  uvolnění substance P vztah s jinými systémy –(NO, iNOS, kanabinoidy)….souhra

42 COX….NO….endokanabinoidy

43 Kontroverzní otázky fyziologické (konstitutivní) funkce COX-2 –ledviny - macula densa, Henleova klička, cévní řečiště –COX-2 v cévní stěně - produkce prostacyklinu –(v klinických studiích pozorována jen mírná retence natria) –cyklická hormonální indukce COX-2 v myometriu –proces angiogeneze –remodelace kostní hmoty –tolerance střevní sliznice vůči potravinovým antigenům –COX-2 knock-out: renální poruchy, poruchy reprodukce, kostního metabolismu

44 Kontroverzní otázky - II Reparace postižení GIT –zánětlivé postižení GIT (ulcerosní kolitita, H. pylori) –hojení žaludečních vředů (adaptivní cytoprotekce) –klinické studie nepotvrdily experimentální obavy COX-1 v místě zánětu – COX-2 knock-out neztrácejí schopnost zánětlivé reakce (modulační fce; COX-1 inhibitory nemají protizánětlivé úč.)

45 COX-1 a pooperační bolest (Zhu 2003) 1 cm plantární řez-model pooperační bolesti intratékální aplikace COX inhibitorů ketorolac, SC-560 (COX-1), NS-398 (COX-2) max. COX-1 imunoreaktivita v DH 2. den ketorolac, SC-560…  práh bolesti, NS-398…bez účinku

46 46 Koncepce COX-1 / COX-2 Glukokortikoidy (snížení exprese mRNA) Kyselina arachidonová COX-1(Konstitutivní) COX-2(Indukovatelná) ŽaludekStřevoLedvinyTrombocyty Místo zánětu: n Makrofágy n Synoviocyty n Endotelie (–) (–) NSAID

47

48

49 NSA vs. koxiby …akutní bolest účinnost srovnatelná rychlejší nástup účinku ! ? parenterální lékové formy (parecoxib) ? GIT snášenlivost ?-při krátkodobém podání srovnatelná ovlivnění hemokoagulace KV nežádoucí účinky alergické reakce-valde, pare (cele) cena !!!....úhrada 3-4 Kč/DDD vs rofecoxib

50 stereoselektivita (chiralita) NSA ze skupiny derivátů kys. propionové dexketoprofen dexibuprofen

51 rychlost nástupu účinku ………………….t max dexketoprofen trometamol 25 mg oral dexketoprofen trometamol 25 mg i.m. t max

52 Rychlost nástupu účinku Lékové formy: –efervescentní tablety, cyklodextrin piroxicam Stereoizomery –dexketoprofen, dexibuprofen Soli –dexketoprofen tromethamol, ibuprofen arginat, ibuprofen lysinat, diclofenac K+ Kombinace –+ kofein (paracetamol, ibuprofen) –+ bikarbonát (paracetamol) –+ guaifenesin

53 účinná látkaTmax diklofenak draselný20-60 diklofenak draselný20-60 diklofenak sodný diklofenak sodný diklofenak sodný diklofenak sodný diklofenak sodný diklofenak sodný diklofenak sodný ibuprofen ibuprofen90 ibuprofen ketoprofen60-90 beta-cyklodextrin + piroxicam30-60 tiaprofenová kyselina nimesulid nimesulid celecoxib rofekoxib120 tramadol120 tramadol retard ibuprofen dexketoprofen trometamol15-45 srovnání t-max nesteroidních antirevmatik používaných k terapii akutní bolesti dexketoprofen trometamol (DEXOKET)…………15-45 min diclofenak draselný (VOLTAREN Rapid)…………20-60 min beta-cyklodextrin piroxicam (FLAMEXIN)…………30-60 min paracetamol bikarbonát (PANADOL Rapide)…… min koxiby, tramadol…………………………………… min

54 NO-uvolňující NSA nitroaspirin, nitroparacetamol, nitroibuprofen…apod  výskyt gastrotoxicity ? vyšší účinnost..zatím neprokázána

55 preemptivní analgesie a NSA Reuben 2000 Moiniche 2002 ? renesance s příchodem specifických COX-2 inhibitorů (rofecoxib) ?

56 multimodální analgesie NSA + slabé opioidy …fixní komb. – (paracetamol + kodein, + tramadol, ibuprofen + oxycodon, …) NSA + silné opiody – „sparing effect“ – pooperační bolest NSA + NMDA antag. (ketamin, memantin) NSA + gabapentin u pooperační bolesti

57 farmakokinetika ideálního analgetika k terapii akutní bolesti rychlá absorpce a vysoká biologická dostupnost nízký efekt prvního průchodu játry (first pass) rychlý nástup účinku (krátký t max ) dobrá distruibuce do periferních tkání a CNS v případě NSA krátký biologický poločas…nízké riziko kumulace a gastropatie nízký potenciál lékových interakcí…..kombinace

58

59 MQ Quay 2000

60 Hodnoty NNT analgetik v terapii akutní bolesti

61 účinnost neopioidní vs. opioidní analgetika

62

63 koxibsrovnávané analgetiku m indikacepočet paci entů výsledekcitace celecoxib 200ibuprofen 400extrakce 3. moláru174CELCEL(Malmstrom et al., 1999) celecoxib 200ibuprofen 600výron kotníku445CEL=IBU(Ekman et al., 2002) celecoxib 200paracetamol hydrocodon 10 pooperační ortopedická bolest 418CEL≥PAR+HYD(Gimbel et al., 2001) rofecoxib 25, 50naproxen 550ortopedický výkon218ROF50=NAP>ROF25(Reicin et al., 2001) rofecoxib 25,50naproxen 550dysmenorhea127ROF=NAP(Morrison et al., 1999) rofecoxib 50paracetamol kodein 60 extrakce 3. moláru393ROF>PAR+KOD(Chang et al., 2001) rofecoxib 50diclofenac 50extrakce 3. moláru305ROF>DIC(Chang et al., 2002) parecoxib 20, 40 imketorolac 60 imextrakce 3. moláru304PAR=KET(Daniels et al., 2001) valdecoxib 40rofecoxib 50extrakce 3. moláru203VAL>ROF(Fricke et al., 2002) valdecoxib 20, 40naproxen 550dysmenorhea???VAL=NAP(Daniels et al., 2002) valdecoxib 20, 40paracetamol oxycodon 10 extrakce 3. moláru406VAL=PAR+OXY(Daniels et al. 2002) etoricoxib 120indomethacin 150 dnavý záchvat150ETO=IND(Schumacher, Jr. et al., 2002)

64 Snášenlivost NSA GIT: srovnání různých NSA - hodnocení - experimentální (COX-1/COX-2), - klinická –RCT (hodnocení PUB, gastroskopie), – farmakoepidemiologie (case-control, PMS, PEM, …)

65 Cyclooxygenáza: Zánět a Bolest COX- 2 Prostaglandins COX-1 Zánět Normal NSA COX-2 inhibitor COX-2 inhibitor COX- 1 Zánět, bolest COX- 1 *Animal model Smith et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95:13313–13318.

66 Hospitalisations due to complications associated with NSAID use are a problem in elderly patients

67 In 1938 Douthwaite and Lintott provided the first endoscopic evidence that aspirin caused gastric mucosal damage. Images show gastric antrum before (left) and after (right) administration of aspirin (reproduced from Douthwaite AH, Lintott JAM. Lancet 1938;ii:1222-5)

68 NNT (terapie NSA > 2 měsíce = 1960 ( )

69 69 GI komplikace u NSA MacDonald et al. BMJ. 1997, 315, Krvácení a perforace GIT (na 1000 nemocných/rok)

70 GIT - snášenlivost

71 Relativní riziko GIT krvácení po NSA Bez NSA…………………..1 ibuprofen…………………2,1 diclofenac………………..2,7 ketoprofen……………….3,2 naproxen…………………4,3 indomethacin……………5,5 piroxicam………………..9,5 ketorolac………………..24,7 [Rodriguez 1998]

72 Relatvní riziko GIT toxicity oproti ibuprofenu Ibuprofen…………….1,0 (platí jen pro dávky  1200/d) fenoprofen…………...1,6 ASA……………………1,6 diclofenac…………….1,8 naproxen………………2,2 indomethacin…………2,4 piroxicam……………..3,8 ketoprofen…………….4,2 azapropazon………….9,2 [Henry 1996]

73 Mortalita 7 vybraných chorob v r USA M.M. WOLFE, 1999

74

75 diclofenak + omeprazol vs. celecoxib Chan, Dec pacientů se zhojeným vředem celecoxib 2 x 200 mg vs. diclofenak 2 x 75 mg XR + omeprazol 1 x 20 mg 6 měsíců

76 diclofenak + omeprazol vs. celecoxib cena k : průměrná cena neselektivních NSA………………….3-5 Kč/DDD generický omeprazol 10 Kč/DDD celecoxib………….41 Kč/DDD rofecoxib………….52 (102 Ceeox) Kč/DDD

77 Řešení NSA gastropatie použití paracetamolu nebo paracetamol + kodein, tramadolu COX-2 specifické léky (koxiby-!renální, kardiovaskulární účinky, rychlost nástupu úč., kožní reakce) klasické NSA + IPP (omeprazol) lokální aplikace NSA

78 Prognóza u 90 pacientů s krvácejícím vředem Vyléčení Zemřelí NSA 48 (85,7%) 8 (14,3%)* bez NSA 33 (97,3%) 1 (2,7%) Celkem 81 (90%) 9 (10%) *p < 0,05 Lukáš a kol. 2000, IV.interní klinika VFN Praha

79 Algoritmus léčby běžných bolestí muskuloskeletální vertebtogenní hlavy zubů při lehčích úrazech při akutních infekčních onemocněních dysmenorhea

80 I. stupeň…………mírná bolest –bez GI rizik: NSA v analgetické dávce –s GI rizikem: PAR mg, TRA II. stupeň……….střední až silná bolest –NSA (při KI vynechat) –paracetamol ( ) + kodein 60 par + tramadol 75 –metamizol –rofecoxib 50 III. stupeň……….velmi silná bolest –silné opioidy: pethidin, morfin, oxycodon

81 Nejčastější omyly při použití analgetik - I kodein a tramadol jsou silná analgetika –jsou slabší než NSA a paracetamol v analgetické dávce morfin 2 mg iv je dostatečná dávka –bolusová dávka by měla být 0,05-0,1 mg/kg krátkodobé použití opioidů vede ke vzniku závislosti –Boston pacientů…..jen 4 později závislost parenterální, příp. rektální aplikace NSA je méně gastrotoxická –! především systémový účinek NSA jsou analgeticky účinnější než paracetamol –4000 mg PAR = 1200 mg IBU

82 Nejčastější omyly při použití analgetik - II analgetický účinek NSA roste s dávkou –NSA mají stropový analgetický účinek………….protizánětlivé inhibitory COX-2 jsou analgeticky účinnější než neselektivní COX –jsou srovnatelné a mají pomalejší nástup účinku

83 hlavní zásady FT akutní bolesti individuální rozdílnost v účinnosti a bezpečnosti… anamnéza, brzká kontrola dostatečně silné analgetikum v dostatečné dávce přednost rychlému nástupu účinku pozor na některé mýty … riziko závislosti na opiátech při krátkodobé aplikaci, toxicita kombinací zásadní používání podle potřeby vs. chronické bolesti

84 KOMBINOVANÁ ANALGETIKA

85 Jsou analgetické kombinace racionální ? ANO, ale jen po důkladném experimentálním a klinickém důkazu. VÝHODY: možnost použít nižší dávky  nižší incidence NÚ synergický účinek ovlivnění bolesti na různých úrovních

86 CPMP: doporučení pro kombinované přípravky (1996) potenciální výhody –zlepšení poměru benefit/risk použití nižších dávek a nižší výskyt NÚ –zjednodušení terapie (hyt, astma) srovnatelná farmakokinetika dostatečný popis vzájemné interakce –max. 2-3 složky dose-response analýza účinnost a bezpečnost –preklinická a klinická

87 klasifikace analg. kombinací < 2 …subadice = 2 … adice > 2 … synergie

88 MINULOST historie analgetických kombinací léta…různé nebezpečné kombinace: phenacetin, aminophenazon, barbituráty, belladona alkaloids, sympatomimetika, …  nefrotoxicita, hepatotoxicita, riziko závislosti bez důkazu účinnosti a racionality  …diskreditace kombinovaných analgetik

89 MINULOST Jak pejsek a kočička vařili dort

90 spotřeby analgetik v ČR první polovina roku 2000 ALNAGON……..4,3 mil DDD –ASA+kofein+kodein+fenobarbital DINYL…………..680 tis. DDD –fenacetin+aminofenazon+allobarbital +butobarbital+kofein EUNALGIT………380 tis. DDD –aminofenazon+allobarbital pyrazolony (propyfenazon, metamizol) –riziko agranulocytózy přeceněno –VALETOL…paracetamol + propyfenazon ???

91 Transmission and modulation of pain impulses

92 SOUČASNOST anesteziologie intratékální / epidurální aplikace –(minimalizace systémových NÚ) opioidy (fentanyl, sufentanil, remifentanil +  2 -agonisté (clonidin + dexmedetomidin) + BDZ (midazolam) + ketamin …. analgosedace

93 NSA + paracetamol aditivní (doplňkový) účinek 360 mg ASA mg PAR = 720 ASA nebo PAR ? různé mechanismy účinku ? ?  NSA gastropatie … po ASA na dávce nezávislá ! málo klinických důkazů ? ASA urychluje absorpci PAR (Gennaro 1981)

94 ASA + paracetamol klinická studie s 33 pacienty s nádorovou bolestí Wallenstein 1975

95 NSA, paracetamol + opioidy (kodein, hydrocodon, oxycodon) ? synergní analgetický efekt ? NNT –paracetamol 1000 mg……………………………………….5 –kodein 60 mg..………………………………………………..18 –paracetamol kodein 60……...………………… paracetamol 2. ASA 3. NSA (ibuprofen) (propoxyfen, hydromorfon) paracetamol tramadol 37,5 (naproxen) = paracetamol kodein 30

96 PAR 600 mg + kodein 60 mg klinická studie s 80 pacienty s pooperační bolestí Beaver 1980

97 ASA 600 mg + kodein 32 mg klinická studie s 11 pacienty s nádorovou bolestí Houde 1965

98 NSA, paracetamol + kofein metaanalýza 30 studií s > pacienty pooperační bolest, bolesti hlavy, kofein mg …relat. účinnost kombinací = 1,41 (1,23 - 1,65) (Laska 1984) –ASA … mg –paracetamol…1000 mg –ASA paracetamol 500 mg –ibuprofen 400 mg kofein - ? analgetický účinek ? …adenosinové rec. DH –kofein inhibuje syntézu PGE 2 v mikroglii…(Fiebich 2000) ! farmakokinetický efekt...  absorpce kyselých látek

99 Ibuprofen + kofein McQuay 1996: n=218; extrakce 3M IBU KOF 100 (200) > IBU 200; IBU 400 KOF urychlil nástup účinku IBU !

100 Ibuprofen + kodein, kofein (Po, Zhang 1998; metaanalýza )

101 NSA, paracetamol + guaifenesin guaifenesin –expektorans, myorelaxans, mírné sedativum a anxiolytikum –? mechanismus účinku…glycin, GABA ? –ASA, PAR + guaifenesin….  analget účinku a  toxicity (Kršiak, Tomašíková 1979, 1980) –PAR G 200 = GAUJANAL –PAR G Kof 70 = ATARALGIN > 9 mil. DDD / 1. Q 2000 –G urychluje absorpci PAR o 50 % (Perlík 1988)

102 BUDOUCNOST ? adrenergní systém…descendentní inhibiční  2 -receptory v zadních rozích míšních….  2A clonidin….. zánětlivá, neuropatická bolest (hyperalgesie, alodynie) presynaptická inhibice uvolňování GLU clonidin + morfin…..synergie ! NÚ……sedace, hypotenze  selektivnější (dexmedetomidin)

103 BUDOUCNOST ? morfin + nimodipin  synergie –klinická studie; n=54; nádorová bolest………………Santillan 1998 morfin + ketorolac  synergie –neuropatická bolest u potkanů………………………….Lashbrook 1999 morfin + gabapentin  adice –klinická studie, chladový test, dobrovolnící…………Eckhardt 2000 morfin + oxycodon  synergie –tail-flick u potkanů…………………………………………..Ross 2000 PAR, DIC, KETO + neostigmin  synergie –writhing test……………………………………………………Miranda 2002 fentanyl + dexketoprofen  synergie –SMU záznam po mechanické stimulaci, potkani……Gaitan 2002

104 ZÁVĚRY Minulost –stále přetrvávají obsolentní kombinace Současnost –dostatečný klinický průkaz (+ metaanalýzy) –není znám mechanismus (kofein, guaifenesin) –nízká úroveň inovace Budoucnost –dokonalé poznání mechanismů bolesti –robustní farmakologický průkaz –GABA, adrenergní, NMDA, Ach……………..

105 tzv. ADJUVANCIA

106 klasifikace farmak k terapii neuropatické bolesti membrány – stabilizující léčiva –antiepileptika carbamazepin, fenytoin, valproát –antiarytmika lidocain, mexiletin  inhibice v zadních rozích –antiepileptika clonazepam, gabapentin –antidepresiva amitriptylin, imipramin, fluoxetin –GABA-B agonisté…..baclofen

107

108 léky v terapii neuropatické bolesti léky 1. volby –antidepresiva –antiepileptika –opioidy –lokální léčiva (lidokainové náplasti) –Rowbotham 2000

109 TCA první léčiva s evidence (RCT) u neuropatické bolesti vs. SSRI: –diabetická neuropatie: imipramin > paroxetin –postherpetická neuralgie: AMI > zimelidin –!? venlafaxin, nefazodon – kombinované ovlivnění NA + 5-HT + blokáda Na+ kanálů a NMDA rec. ??? + sympatolytické účinky

110 TCA - NÚ –anticholinergní NÚ: sucho v ústech, zácpa –kognitivní fce !, sedace, ortostatická hypotenze –převodní poruchy – QT interval ! –sexuální dysfunkce –! suicidální chování - předávkování

111

112 AED, antiarytmika podobný mechanismus u neuropat. bolesti –blokáda Na+ kanálů (lidocain, mexiletin) –procain … zmiňován od 50. let v terapii neuropat. bolesti carbamazepin – nejúčinnější lék u neuralgie trigeminu, účinný u diabetické neuropatie, neúčinný u postherpetické neuralgie a centrální bolesti blokátory Na+ (CBZ, VLP, LTG) vs. non- blokátory Na+ (TPM, GBP)

113

114 Tab. 4. Nové farmakologické cíle pro analgetika (podle Brune 2002) Molekulární cílprototypová látkapoznámka periferní nervový systém Agonisté periferních opioidních receptorů látky povahy tetrapeptidůzatím nepřesvědčivé výsledky v klinických studiích Blokátory vaniloidních receptorůcapsazepinnejsou klinické studie Blokátory tetrodotoxin rezistentních Na + kanálů nejsou klinické studie periferní i centrální nervový systém Antagonisté receptorů pro prostaglandiny (EP 1-3) nejsou klinické studie Agonisté kanabinoidních receptorůmethanandamidslabé analgetické účinky centrální nervový systém Antagonisté nociceptinu Agonisté nocistatinu peptidyzatím nejsou látky vhodné pro podání u člověka Blokátory N-typu Ca 2+ kanálůziconotidnežádoucí účinky (jen intratekální aplikace) Antagonisté  2 -receptorů clonidin dexmedetomidin sedace, hypotenze Antagonisté substance Pneúspěch v klinických studiích Inhibitory protein kinázy C Blokátory NMDA receptorů Analoga GABApregabalinzatím nedostatek klinických studií


Stáhnout ppt "Farmakologie bolesti Tomáš Doležal Ústav farmakologie 3. LF UK."

Podobné prezentace


Reklamy Google