Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Onkogeny a nádorové supresory. Historie 1911 - Rous – přenosný sarkom u kuřat1911 - Rous – přenosný sarkom u kuřat Etiologické agens – retrovirus (RSV)Etiologické.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Onkogeny a nádorové supresory. Historie 1911 - Rous – přenosný sarkom u kuřat1911 - Rous – přenosný sarkom u kuřat Etiologické agens – retrovirus (RSV)Etiologické."— Transkript prezentace:

1 Onkogeny a nádorové supresory

2 Historie Rous – přenosný sarkom u kuřat Rous – přenosný sarkom u kuřat Etiologické agens – retrovirus (RSV)Etiologické agens – retrovirus (RSV) RetrovirusRetrovirus RNA virus RNA virus Reverzní transkriptáza (Temin, Říman) – přepis z RNA do hostitelské DNA Reverzní transkriptáza (Temin, Říman) – přepis z RNA do hostitelské DNA Inkorporovaný virus – provirus Inkorporovaný virus – provirus Geny viru schopné indukovat nádorovou transformaci – virové onkogeny Geny viru schopné indukovat nádorovou transformaci – virové onkogeny Virové onkogeny – sekvenčně identické s některými geny u savců Virové onkogeny – sekvenčně identické s některými geny u savců

3 Onkogeny Virové onkogeny (v-onc) – geny retrovirů zodpovědné za maligní transformaciVirové onkogeny (v-onc) – geny retrovirů zodpovědné za maligní transformaci Celulární onkogeny (c-onc) – geny vznikající aktivací protoonkogenůCelulární onkogeny (c-onc) – geny vznikající aktivací protoonkogenů

4 Retrovirové onkogeny Akutně transformující viryAkutně transformující viry Pomalu transformující viry (inzerční mutageneze)Pomalu transformující viry (inzerční mutageneze)

5 Protoonkogeny Kódují proteiny důležité pro růst a diferenciaciKódují proteiny důležité pro růst a diferenciaci V případě jejich abnormální aktivace - chybná exprese nebo jejich kvalitativní změna - potencionální onkogenyV případě jejich abnormální aktivace - chybná exprese nebo jejich kvalitativní změna - potencionální onkogeny

6 Protoonkogeny-aktivace-onkogeny Aktivace Bodová mutace Bodová mutace Amplifikace (zmnožení) genu Amplifikace (zmnožení) genu Delece (ztráta části sekvence DNA) genu Delece (ztráta části sekvence DNA) genu Přestavba chromozomu Přestavba chromozomu Inzerční mutageneze Inzerční mutageneze

7 Přestavba chromozomu

8

9

10 Přehled a lokalizace onkogenů a nádory suprimujících genů (převzato z R. Hesketh, The Oncogene Facts Book, Academic Press, p 41, 1995)

11 Funkce celulárních onkogenů 1.Onkogeny kódující transkripční regulační faktory 2.Onkogeny kódující proteinkinázy (intracelulární a transmembránové) a receptory růstových faktorů 3.Onkogeny kódující růstové faktory 4.Onkogeny kódující signální transduktory 5.Onkogeny inaktivující nádorové supresory 6.Onkogeny blokující apoptózu

12 1. Onkogeny kódující transkripční regulační faktory Myc Klíčový gen pro kontrolu proliferace a diferenciace Klíčový gen pro kontrolu proliferace a diferenciace 6 členů 6 členů Aberantní exprese c-myc – jeden z hlavních mechanizmů onkogenního zvratu Aberantní exprese c-myc – jeden z hlavních mechanizmů onkogenního zvratu Fos, Jun

13 2. Onkogeny kódující proteinkinázy (intracelulární a transmembránové) a receptory růstových faktorů (viz.fólie) Rodina genů Src Intracelulární proteinkináza – aberace vedoucí k vyšší kinázové aktivitě stimulují nádorový růst Intracelulární proteinkináza – aberace vedoucí k vyšší kinázové aktivitě stimulují nádorový růstAblErb erbA, erbB erbA, erbB c-erbB-2 identický s HER2/neu – kóduje receptor podobný EGFR (epidermální růstový faktor) c-erbB-2 identický s HER2/neu – kóduje receptor podobný EGFR (epidermální růstový faktor)

14 Amplifikace HER2/neu (c-erbB-2) v karcinomu mléčné žlázy

15 3. Onkogeny kódující růstové faktory IntSis Odvozen od genu pro PDGF (destičkový růstový faktor) Odvozen od genu pro PDGF (destičkový růstový faktor) Silný mitogen mezenchymálních buněk Silný mitogen mezenchymálních buněk

16 4. Onkogeny kódující signální transduktory Ras Cca 15% nádorů obsahuje mutovaný ras Cca 15% nádorů obsahuje mutovaný ras Aktivní ras s navázaným GTP Aktivní ras s navázaným GTP Neaktivní ras s navázaným GDP (konverze pomocí GTPázy) Neaktivní ras s navázaným GDP (konverze pomocí GTPázy) Signální dráha ras-raf-MAP-fos+jun (viz. fólie) Signální dráha ras-raf-MAP-fos+jun (viz. fólie)

17 5. Onkogeny inaktivující nádorové supresory E6, E7, MDM-2 E6, E7 – součást onkogenních HPV (lidský papilomavirus) E6, E7 – součást onkogenních HPV (lidský papilomavirus) Komplexy s p53 a pRB a jejich inaktivace – imortalizace buněk – nádorový růst (viz. fólie) Komplexy s p53 a pRB a jejich inaktivace – imortalizace buněk – nádorový růst (viz. fólie)

18 6. Onkogeny blokující apoptózu Rodina BCL-2 Chrání buňky před apoptózou a tím podporují vývoj nádoru či způsobují selhání terapie: Chrání buňky před apoptózou a tím podporují vývoj nádoru či způsobují selhání terapie: Folikulární lymfomyFolikulární lymfomy Hormonálně dependentní nádory (karcinomy mléčné žlázy, prostaty, vaječníku)Hormonálně dependentní nádory (karcinomy mléčné žlázy, prostaty, vaječníku)

19 Rodina proteinů BCL-2 (antiapoptotické) (převzato z Science, Vol 281, p 1322, 1998)

20 Nádorové supresory „pojistky“ buněčného cyklu„pojistky“ buněčného cyklu Zabraňují abnormální proliferaci a přenosu poškozené genetické informaceZabraňují abnormální proliferaci a přenosu poškozené genetické informace Inaktivace nádorového supresoru – ztráta kontrolního mechanizmuInaktivace nádorového supresoru – ztráta kontrolního mechanizmu Nádorové supresory mají recesivní charakter – nutný defekt obou alelNádorové supresory mají recesivní charakter – nutný defekt obou alel LOH – „loss of heterozygoty“LOH – „loss of heterozygoty“

21 Nádorové supresory - přehled p53p53 pRbpRb NF-1NF-1 NF-2NF-2 APCAPC WT-1WT-1 PTENPTEN BRCA 1,2BRCA 1,2 p16 INK4p16 INK4

22 p53 „Guardian of genome“, molekula roku 1992 Chromozom 17p13.1Chromozom 17p13.1 Defekty p53 v lidských nádorech patří mezi nejčastější (mutace obou alel)Defekty p53 v lidských nádorech patří mezi nejčastější (mutace obou alel) Mutace – somatické buňky i germinální buňkyMutace – somatické buňky i germinální buňky Nemutovaný p53 – „wild type“ – kontrolní místo přechodu G1-S a G2-M (viz. fólie)Nemutovaný p53 – „wild type“ – kontrolní místo přechodu G1-S a G2-M (viz. fólie)

23 Struktura proteinu p53 (převzato z Cell. Mol. Life Sci., Vol 55, p 17, 1999)

24 Funkce p53 (převzato z Cell. Mol. Life Sci., Vol 55, p 22, 1999)

25 Detekce p53 ImunohistochemieImunohistochemie Western blottingWestern blotting „wild type“ p53 nestabilní„wild type“ p53 nestabilní Mutovaný p53 – stabilní – možnost detekceMutovaný p53 – stabilní – možnost detekce

26 pRB Nefosforylovaná forma pRB – aktivní – blokuje přestup z G1 do S fázeNefosforylovaná forma pRB – aktivní – blokuje přestup z G1 do S fáze Fosforylovaná nebo hyperfosforylovaná forma pRB – neaktivní – proliferaceFosforylovaná nebo hyperfosforylovaná forma pRB – neaktivní – proliferace Retinoblastom – maligní nádor retinyRetinoblastom – maligní nádor retiny Obě alely pRB mutovány nebo deletoványObě alely pRB mutovány nebo deletovány 1/3 případů – vrozený defekt jedné alely – k rozvoji nádoru nutný defekt druhé alely (LOH)1/3 případů – vrozený defekt jedné alely – k rozvoji nádoru nutný defekt druhé alely (LOH)

27 NF1, NF2 Defekty NF1 – neurofibromatóza typu 1 (mnohočetné benigní neurofibromy, hyperpigmentace kůže, abnormality skeletu), jiné nádory (feochromocytom, meningiom)Defekty NF1 – neurofibromatóza typu 1 (mnohočetné benigní neurofibromy, hyperpigmentace kůže, abnormality skeletu), jiné nádory (feochromocytom, meningiom) Defekty NF2 – neurinom akustiku, gliomy, meningiomyDefekty NF2 – neurinom akustiku, gliomy, meningiomy

28 APC Mutace APC – familiární adenomatózní polypóza (FAP) tračníku – vysoký potenciál malignizaceMutace APC – familiární adenomatózní polypóza (FAP) tračníku – vysoký potenciál malignizace Tento gen se chová dominantně – k projevům dochází i při mutaci jedné alely!Tento gen se chová dominantně – k projevům dochází i při mutaci jedné alely!

29 WT1, PTEN, BRCA 1, 2 Defekty WT1 – Wilmsův nádor ledvinyDefekty WT1 – Wilmsův nádor ledviny Defekty PTEN – četné nádory v pokročilých stádiích vývoje (glioblastomy, melanoblastomy, atd.)Defekty PTEN – četné nádory v pokročilých stádiích vývoje (glioblastomy, melanoblastomy, atd.) Defekty BRCA 1 – predispozice a familiární výskyt karcinomů mléčné žlázy, ovaria a pravděpodobně prostaty a tlustého střevaDefekty BRCA 1 – predispozice a familiární výskyt karcinomů mléčné žlázy, ovaria a pravděpodobně prostaty a tlustého střeva Defekty BRCA 2 – navíc predispozice ke karcinomu pankreatu a hrtanuDefekty BRCA 2 – navíc predispozice ke karcinomu pankreatu a hrtanu

30 p16 INK4 Inhibitor CDK4, 6Inhibitor CDK4, 6 Defekty p16Defekty p16 Maligní melanom Maligní melanom Karcinom jícnu Karcinom jícnu Karcinom pankreatu Karcinom pankreatu Karcinom žaludku Karcinom žaludku Glioblastom, atd. Glioblastom, atd.

31 Literatura Z. Kolář – Základy molekulární patologieZ. Kolář – Základy molekulární patologie Z. Kolář a kol. – Molekulární patologie nádorůZ. Kolář a kol. – Molekulární patologie nádorů


Stáhnout ppt "Onkogeny a nádorové supresory. Historie 1911 - Rous – přenosný sarkom u kuřat1911 - Rous – přenosný sarkom u kuřat Etiologické agens – retrovirus (RSV)Etiologické."

Podobné prezentace


Reklamy Google