Onkogeny a nádorové supresory

Prezentace na téma: "Onkogeny a nádorové supresory"— Transkript prezentace:

1 Onkogeny a nádorové supresory

2 Historie 1911 - Rous – přenosný sarkom u kuřat
Etiologické agens – retrovirus (RSV) Retrovirus RNA virus Reverzní transkriptáza (Temin, Říman) – přepis z RNA do hostitelské DNA Inkorporovaný virus – provirus Geny viru schopné indukovat nádorovou transformaci – virové onkogeny Virové onkogeny – sekvenčně identické s některými geny u savců

3 Onkogeny Virové onkogeny (v-onc) – geny retrovirů zodpovědné za maligní transformaci Celulární onkogeny (c-onc) – geny vznikající aktivací protoonkogenů

4 Retrovirové onkogeny Akutně transformující viry
Pomalu transformující viry (inzerční mutageneze)

5 Protoonkogeny Kódují proteiny důležité pro růst a diferenciaci
V případě jejich abnormální aktivace - chybná exprese nebo jejich kvalitativní změna - potencionální onkogeny

6 Protoonkogeny-aktivace-onkogeny
Bodová mutace Amplifikace (zmnožení) genu Delece (ztráta části sekvence DNA) genu Přestavba chromozomu Inzerční mutageneze

7 Přestavba chromozomu

8 Přestavba chromozomu

9 Přestavba chromozomu

10 Přehled a lokalizace onkogenů a nádory suprimujících genů (převzato z R. Hesketh, The Oncogene Facts Book, Academic Press, p 41, 1995)

11 Funkce celulárních onkogenů
Onkogeny kódující transkripční regulační faktory Onkogeny kódující proteinkinázy (intracelulární a transmembránové) a receptory růstových faktorů Onkogeny kódující růstové faktory Onkogeny kódující signální transduktory Onkogeny inaktivující nádorové supresory Onkogeny blokující apoptózu

12 1. Onkogeny kódující transkripční regulační faktory
Myc Klíčový gen pro kontrolu proliferace a diferenciace 6 členů Aberantní exprese c-myc – jeden z hlavních mechanizmů onkogenního zvratu Fos, Jun

13 2. Onkogeny kódující proteinkinázy (intracelulární a transmembránové) a receptory růstových faktorů (viz.fólie) Rodina genů Src Intracelulární proteinkináza – aberace vedoucí k vyšší kinázové aktivitě stimulují nádorový růst Abl Erb erbA, erbB c-erbB-2 identický s HER2/neu – kóduje receptor podobný EGFR (epidermální růstový faktor)

14 Amplifikace HER2/neu (c-erbB-2) v karcinomu mléčné žlázy

15 3. Onkogeny kódující růstové faktory
Int Sis Odvozen od genu pro PDGF (destičkový růstový faktor) Silný mitogen mezenchymálních buněk

16 4. Onkogeny kódující signální transduktory
Ras Cca 15% nádorů obsahuje mutovaný ras Aktivní ras s navázaným GTP Neaktivní ras s navázaným GDP (konverze pomocí GTPázy) Signální dráha ras-raf-MAP-fos+jun (viz. fólie)

17 5. Onkogeny inaktivující nádorové supresory
E6, E7, MDM-2 E6, E7 – součást onkogenních HPV (lidský papilomavirus) Komplexy s p53 a pRB a jejich inaktivace – imortalizace buněk – nádorový růst (viz. fólie)

18 6. Onkogeny blokující apoptózu
Rodina BCL-2 Chrání buňky před apoptózou a tím podporují vývoj nádoru či způsobují selhání terapie: Folikulární lymfomy Hormonálně dependentní nádory (karcinomy mléčné žlázy, prostaty, vaječníku)

19 Rodina proteinů BCL-2 (antiapoptotické) (převzato z Science, Vol 281, p 1322, 1998)

20 Nádorové supresory „pojistky“ buněčného cyklu
Zabraňují abnormální proliferaci a přenosu poškozené genetické informace Inaktivace nádorového supresoru – ztráta kontrolního mechanizmu Nádorové supresory mají recesivní charakter – nutný defekt obou alel LOH – „loss of heterozygoty“

21 Nádorové supresory - přehled
pRb NF-1 NF-2 APC WT-1 PTEN BRCA 1,2 p16 INK4

22 p53 „Guardian of genome“, molekula roku 1992
Chromozom 17p13.1 Defekty p53 v lidských nádorech patří mezi nejčastější (mutace obou alel) Mutace – somatické buňky i germinální buňky Nemutovaný p53 – „wild type“ – kontrolní místo přechodu G1-S a G2-M (viz. fólie)

23 Struktura proteinu p53 (převzato z Cell. Mol. Life Sci
Struktura proteinu p53 (převzato z  Cell. Mol. Life Sci., Vol 55, p 17, 1999)

24 Funkce p53 (převzato z Cell. Mol. Life Sci., Vol 55, p 22, 1999)

25 Detekce p53 Imunohistochemie Western blotting
„wild type“ p53 nestabilní Mutovaný p53 – stabilní – možnost detekce

26 pRB Nefosforylovaná forma pRB – aktivní – blokuje přestup z G1 do S fáze Fosforylovaná nebo hyperfosforylovaná forma pRB – neaktivní – proliferace Retinoblastom – maligní nádor retiny Obě alely pRB mutovány nebo deletovány 1/3 případů – vrozený defekt jedné alely – k rozvoji nádoru nutný defekt druhé alely (LOH)

27 NF1, NF2 Defekty NF1 – neurofibromatóza typu 1 (mnohočetné benigní neurofibromy, hyperpigmentace kůže, abnormality skeletu), jiné nádory (feochromocytom, meningiom) Defekty NF2 – neurinom akustiku, gliomy, meningiomy

28 APC Mutace APC – familiární adenomatózní polypóza (FAP) tračníku – vysoký potenciál malignizace Tento gen se chová dominantně – k projevům dochází i při mutaci jedné alely!

29 WT1, PTEN, BRCA 1, 2 Defekty WT1 – Wilmsův nádor ledviny
Defekty PTEN – četné nádory v pokročilých stádiích vývoje (glioblastomy, melanoblastomy, atd.) Defekty BRCA 1 – predispozice a familiární výskyt karcinomů mléčné žlázy, ovaria a pravděpodobně prostaty a tlustého střeva Defekty BRCA 2 – navíc predispozice ke karcinomu pankreatu a hrtanu

30 p16INK4 Inhibitor CDK4, 6 Defekty p16 Maligní melanom Karcinom jícnu
Karcinom pankreatu Karcinom žaludku Glioblastom, atd.

31 Literatura Z. Kolář – Základy molekulární patologie
Z. Kolář a kol. – Molekulární patologie nádorů