Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Autofagie - nový cíl protinádorové terapie Stjepan Uldrijan Přednáškové dopoledne na protinádorové téma UP Olomouc 15.2.2011.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Autofagie - nový cíl protinádorové terapie Stjepan Uldrijan Přednáškové dopoledne na protinádorové téma UP Olomouc 15.2.2011."— Transkript prezentace:

1 Autofagie - nový cíl protinádorové terapie Stjepan Uldrijan Přednáškové dopoledne na protinádorové téma UP Olomouc

2 Prudký nárůst incidence v posledních desetiletích (v ČR přibližně 5-ti násobný v posledních 30 letech)‏ Tvoří jen asi 5% dermatologických nádorů x Zodpovědný za asi 80% úmrtí na kožní nádory Časný melanom lze vyléčit chirurgickou excizí x Pokročilá stádia obvykle neodpovídají na žádný typ léčby (Pravděpodobnost pětiletého přežití je asi 6%, střední doba přežití je asi 6 měsíců) Chemoterapie (Dacarbazin/Temozolomid) x Nově vyvíjená cílená terapie (např. Sorafenib, PLX4032)‏ Úvod: Maligní melanom

3 Dráhy kináz aktivovaných mitogeny (MAPK) a maligní melanom Liu et al. Nature Reviews Immunology 7, 202–212 (March 2007) | doi: /nri2035 * Růst většiny melanomů je aktivován mutacemi onkogenů B-Raf a N-Ras. * Byly vyvinuty inhibitory mutantního onkogenu B-Raf (např. Sorafenib and PLX4032) a byly testovány v klinických testech: * Poměrně slabá odpověď pacientů na léčbu. Lepší odpovědi lze dosáhnout kombinacemi s cytostatiky nebo použitím vyšších dávek inhibitorů x vedlejší účinky způsobené aktivací nemutovaného proteinu Raf v normálních somatických buňkách. * Význam ostatních drah MAPK v biologii maligního melanomu je nejasný

4 Srovnání růstu buněk maligního melanomu v přítomnosti inhibitorů různých drah MAPK A375 G-361 U = inhibitor dráhy Erk U0126 SB = inhibitor dráhy p38 SB202190

5 KontrolaSB A375 G-361 Nízkomolekulární inhibitor p38 indukuje v buňkách maligního melanomu fenotyp připomínající autofagii

6 Podobná odpověď na působení inhibitoru p38 byla popsána v buňkách karcinomu tlustého střeva Cell Death and Differentiation (2007) 14, 693–702. doi: /sj.cdd ; published online 8 December 2006 A novel cell type-specific role of p38 in the control of autophagy and cell death in colorectal cancer cells F Comes1,6, A Matrone1,6, P Lastella1, B Nico2, F C Susca1, R Bagnulo1, G Ingravallo3, S Modica4, G Lo Sasso4, A Moschetta4, G Guanti1 and C Simone1, Division of Medical Genetics, Department of Biomedicine in Childhood, University of Bari, Bari, Italy 2Department of Human Anatomy and Histology, University of Bari, Bari, Italy 3Department of Pathological Anatomy, University of Bari, Bari, Italy 4Consorzio Mario Negri Sud, Santa Maria Imbaro (Ch) and 'Clinica Medica Murri', Department of Internal Medicine, University of Bari, Bari, Italy 5Sbarro Institute for Cancer Research and Molecular Medicine, Center for Biotechnology, College of Science and Technology, Temple University, Philadelphia, USA Nejprve jsme museli potvrdit, že se v případě melanomu opravdu jedná o autofagii!!

7 Autofagie koordinovaný proces degradace cytoplazmatického materiálu pomocí lysosomů

8 A375 - kontrola A375 ovlivněné inhibitorem p38 Detekce tvorby autofagosomů pomocí GFP-LC3

9 Elektronová mikroskopie A375: kontrolaA375: ovlivněné inhibitorem p38

10 A375: kontrola A375: Ovlivněné SB Digitální holografická mikroskopie - sledování změn hustoty cytoplasmy

11 Duální úloha autofagie v regulaci přežití buněk a buněčné smrti Autofagie je jedním z buněčných mechanismů, které umožňují přežití buněk za stresových podmínek. Za určitých okolností však může být autofagie považována i za formu programované buněčné smrti. (p38 inhibitor?) ? ?

12 Guido Kroemer & Marja Jäättelä Nature Reviews Cancer 5, (November 2005)‏ doi: /nrc1738 Možnosti experimentální inhibice autofagie

13 Autofagie podporuje přežití buněk melanomu ovlivněných inhibitorem p38 A375 G-361 ** Statisticky významný rozdíl (t-test, P<0.001) **

14 Odpověď jiných buněčných typů (U2OS - osteosarkom) U2OS: kontrola U2OS: SB202190

15 Guido Kroemer & Marja Jäättelä Nature Reviews Cancer 5, (November 2005)‏ doi: /nrc1738 Experimentalní inhibitory autofagie Bafilomycin A1 a 3-MA nejsou vhodné pro klinické použití 3-MA inhibuje PI3 kinázy III. Třídy, které se podílí na časných fázích vzniku autofagosomu

16 V nádorových buňkách často dochází k aktivaci dráhy PI3K podporující přežití buněk … PI3K jsou cíli některých nově vyvíjených léčiv s protinádorovým potenciálem Cully et al. Nature Reviews Cancer advance online publication; published online 02 February 2006 | doi: /nrc1819 Mutovány v maligním melanomu

17 A375 G-361 Pan-specifický inhibitor PI3K LY spolupracuje s inhibitorem p38 v buňkách maligního melanomu ** ** Statisticky významný rozdíl (t-test, P<0.001)

18 Závěr * Inhibice dráhy p38 MAPK inhibitorem SB vede k indukci autofagie v buňkách maligního melanomu * Současná inhibice p38 MAPK a autofagie může výrazně snižovat přežití buněk maligního melanomu * Synergní účinek je pozorován i po působení kombinace inhibitorů p38 MAPK a kináz rodiny PI3K, jež jsou v buňkách maligního melanomu často aktivovány mutacemi a jsou považovány za vhodný cíl protinádorové terapie

19 Poděkování LF MU Brno Tereza Vaclová Olga Krupková Jindřiška Hammerová Kateřina Cetkovská Veronika Oralová Iva Slaninová Miroslava Sedláčková Hana Hříbková VUT Brno Hana Uhlířová Radim Chmelík ÚMG AVČR Praha Pavel Veselý MOÚ Brno Bořivoj Vojtěšek Petr Müller UP Olomouc Miroslav Strnad Vladimír Kryštof BICR Glasgow Karen Vousden IGA MZ ČR, MŠMT – Centrum chemické genetiky

20 Děkuji Vám za pozornost!


Stáhnout ppt "Autofagie - nový cíl protinádorové terapie Stjepan Uldrijan Přednáškové dopoledne na protinádorové téma UP Olomouc 15.2.2011."

Podobné prezentace


Reklamy Google