Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Biochemie hormonů odvozených od aminokyselin a proteinů Alice Skoumalová.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Biochemie hormonů odvozených od aminokyselin a proteinů Alice Skoumalová."— Transkript prezentace:

1 Biochemie hormonů odvozených od aminokyselin a proteinů Alice Skoumalová

2 Typy hormonů podle chemické struktury 1. Deriváty aminokyselin Katecholaminy (DOPA, dopamin, adrenalin, noradrenalin), histamin, serotonin, melatonin, thyroxin 2. Peptidové hormony  Malé peptidové hormony (thyreotropin uvolňující hormon, oxytocin, vasopresin)  Proteinové hormony (insulin, růstový hormon)  Glykoproteinové hormony (luteinizační hormon, folikly stimulující hormon, thyreoideu stimulující hormon) 3. Steroidní hormony

3 Definice a syntéza peptidových hormonů  Peptidy s endokrinní funkcí  Syntetizovány v procesu transkripce a translace (genové rodiny)  Pre-prohormony - dále upravovány (posttranslační modifikace); štěpí se pre-sekvence, glykosylace, vzniká prohormon  Prohormon - skladován a uvolňován po specifickém stimulu; pro- sekvence potřebná pro získání funkční terciální struktury je štěpena před uvolněním do cirkulace  Zralý hormon se váže na receptory na povrchu cílových buněk

4 Peptidové hormony se váží na specifické receptory na povrchu buněk

5 1. Receptory působící prostřednictvím G-proteinů K přenosu signálu dochází cestou: 1. Zvýšení cAMP a přenos signálu přes kaskádu proteinkinasy A Kortikotropin uvolňující hormon, thyreotropin, luteinizační hormon, folikly stimulující hormon, adrenokortikotropní hormon, vasopresin, opioidní peptidy, noradrenalin, adrenalin 2. Hydrolýza fosfatidylinositol-4,5-bisfosfátu a přenos signálu přes kaskádu proteinkinasy C a inositoltrifosfát-Ca 2+ Thyreotropin uvolňující hormon, gonadotropiny uvolňující hormon, thyreotropin, adrenalin, noradrenalin, angiotensin 3. Zvýšení cGMP a přenos signálu přes kaskádu proteinkinasy G Atriální natriuretický faktor 2. Receptory s proteinkinasovou aktivitou Např. tyrosinkinasovou (Insulin)

6 Peptidové hormony Hormony hypothalamo-hypofyzární kaskády Secernované v jiných tkáních  srdce (atriální natriuretický faktor)  pankreas (insulin, glukagon, somatostatin)  gastrointestinální trakt (cholecystokinin, gastrin)  tuková tkáň (leptin)  příštitná tělíska (parathormon)  ledviny (erytropoetin )

7

8 CNS Limbický systém Hypothalamus Adenohypofýza Cílová „žláza“ Vnější či vnitřní signál Elektricko-chemický signál Uvolňující hormony (ng) Adenohypofyzární hormony (μg) Cílové hormony (mg) Systémový efekt Gonády, štítná žláza, kůra nadledvin Hormonální kaskáda Amplifikace signálu

9 CNS Limbický systém Hypothalamus Adenohypofýza Kůra nadledvin Vnější stres-jednoduchý stresor (změna teploty, hluk, trauma) Elektricko-chemický signál Kortikotropin uvolňující hormon (CRH) v ng, poločas minuty Adrenokortikotropní hormon (ACTH) v μg, delší poločas Hydrokortizon v mg, poločas hodiny Glukokortikoidní receptory v nejrůznějších buňkách Portální systém Kortikotrofy Systémový efekt CRH-ACTH-Hydrokortizon

10 CNS Limbický systém Hypothalamus Adenohypofýza Cílová „žláza“ Uvolňující hormony Adenohypofyzární hormony Cílové hormony Systémový efekt Krátká zpětná vazba Dlouhá zpětná vazba Hormonální kaskáda Negativní zpětná vazba

11 Klinická korelace hormonální kaskády Testování aktivity adenohypofýzy Infertilita (insuficience hypothalamu, adenohypofýzy či gonád) Krok 1 Ověření fungování gonád Krok 2 Funkce adenohypofýzy Testujeme, zda jsou tvořeny hormony gonád Odpověď není → Poškozená funkce adenohypofýzy Podání LH či FSH Syntetický GnRH (zvyšuje hladinu LH a FSH; pomocí RIA) Odpověď je → Hypofýza funguje dobře a patologie se týká hypothalamu

12 Hypothalamické uvolňovací hormony (RH) Uvolňující hormonyPočet AkHormony adenohypofýzy Thyreotropin uvolňující hormon (TRH) 3Thyreoideu stimulující hormon (TSH) Gonadotropiny uvolňující hormon (GnRH) 10Luteinizační hormon (LH), Folikly stimulující hormon (FSH) Kortikotropin uvolňující hormon (CRH) 41Adrenokortikotropní hormon (ACTH), β-lipotropin, β-endorfiny Hormon uvolňující růstový hormon (GHRH) 44Růstový hormon (RH) Somatostatin14Inhibice uvolnění RH Faktor uvolňující prolaktin (PRF)Prolaktin (PRL) Faktor inhibující uvolnění prolaktinu (PIF), Dopamin Inhibice uvolnění PRL

13 Hypothalamus GRHTRHCRHDopaminePRF, PIFGnRH GHTSHACTHLPHβ-EndorfinPRLFSHLHMSH Adenohypofýza Ovlivňuje nejrůznější buňky, tvorba IGFs, buněčný růst, metabolismus kostí Hyperglykemický efekt Tvorba thyroidních hormonů JátraŠtítná žlázaKůra nadledvinMléčná žláza Ovaria Testes Kortikosteroidy β-Endorfin Analgesie Tmavnutí kůže Testes Diferenciace buněk, sekrece mléka Vývoj ovariálních foliklů, sekrece estradiolu Růst semenotvorných kanálků, spermatogeneze Ovaria Ovulace, Corpus luteum, progesteron Leydigovy buňky, testosteron GH-Růstový hormon, TSH-Thyreoideu stimulující hormon, ACTH-Adrenokortikotropní hormon, LPH- Lipotropin, MSH-Melanocyty stimulující hormon, PRL-Prolaktin, FSH-Folikly stimulující hormon, LH- Luteinizační hormon

14 Hypothalamus Oxytocin Vasopresin (ADH) Axonální transport Neurohypofýza Děložní kontrakce, laktace Vodní hospodaření OxytocinVasopresin (ADH)

15 Vasopresin a oxytocin  Syntetizovány v hypothalamu (nucleus supraopticus a paraventricularis)  Transportovány axony ve spojení s nosičovými proteiny neurofysiny  Jsou to nonapeptidy, obsahují disulfidický můstek Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH 2 Arginin vasopresin Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-NH 2 Lysin vasopresin Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH 2 Oxytocin Oxytocin: laktace Vasopresin: reabsorpce vody v distálních tubulech ledvin

16 Hypopituitarismus Snížená funkce hypofýzy (snížené uvolňování hormonů) 1.Přerušení komunikace mezi hypothalamem a hypofýzou v důsledku úrazu (autonehoda) 2.Tumor hypofýzy  Snížená tvorba hormonů hypofýzy a cílových hormonů  Život ohrožující situace  Léčba perorálním podáváním cílových hormonů (hydrokortizon, thyreoidní hormony, hormony gonád, progestin, růstový hormon u dětí)

17 Struktura genů a tvorba polypeptidových hormonů 1. Z jednoho genu vzniká více produktů Proopiomelanokortinová rodina peptidů 2. Na jednom genu se nachází více kopií produktu Př. Enkefaliny 3. Jeden gen kóduje pouze jeden produkt Př. CRH

18 Genový produkt proopiomelanokortin kóduje 8 hormonů ACTH, β-lipotropin, γ-lipotropin, γ-MSH, α-MSH, CLIP, β-endorfin, enkefaliny Proopiomelanokortin se nachází v buňkách adenohypofýzy i v intermediární laloku, ale produkty jsou rozdílné

19 Peptidová rodina proopiomelanokortinu  Peptidy působící jako hormony (ACTH, LPH, MSH) a neurotransmitery  Prekursorová molekula 285 Ak  Gen je exprimován v hypofýze, ale i v periferních tkáních (střevo, placenta, mužský reprodukční trakt) ACTH: reguluje růst a funkci kůry nadledvin (syntéza a sekrece adrenálních steroidů); nadměrná tvorba Cushingův syndrom β-lipotropin: vyvolává lipolýzu, stimuluje melanocyty, prekurzor β-endorfinu Endorfiny: váží se na opiové receptory v mozku, kontrola vnímání bolesti MSH: navozuje melanogenezi (tmavnutí kůže)

20 Příklad mnohonásobných kopií hormonu na jednom genu  Genový produkt pro enkefaliny (nacházející se v dřeni nadledvin)  Enkefaliny jsou pentapeptidy s opioidní aktivitou Tyr-Gly-Gly-Phe-Met (methionin-enkefalin) Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu (leucin-enkefalin) Prekurzor enkefalinů obsahuje několik kopií Met-enkefalinu (M) a jeden Leu-enkefalin (L)

21 InzulínGlukagonAdreanalin, noradrenalin Glukokortik.Růstový h.Thyroid. h. Svaly: Uptake glukózy ↑↑--↓↓ (slabě) - Utilizace glukózy ↑↑-↑↓↓ (slabě) ↑ Syntéza proteinů ↑↑--↓↑↑ Játra: Output glukózy ↓↓↑↑ ↑↑↑ Ketogeneze ↓↓↑-↑↑↑ Glukoneogeneze ↓↓↑↑↑↑↑ Glykogenolýza ↓↓↑↑ --- Glykogeneze ↑↓↓↑-- Syntéza proteinů ↑--↑↑- Tuk. tkáň: Syntéza TG ↑↑----- Lipolýza ↓↓ ↑ (vysoké dávky) ↑↑↑↑↑

22 Biochemické účinky 1. Zvyšuje proteosyntézu 2. Metabolismus sacharidů: antagonizuje účinky insulinu (hyperglykemie); snížená periferní utilizace glukosy, zvýšená glukoneogenese v játrech 3. Metabolismus lipidů: uvolňování MK a glycerolu z tukové tkáně, zvýšení hladiny MK v krvi, zvýšení oxidace MK v játrech 4. Metabolismus minerálů: positivní bilance Ca 2+, Mg 2+ a fosfátů (podporuje růst kostí) 5. Účinky podobné prolaktinu Patofysiologie: nanismus, gigantismus, akromegalie Růstový hormon (GH)  Syntéza v adenohypofýze, koncentrace 5-15 mg/g  Polypeptid, 191 Ak, 2 disulfidové vazby  Nezbytný pro postnatální růst

23 Klinická korelace: 42-letý pacient  Bolesti hlavy, rozostřené vidění, změny ve vzezření (výraznější rysy v obličeji, akromegalie), hlubší hlas Vyšetření: Atrofie optického nervu, MRI → tumor v hypofýze utlačující optický nerv Laboratoř: GH ↑, glykémie nalačno 7,5 mmol/l Diagnóza: Tumor hypofýzy se sekrecí GH, akromegalie

24  Syntéza v adenohypofýze Biochemické účinky: navození a udržení laktace Patofysiologie: tumory adenohypofýzy s nadměrnou sekrecí PRL způsobují amenoreu a galaktoreu u žen, gynekomastii a impotenci u mužů Prolaktin (PRL)

25  Strukturně podobné (společný ancestrální gen): podjednotky α (stejné ve všech hormonech) a β (určuje specifickou biologickou aktivitu), z odlišných genů  Syntetizovány jako pre-prohormony, posttranslační zpracování (glykosylace)  LH a FSH působí na gametogenesi a steroidogenesi v gonádách Hypofyzární a placentární glykoproteiny: TSH, LH, FSH a hCG hCG je syntetizovaný v syncytiotrofoblastových buňkách placenty, zvyšuje se v krvi a močí krátce po implantaci, těhotenské testy hCG- β podjednotka

26 Syntéza adrenalinu v dřeni nadledvin Hydroxylace 2.Dekarboxylace 3.Hydroxylace postranního řetězce 4.Metylace - Fenylethanolamin-N-methyltransferasa (syntéza je indukována glukokortikoidy)

27

28 Katecholaminy jsou rychle metabolisovány katechol-O-methyltransferasou (COMT) a monoaminooxidasou (MAO)  Tvoří se velké množství metabolitů; diagnostický význam mají metanefriny a kyselina 3-methoxy-4- hydroxymandlová (vanilmandlová) v moči, zvýšení u feochromocytomu.

29 Klinická korelace: 55-letá pacientka  Bolesti hlavy, pocení, palpitace, třes úzkost Vyšetření: Hypertenze, CT → tumor dřeně nadledviny Laboratoř: porušená glukózová tolerance, zvýšené množství katecholaminů a jejich metabolitů (MN, NMT, VMK) Diagnóza: Feochromocytom

30  Parathormon působí na homeostasu Ca 2+  Zvyšuje rychlost odbourávání kostí, snižuje renální vylučování Ca 2+, zvyšuje účinnost resorpce Ca 2+ ve střevě stimulací tvorby kalcitriolu Parathormon (PTH) PTHPrePro Příštitná tělíska Játra Formy v krvi (biologicky aktivní) Endoplasmatické retikulum Golgiho aparát

31

32  Langerhansovy ostrůvky pankreatu (β a α -buňky)  Preprohormon (posttranslační modifikace - ER, GA, SV)  ↑ koncentrace glukózy - exocytóza SV obsahujících inzulín Syntéza a sekrece inzulínu a glukagonu:

33 Insulin Polypeptid složený ze 2 řetězců A a B, které jsou spojeny disulfidovými můstky

34 Gen lidského insulinu byl isolován  Syntéza lidského insulinu v bakteriálních systémech exprese za použití technologie rekombinantní DNA poskytuje výhodný zdroj insulinu pro nemocné diabetem Schématické znázornění struktury lidského insulinového genu Šrafované oblasti nevedou k translaci, tečkované oblasti představují kódující sekvence

35 Inaktivace a degradace polypeptidových hormonů  Většina je degradována na aminokyseliny hydrolysou v lysosomech  Některé hormony obsahují modifikované aminokyseliny Hypothalamické uvolňovací hormony Pyroglutamátovou kyselinu (pGlu) C-terminální amid aminokyseliny (Gly-NH 2, Ala-NH 2, Leu-NH 2 ) Rozštěpení pGlu či odštěpení terminálního amidu inaktivuje enzym (krátký poločas těchto enzymů v krvi) NHNH O C---Peptide O pGlu

36 Hormony obsahující cyklickou strukturu tvořenou disulfidovým můstkem (oxytocin, vasopresin, somatostatin) Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH 2 Oxytocin 1. Cystin aminopeptidasa 2. Glutathion transhydrogenasa

37 Shrnutí 1.Peptidové hormony jsou tvořeny v procesu transkripce a translace (DNA- mRNA-peptid) a dále upravovány posttranslační modifikací 2.Peptidové hormony působí přes receptory na povrchu buněk a spouští kaskádu následných reakcí v cytoplasmě (cAMP, druhé posly) 3.Peptidové hormony tvoří genové rodiny, které vznikají ze společného ancestrálního genu 4.Hlavní skupinou peptidových hormonů jsou hormony kaskády hypothalamo- hypofyzární (amplifikace signálu, negativní zpětná vazba) 5.Mezi peptidové hormony patří mnoho látek syntetizovaných v periferních tkáních


Stáhnout ppt "Biochemie hormonů odvozených od aminokyselin a proteinů Alice Skoumalová."

Podobné prezentace


Reklamy Google