Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

BRIM 2: Otevřená, multicentrická studie fáze II, Vemurafenib (PLX4032, RG7204) u předléčených pacientů s mutací BRAF V600E u metastatického melanomu Abstract.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "BRIM 2: Otevřená, multicentrická studie fáze II, Vemurafenib (PLX4032, RG7204) u předléčených pacientů s mutací BRAF V600E u metastatického melanomu Abstract."— Transkript prezentace:

1 BRIM 2: Otevřená, multicentrická studie fáze II, Vemurafenib (PLX4032, RG7204) u předléčených pacientů s mutací BRAF V600E u metastatického melanomu Abstract #8509 A Ribas, KB Kim, L Schuchter, R Gonzalez, AC Pavlick, JS Weber, GA McArthur, TE Hutson, KT Flaherty, S Moschos, D Lawrence, P Hersey, R Kefford, B Chmielowski, I Puzanov, J Li, K Nolop, RJ Lee, AK Joe, JA Sosman

2 Východiska studie ~50% melanomů má aktivační mutaci BRAF V600, která vede ke zvýšené buněčné proliferaci a brání apoptoze 1 Vemurafenib je účinným inhibitorem mutace BRAF 2 Klinická data fáze I prokázala příznivou četnost odpovědí na léčbu vemurafenibem 3 Žádná systémová léčba u metastatického melanomu nevedla k četnosti objektivních odpovědí nádoru >20% ve velkých multicentrických studiích Gray-Schopfer V et al. Nature 2007;445: Bollag et al. Nature 2010;467: Flaherty et al. NEJM 2010;363: Chapman et al. J Clin Oncol 1999; 17: Middleton et al. J Clin Oncol 2000;18: Tsao et al. N Engl J Med 2004;351:998

3 Cíl: kináza BRAF Důležitý mediátor buněčné proliferace Vemurafenib ve struktuře s doménou kinázy BRAF V600E (Bollag et al., Nature 2010) Buněčná proliferace RTK Raf Vemurafenib ATP ERK MEK BRAF V600E RAS

4 % změna od zahájení léčby (suma velikostí lézí) Studie fáze I: Doporučila pro fázi II dávku 960 mg po 2x denně Četnost odpovědí nádoru při 960 mg 2xdenně (extenzní kohorta): –Nepotvrzená četnost odpovědí 81% –Potvrzená četnost odpovědí 56% Melanom stádium M1a Melanom stádium M1b Melanom stádium M1c

5 Cíl studie BRIM 2 Potvrdit objektivní četnost odpovědí a protinádorovou aktivitu vemurafenibu u předléčených pacientů s BRAF V600 -mutovaným melanomem Vemurafenib (960 mg 2x denně) Vemurafenib (960 mg 2x denně) Metastatický melanom Předléčený BRAF V600 -pozitivní [cobas® 4800 BRAF V600 test mutace] Primární cíle: ORR (IRC) Sekundární cíle: trvání odpovědi, PFS, OS a bezpečnost IRC: nezávislá revizní komise; ORR: objektivní četnost odpovědí; OS: celkové přežití; PFS: přežití do progrese

6 Design studie a statistická analýza Jedno-ramenná, multicentrická, otevřená, klinická studie fáze II 90 pacientů bylo plánováno k zařazení pro poskytnutí souboru 80 (ITT) vyhodnotitelných pacientů k průkazu, že pokud pozorovaný ORR byl >30%, dolní hranice přesného oboustranného 95% intervalu spolehlivosti by měla být >20% ORR byla vypočítána podle korespondujících přesných oboustranných 95% intervalů spolehlivosti za použití metody Clopper-Pearson. Trvání odpovědi, PFS, a OS byly vyhodnocené metodou Kaplan-Meier Návštěvy každé 3 týdny (1 cyklus) během úvodních 10 cyklů; poté každých 6 týdnů Hodnocení nádoru každých 6 týdnů ITT: intent-to-treat (léčení pacienti); ORR: objektivní četnost odpovědí; OS: celkové přežití; PFS: přežití do progrese

7 Vstupní kritéria ≥18 let Histologické stádium IV melanomu Pozitivní mutace BRAF V600 a Progrese onemocnění po ≥1 předchozí systémové léčbě pro pokročilé onemocnění ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1 Mozkové metastázy kontrolované ≥3 měsíce následující po lokální léčbě Normální hematologické, jaterní a renální funkce Bez invazivní malignity v posledních 5 letech a testováno studijním real-time PCR (cobas® 4800 BRAF V600 test mutace;Roche Molecular Systems, Pleasanton, CA). ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group

8 Nábor do studie a skrínink mutace BRAF V vyšetřených vzorků 327 validních testů 184 pozitivních mutací (56%) 132 pacientů zařazeno BRAF V600E případů (92,5%) BRAF V600K - 10 případů (7,5%) 1 nehodnotitelný test 143 negativních mutací (44%) 52 pacientů nezařazeno Důvody pro vyloučení: Aktivní CNS metastázy (n=23) Bez progrese nemoci a/nebo předešlé standardní terapie (n=8) Jiný (n=21) Další informace o testu mutace: cobas® 4800 BRAFV600 ve: Bloom K et al., abstrakt #10523; ASCO diskuze k posterům, 4.června vzorků netestováno 344 skrínovaných

9 Demografické a vstupní charakteristiky pacientů Charakteristikyn (%)Charakteristikyn (%) PohlavíStádium v době diagnózy Ženy51 (39) M1a33 (25) Muži81 (61) M1b18 (14) Rasa M1c81 (61) Kavkazská130 (98)LDH v séru Hispánská2 (2) Normální67 (51) Věk (let) (medián 51,5) Zvýšené65 (49) <65107 (81)Poč. předchozích terapií ≥6525 (19) 167 (51) ECOG 236 (27) 061 (46) ≥329 (22) 171 (54) Předléčen ipilimumabem nebo tremelimumabem Předléčení IL-2 Ne125 (95) Ne81 (61) Ano7 (5) Ano51 (39) n=132 IL-2, interleukin-2; LDH, lactate dehydrogenase

10 Stav studie Nábor: Říjen 2009–Březen center: 10 USA; 3 Austrálie Data ke: 31. lednu 2011 Medián follow-up: 10 měsíců (rozmezí 0,6 to 14,7) Léčeno (n=132)n (%) Pokračuje v léčbě35 (27) Ukončena léčba97 (73) Progrese nemoci89 Nežádoucí příhoda4 Úmrtí1 Odebrání souhlasu1 Jiný2

11 Hodnocení primárního cíle: Odpověď nádoru hodnocena nezávislou revizní komisí (IRC) ORR 53% podle IRC ORR 57% podle hodnocení zkoušejících (INV) RR, včetně nepotvrzených, 69% (INV) PR u 4 z 10 BRAF V600K pacientů Četnost odpovědí (%) n=70n=38n=18 53% CR+PR 5% CR 29% 14% CR=úplná odpověď, PR=částečná odpověď, SD=stabilní onemocnění, PD=progrese onemocnění

12 Změny v součtu průměrů od zahájení léčby podle stádia nemoci Individuální pacienti léčeni vemurafenibem M1a M1b M1c Stádium nemoci Změna průměru cílové léze od zahájení léčby (%) ******* * 7 potvrzených úplných odpovědí (CR)

13 Vstupní charakteristiky Četnost odpovědí (ORR) (%) ORR podle předem definovaných podskupin 20 0 Věk <65  65 Všichni léčeni pacienti Pohlaví ŽM LDH při zařazení 1.0–1.5x ULN >1.5x ULN Normál. ECOG PS 01 Stádium M1a/ M1b M1c # předchozích terapií 1>1 Předléčeno IL-2 AnoNeNe 10 Celková ORR= 53% (IRC) RR (velikost úměrná počtu pacientů v podskupině) 95% interval spolehlivosti ULN= horní limit referenčního rozmezí

14 Čas do odpovědi a progrese Přibližné načasování vyšetření CT Pokračující odpověď Progrese onemocnění Čas do odpovědi Čas (měsíce) Čas ve studii Medián trvání odpovědi = 6.7 měsíce (95% CI: 5,6; 9,8; rozmezí 1,3–12,7)

15 Přežití do progrese (PFS) Pavděpodobnost přežití do progrese (%) Doba (měsíce) Nemocní v riziku Medián PFS 6,7 měsíce (95% CI: 5,5; 7,8 měsíce) PFS v 6 měsících 54% (95% CI: 45; 63%)

16 Celkové přežití (OS) Pravděpodobnost celkového přežití (%) Doba (měsíce) Nemocní V riziku Medián OS nedosažen OS v 6 měsících 77% (95% CI: 70; 85) ve 12 měsících 58% (95% CI: 49; 67)

17 Nežádoucí příhody spojené s lékem Všechny stupně n (%) Stupeň 3 n (%) Stupeň 4 n (%) Celkově130 (99)79 (60)5 (4) † Artralgie78 (59)8 (6)– Rash69 (52)9 (7)– Fotosenzitivita69 (52)4 (3)– Slabost56 (42)2 (2)– Alopecie48 (36 )–– Pruritus38 (29)3 (2)– Kožní papilom38 (29)–– cuSCC / KA ‡ 34 (26) – Nauzea30 (23)2 (2)– Zvýšené jaterní testy23 (17)8 (6) § 4 (3) ¶ Obsahuje než. příhody od ≥20 pacientů † 1 pacient měl 2 než. příhody stupně 4 ‡ Případy cuSCC/KA byly obecně zvládnutelné jednoduchou excizí a nevyžadovaly modifikaci dávky § Zvládnuto redukcí dávky; jeden vyřazen ze studie ¶ Lvedlo k předčasnému ukončení léčby

18 Modifikace dávky a nežádoucí příhody vedoucí k úpravám dávky/přerušení léčby n (%) Pacienti s modifikací dávky59 (45) Redukce dávky – konečné dávkování: 720 mg 2x denně mg 2x denně21 <480 mg 2x denně1 Pacienti s přerušenou léčbou85 (64) Medián průměrné denní dávky (%)1740 mg/den (91) Časté než. příhody vedoucí k úpravám dávky, nebo přerušení léčby byly rash, artralgie, odchylky jaterních testů (GGT zvýšení), a fotosensitivita 4 pacienti předčasně ukončili léčbu pro: –Okluzi retinální –Žloutenku, zvýšenou hladinu bilirubinu v krvi, slabost, AST, ALT –Delírium –Celulitida

19 Medián doby 8 týdnů (2–36) Medián počtu cuSCC/KA na pacienta 1 (rozmezí 1 až 7) Každá tečka představuje týdny do rozvoje první léze cuSCC/KA Doba do incidence prvního cuSCC/KA Doba na vemurafenibu (týdny) Medián cuSCC=kožní dlaždicobuněčný karcinom KA= keratoakantom

20 Shrnutí BRIM 2 splnila primární cíl s 53% ORR a 95% intervalem spolehlivosti, který vylučuje 20% ORR Profil toxicity při dávkování 960 mg 2xdenně je zvládnutelný, s většinou než. příhod řešitelných modifikací dávky nebo přerušením léčby Delší doba sledování v této studii dokládá přínos v celkovém přežití (OS) ve studii BRIM 3 (LBA#4, Chapman et al) BRIM 2 a BRIM 3 společně prokazují, že vemurafenib je účinným prostředkem v léčbě pacientů s melanomem s pozitivní mutací BRAF V600


Stáhnout ppt "BRIM 2: Otevřená, multicentrická studie fáze II, Vemurafenib (PLX4032, RG7204) u předléčených pacientů s mutací BRAF V600E u metastatického melanomu Abstract."

Podobné prezentace


Reklamy Google