Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Vismodegib, inhibitor signální dráhy Hedgehog u pokročilého basocelulárního karcinomu: studie STEVIE průběžná analýza 300 pacientů Prezentováno formou.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Vismodegib, inhibitor signální dráhy Hedgehog u pokročilého basocelulárního karcinomu: studie STEVIE průběžná analýza 300 pacientů Prezentováno formou."— Transkript prezentace:

1 Vismodegib, inhibitor signální dráhy Hedgehog u pokročilého basocelulárního karcinomu: studie STEVIE průběžná analýza 300 pacientů Prezentováno formou posteru na ASCO 2013 Jean-Jacques Grob, MD, PhD Za tým: Rainer Kunstfeld, Brigitte Dréno, Thomas Jouary, Laurent Mortier, Paolo A, Ascierto, Nicole Basset-Seguin, Johan Hansson, Lada Mitchell, Michal Starnawski, a Axel Hauschild

2 BCC je nejčastějším nádorem Chirurgická léčba vede k vyléčení velké většiny BCC Některé se rozvinou v pokročilý BCC Lokálně pokročilý BCC nebo Metastatický BCC Pokročilý basocelulární karcinom (BCC) Čelo (Sekulic A et al. 2012) Infiltrující pokročilý BCC s destrukcí zevní stěny nosu a etmoidálních buněk (Anasagasti-Angulo L et al. 2009) (Carneiro BA et al. 2006) 2 Chirugická léčba nebo radioterapie nevhodná Historicky neodstatek léčebných možností u pokročilého BCC

3 1. Scales SJ, de Sauvage FJ, Trends Pharmacol Sci 2009;30: , 2. Teh MT et al, Cancer Res 2005;65: , 3. Kallassy M et al, Cancer Res 1997;57: , 4. Unden AB et al, Cancer Res 1997;57: , 5. Reifenberger J et al, Cancer Res 1998;58: Bez exprese cílových genů Bez intracelulární transdukce signálu inhibice SMO PTCH SMO PTCH Exprese cílových genů Proliferace nádorových buněk a/nebo buněčné přežití Exprese cílových genů SMO PTCH Signální dráha Hedgehog (kritická během embryonálního vývoje 1 ) Konstituční aktivace dráhy Hedgehog u >90% BCC 2-5 Aktivace SMO nebo funkční ztráta PTCH 3 Proliferace nádorových buněk a/nebo buněčné přežití Exprese cílových genů

4 Vismodegib je prvním ve třídě perorálních, selektivních inhibitorů dráhy Hedgehog 1. Epstein EH, Nature Rev Cancer 2008;8: , 2. Von Hoff DD et al, N Engl J Med 2009;361: , 3. Rudin CM et al, N Engl J Med 2009;361: , 4. Graham RA et al, J Clin Oncol 2010;28(suppl):abstr e13009, Vismodegib je malá molekula, inhibitor dráhy Hedgehog, váže se na SMO 1-4 Molekulární váha 421,3 g/mol Vysoce potentní, selektivní inhibitor SMO 4

5 Nezávislé hodnocení ORR: ‒ 30% u mBCC ‒ 43% u laBCC ERIVANCE BCC klíčová studie pro vismodegib, splnila primární cíl Maximální pokles velikosti nádoru podle IRF mBCC laBCC IRF: nezávislá hodnotící komise; ORR: celková četnost odpovědí, Sekulic A et al, N Engl J Med 2012;366: , ‒ 100 ‒ Odpověď Stabilizace onemocnění Progrese onemocnění Změna v průměru léze, % ‒ 100 ‒ Change in lesion diameter, % 5 Odpověď Stabilizace onemocnění Progrese onemocnění

6 Primární cíl: Bezpečnost Sekundární cíle: Celková odpověď (podle „Response Evaluation Criteria in Solid Tumors“ [RECIST]); objektivní četnost odpovědí, trvání odpovědi, přežití bez progrese a celkové přežití Kvalita života STEVIE: schéma a cíle studie Kunstfeld et al, Interim analysis of STEVIE: a single-arm, open-label, multicentre study to evaluate the safety of the Hedgehog pathway inhibitor,vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma (BCC), EADO 2012 Pacienti s lokálním, pokročilým, inoperabilním, Nebo metastatickým BCC (N = 1200) Vismodegib (150 mg jednou denně) Léčba do progrese, neočekávané toxicity nebo pacientova rozhodnutí ukončit účast Další anti-BCC léčba (dle uvážení ošetřujícího lékaře) 6

7 STEVIE: Klíčová vstupní kritéria Vstupní kritériaVylučovací kritéria U pacientlů s mBCC, histologicky potvrzená vzdálená metastáza U pacientů s laBCC ≥ 1 histologicky potvrzená léze, která je inoperabilní, anebo je chirurgická léčba kontraindikovaná Předchozí radioterapie (pokud není kontrainidkovaná/nevhodná) Pacienti s Gorlinovým syndromem musí splňovat kritéria pro laBCC nebo mBCC Pacienty s měřitelným a/nebo neměřitelným onemocněním (podle RECIST) lze zařadit Současná protinádorová terapie Ukončení event. protinádorové léčby < 21 dnů před zahájením léčby ve studii Nekontrolované současné onemocnění Jiné onemocnění které vede ke kontraindikaci zkoušeného léku 7 Kunstfeld et al, Interim analysis of STEVIE: a single-arm, open-label, multicentre study to evaluate the safety of the Hedgehog pathway inhibitor,vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma (BCC), EADO 2012

8 STEVIE: nábor pacientů podle zemí Země s pacienty zařazenými do 3. analýzy Země zařazující pacienty/ před zařazením pacientů 8

9 STEVIE: Demografie pacientů a vstupní charakteristiky laBCC (n = 278) mBCC (n = 22) Celkem (N = 300) VěkPrůměr (SD)69,6 (17,82)64,6 (13,04) 69,2 (17,54) Medián (rozmezí)73,0 (18-98)62,5 (42-96) 72,5 (18-98) Pohlaví, n (%)Muži165 (59,4)16 (72,7)181 (60,3) Ženy113 (40,6) 6 (27,3)119 (39,7) ECOG PS, n (%)Stupeň 0 Stupeň 1 Stupeň (63,7) 67 (24,5) 32 (11,7) 9 (40,9) 8 (36,4) 5 (22,7) 183 (62,0) 75 (25,4) 37 (12,5) Typ laBCC, n (%)Inoperabilní129 (46,4)−− Chirurgická léčba kontraindikovaná -Rekurentní BCC, u něhož kurativní resekce není pravděpodobná -Předpoklad výrazné morbidity nebo deformity 149 (53,6) 77 (27,7) 72 (25,6) −− EGOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; SD, standard deviation, 9

10 STEVIE: dispozice pacientů k datu analýzy a Informace o žádosti pacienta/zkoušejícího o ukončení studijní léčby nebyla ve studii zaznamenávána. laBCC (n = 278) mBCC (n = 22) Celkem (N = 300) Léčba pokračuje, n (%)154 (55,4)15 (68,2)169 (56,3) Léčba ukončena, n (%)124 (44,6) 7 (31,8)131 (43,7) Hlavní důvod ukončení studijní léčby, n (%) Nežádoucí příhoda 35 (12,6) 0 35 (11,7) Žádost pacienta a 35 (12,6) 1 (4,5)36 (12) Úmrtí 11 (4) 2 (9,1) 13 (4,3) Žádost zkoušejícícho a 5 (1,8)0 5 (1,7) Progrese nemoci15 (5,4) 3 (13,6)18 (6) Jiný21 (7,6)021 (7) Ztracen ze sledování 1 (0,4)1 (4,5) 2 (0,7) Chybí 1 (0,4)0 1 (0,3) 10 Medián trvání léčby k datu analýzy: 5,8 měsíců (rozmezí 1-14,9 měsíců)

11 STEVIE: Nejčastější nežádoucí příhody v souvislosti s léčbou Nejčastjší než.příhody v souv. s léčbou a, n (%) Vše (N = 300)Stupeň 3Stupeň 4 Svalové spasmy178 (59,3)15 (5,0)0 (0,0) Alopecie148 (49,3) 3 (1,0)0 (0,0) Dysgeusie123 (41,0) 6 (2,0)0 (0,0) Ageusie77 (25,7) 9 (3,0)2 (0,7) Astenie70 (23,3)5 (1,7)0 (0,0) Pokles hmotnosti48 (16,0)3 (1,0)0 (0,0) Nechutenství47 (15,7)4 (1,3)0 (0,0) Nausea43 (14,3)0 (0,0) Slabost38 (12,7)5 (1,7)0 (0,0) a MNejčastější než.příhody v souv. s léčbou hlášené u > 10% ze všech pacientů 11

12 STEVIE: Závažné než. příhody a úmrtí ve studii Vše (n = 300) Závažné než. příhody, n (%)53 (17,7) Úmrtí, n (%)13 (4,3) Hlavní příčina úmrtí Progrese nemoci2 Než. příhoda posouzena zkoušejícím bez souvislosti se studijní léčbou 1 9 Než. příhoda posouzena zkoušejícím v souvislosti se studijní léčbou 2 1 Jiná ) Než. příhoda posouzena zkoušejícím bez souvislosti se studijní léčbou: pneumonie (2 pacienti), multi- orgánové sehání, karcinom rekta, srdeční zástava, chronické obstruktivní pulmonální onemocnění, non- Hodgkinův lymfom, náhlá smrt, infarkt myokardu 2) Než. příhoda posouzena zkoušejícím v souvislosti se studijní léčbou: kardioplulmonální selhání 3) Jiný důvod: multi-orgánové selhání

13 STEVIE: Předběžné hodnocení nejlepší celkové odpovědi (potvrzené dle RECIST) Nejlepší celková odpověď dle hodnocení zkoušejících napříč všemi cykly 3rd Interim Analysis (N = 300) Měřitelné onemocnění při zahájení léčby, n276 Nejméně jedno hodnocení od zahájení léčby, n (%)251 (100) Kompletní odpověď, n (%)44 (17,5) Parciální odpověď, n (%)100 (39,8) Stabilizace onemocnění, n (%)98 (39,0) Progrese nemoci, n (%)7 (2,8) Nehodnotitelné, n (%)2 (0,8) Chybějící (není hodnocení po zahájení léčby), n25 13

14 Kazuistika č. 1: Chirurgická léčba možná, avšak s těžkým anatomickým poškozením Vyléčení velké léze BCC na hlavě při léčbě vismodegibem 14 Screening Říjen 2012 Po 3 měsících léčby Prosinec 2012 Po 5 měsících léčby Únor 2013

15 Kazuistika č.2: Selhání chirurgické léčby Vyléčení multi-rekurentního BCC zasahujícího orbitu dosaženo při léčbě vismodegibem, i když těžké anatomické poškození po předchozí chirurgické léčbě přetrvává 15 Screening Červenec 2012 Září 2012 Listopad 2012Leden 2013

16 Kazuistika č.3: Anatomicky obtížná lokalita pro chirurgickou léčbu Zachování očního víčka a vyléčení shluku malých BCC 16 Screening Říjen 2012 Prosinec 2012 Únor 2013Březen 2013

17 3. průběžná analýza studie STEVIE zahrnovala prvních 300 pacientů s laBCC nebo mBCC s potenciálem ≥ 3-měsíčního sledování Nejčastější než. Příhody v souvislosti s léčbou byly většinou slabé až mírné intenzity ─ 3. průběžná analýza, podobně jako 2. průběžná analýza podporuje bezpečnostní profil vismodegibu jak byl pozorován v klíčové studii ERIVANCE BCC 1 Předběžná analýza dat účinnosti naznačuje vysokou četnost kontroly nemoci u pacientů s pokročilým BCC, kteří byli doposud bez uspokojivých léčebných možností Další analýzy studie STEVIE, s větším počtem pacientů a delším sledováním poskytnou další informace o bezpečnostním profilu vismodegibu u pacientů s pokročilým basocelulárním karcinomem Souhrn 1 Sekulic A et al, N Engl J Med 2012;366: , 17


Stáhnout ppt "Vismodegib, inhibitor signální dráhy Hedgehog u pokročilého basocelulárního karcinomu: studie STEVIE průběžná analýza 300 pacientů Prezentováno formou."

Podobné prezentace


Reklamy Google