Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

OC J.G.Mendela Nový Jičín Hyperhomocysteinemie a žilní trombóza J.Gumulec, M.Radina, M.Brejcha M.Penka OKH FN Brno.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "OC J.G.Mendela Nový Jičín Hyperhomocysteinemie a žilní trombóza J.Gumulec, M.Radina, M.Brejcha M.Penka OKH FN Brno."— Transkript prezentace:

1 OC J.G.Mendela Nový Jičín Hyperhomocysteinemie a žilní trombóza J.Gumulec, M.Radina, M.Brejcha M.Penka OKH FN Brno

2 Homocystein je neesenciální aminokyselina, která vzniká v lidském organismu jako vedlejší produkt metabolizmu esenciální aminokyseliny methioninu. Homocystein

3 Metabolismus homocysteinu Methionin- syntetáza Betain Cystationin-β-syntázaB6 Cystation Cystein Homocystein 5,10-metyltetrahydrofolát Tetrahydrofolát Methionin Methioninsyntáza Dimetylglycin NADPH B12 NADP + 5,10-metyltetrahydro- folátreduktáza 5-metyltetrahydrofolát

4 Homocystinurie je spojována s kardiovaskulárním postižením a s hlubokými žilními trombózami 1 V případech mírné HHCY je vztah k tepenným onemocněním prokázán četnými studiemi. 1, 2 1.McCully KS et al: Atherosclerosis 1975; 22: Robinson K: Homocysteine and vascular disease Rodgers GM et al: J Clin Invest 1986; Fryer RH et al: Arterioscler Thromb 1993; 13: Hyperhomocysteinemie a žilní trombóza Vztah mírné HHCY k žilní tromboembolické nemoci je však stále kontraverzní. 1, 2

5 ? Homocystein inhibuje antitrombotické mechanismy endotelu zvýšením faktoru V 3 zvýšením tkáňového faktoru 4 inhibicí proteinu C 5, 6 inhibicí trombomodulinu 7 inhibicí heparan sulfátu 8 Výsledky pouze in-vitro pokusů s nefyziologicky vysokou koncentrací HCY 2 5.Rodgers GM et al: Blood 1990; 75: Lentz SR et al: J Clin Invest 1991; 88: Hayashi T et al: Blood 1992; 79: Nishinaga M et al: J Clin Invest 1993; 92: Patogeneze žilní trombózy asociované s HHCY

6 Vztah mezi koncentrací HCY a protromboticky nebo antitromboticky působících faktorů in vivo je nejasný. 9 byl zjištěn pokles hodnot vWF spolu s HHCY po substituční léčbě vitaminy 10 toto nepotvrdila studie se 114 zdravými dobrovolníky 11 Sledování ukazatelů aktivace koagulace jako koncentrace fragmentů protrombinu F poměru APC/PC 13 nepřineslo statisticky významné výsledky. 9.Bienvenu T et al: Thromb Res 1993; 70: van den Berg M et al: Eur J Clin Invest 1995; 25: van den Berg M et al: Neth J Med 1998; 52:49 12.Kyrle PA et al: Thromb Haemost 1997; 18: Patogeneze žilní trombózy asociované s HHCY

7 Nejčastější příčinou těžké hyperhomocysteinemie je deficit cystation-β-syntetázy. Homozygotní forma tohoto onemocnění bývá spojena s koncentrací HCY až 400  mol/l 14 Tromboembolická nemoc se vyskytuje až u 25% nemocných polovina trombotických příhod vzniká již před 30. rokem věku Cattaneo M et al: Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18 14.Haluzík M et al: Interní medicina pro praxi 2000;7: Mudd SH et al: Am J Hum Genet 1985; 37:1-31 Kongenitální homocystinurie

8 První studie zabývající se vztahem mírné HHCY a HŽT byly publikovány v letech 1991 a Bienvenu se spolupracovníky prokázal statisticky významný vztah mezi HHCY a HŽT na souborech 17 a 23 pacientů, které srovnával s kontrolní skupinou 49 osob. 9,16 Brattström se spolupracovníky statisticky významný vztah mezi HHCY a HŽT u 42 nemocných a 42 kontrol nepotvrdil Bienvenu T et al: Presse Med 1991; 20: Bratström L et al: Haemostasis 1991; 21:51-57 Mírná hyperhomocysteinemie Retrospektivní studie Mírná hyperhomocysteinemie Retrospektivní studie

9 Falcon a spol. prokázal na souboru 80 osob s HHCY zjištěnou před nebo po MLT vztah mezi HHCY a žilní TEN doporučil vyšetřování nejen HCY, ale i MLT 18 Srovnání skupiny pacientů s rekurentní HŽT mezi rokem věku a kontrolní skupiny prokázán nárůst rizika HHCY 2-3x (90%CI pro HCY nalačno a po MLT) 19 Amundsen a spol. studie u malé skupiny 35 pacientů s HŽT po 56. roce věku a u 39 zdravých dárců 20 prokázán jen nesignifikantní rozdíl průměrné koncentrace HCY 18.Falcon CR et al: Arterioscler Thromb 1994; 14: den Heijer M et al: Lancet 1995; 345: Amundsen T et al: Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: Mírná hyperhomocysteinemie Retrospektivní studie Mírná hyperhomocysteinemie Retrospektivní studie

10 Fermo a spol. prokázali signifikantně vyšší výskyt HHCY a dokonce větší sklon k rekurenci HŽT u 107 pacientů s HŽT vzniklou do 45. roku věku ve srovnání s nálezy u 60 zdravých osob. 21 Martin den Heijer a spol. na 269 pacientech s první, objektivně dokumentovanou HŽT a u 269 kontrolních osob prokázali HHCY je rizikový faktor HŽT (odds ratio 2,5[95% CI 1,2-5,2]) riziko je vyšší u žen než u mužů, a to i přes nižší průměrnou koncentraci HCY u žen Fermo I et al: Ann Intern Med 1995; 123: den Heijer M et al: N Engl J Med 1996; 334: Mírná hyperhomocysteinemie Retrospektivní studie Mírná hyperhomocysteinemie Retrospektivní studie

11 Riziko HŽT u osob s HHCY stoupá s věkem a nemusí být omezeno jen na skupinu mladých pacientů. 18 Rizikovost HHCY prakticky neovlivňuje vyloučení osob s průkazem jiných trombofilních stavů 18 deficit PC, PS nebo AT APC-R gravidita a šestinedělí užívání HA Riziko trombózy roste u osob s nejvyššími plasmatickými koncentracemi HCY. 18 Mírná hyperhomocysteinemie Retrospektivní studie Mírná hyperhomocysteinemie Retrospektivní studie

12 Cattaneo a spol. potvrdili tyto výsledky na studii s 89 pacienty po první epizodě HŽT srovnávané se skupinou 89 zdravých osob. 23 zjistil, že riziko HŽT stoupá u pacientů s HHCY jak nalačno tak po MLT Simioni a spol. prokázali nárůst rizika HŽT u pacientů s HHCY 2,6x Cattaneo M et al: N Engl J Med 1996; 335: Simioni P et al: Thromb Haemost 1996; 76: Mírná hyperhomocysteinemie Retrospektivní studie Mírná hyperhomocysteinemie Retrospektivní studie

13 Ridker a spol. u skupiny 145 mužů s nově vzniklou žilní TEN a u 646 zdravých mužů zjistili 25 HHCY byla asociována s idiopatickou HŽT (odds ratio 3,4[95% CI 1,6-7,3] HHCY nebyla spojena s HŽT jiného původu (odds ratio 1,6[95% CI 0,8-3,3]) Kyrle a spol. analyzovali případy 264 pacientů s anamnézou HŽT a u 66 osob s HHCY našli 18,2% pacientů s anamnézou rekurentní HŽT jen 8,1% pacientů nemělo HHCY (z celkem 198 osob) 25.Ridker PM et al: Circulation 1997; 95: Mírná hyperhomocysteinemie Prospektivní studie Mírná hyperhomocysteinemie Prospektivní studie

14 Z meta-analýzy deseti studií vyplynulo jednoznačné konstatování, že HHCY je nezávislý rizikový faktor HŽT. 26 souhrnný odhad rizika HCY nalačno 2,5 (95%CI 1,8-3,5) HCY po MLT 2,6 (95%CI 1,6-4,0) u dvou studií původně neprokazujících signifikantně významný rozdíl v koncentraci HCY u nemocných a u kontrolních osob autoři meta-analýzy dokonce nárůst rizika prokázali (odds ratio 1,4 a výše). 26.den Heijer M et al: Thromb Haemost 1998; 80: Mírná hyperhomocysteinemie Meta-analýza studií Mírná hyperhomocysteinemie Meta-analýza studií

15 Z druhé metaanalýzy vyplynulo, že HHCY představuje signifikantně vyšší riziko první i rekurentní HŽT u osob mladších než 60 let. 32 Pro potvrzení je nutné provést kvalitní prospektivní studii. VITRO (Vitamins and ThROmbosis) první multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá a placebem kontrolovaná studie u 600 osob s anamnézou jedné idiopatické HŽT nebo PE nebo obou (300 s HHCY a 300 bez HHCY) 33 posouzení významu léčby HHCY vitaminy (5 mg a.folicum, 0,4 mg vitaminu B 12 a 50 mg vitaminu B 6 ) na výskyt TEN 32.Ray JG: Arch Intern Med 1998; 158(19): Willems HP et al: Semin Thromb Hemost 2000; 26:297 Mírná hyperhomocysteinemie Meta-analýza studií Mírná hyperhomocysteinemie Meta-analýza studií

16 Faktory ovlivňující koncentraci homocysteinu

17 Studie u 127 pacientů s HŽT a u 296 kontrol neprokázala vztah homozygotní formy mutace MTHFR C677T a TEN 28 Studie u 77 pacientů s HŽT a u 154 kontrol neprokázala vztah homozygotní formy mutace MTHFR C677T a TEN 29 Studie na souboru 810 pacientů s HŽT a 870 kontrol neprokázala vliv mutace na riziko HŽT 30 Studie LITE (Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology) neprokázala zvýšený výskyt homozygotů MTHFR C677T ve skupině osob s žilní TEN Arruda VR et al: Thromb Haemost 1997; 77: Cattaneo M et al: Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17 30.Kluijtmans LA et al: Thromb Haemost 1998; 79: Tsai AW et al: Thromb Haemost 2001; 85(suppl):324 MTHFR C677T a žilní trombóza Mutace MTHFR C677T není nezávislý rizikový faktor TEN! Termolabilní forma MTHFR však významně zvyšuje rizikovost FVL 25, 27 nárůst rizika je až 13,7-krát Termolabilní forma MTHFR však významně zvyšuje rizikovost FVL 25, 27 nárůst rizika je až 13,7-krát

18 Příprava pacienta (lačnění, dieta chudá na proteiny, pozice pacienta při odběru) Používaná antikoagulancia K 3 EDTA heparin litný K 3 EDTA + NaF citrát sodný + kyselina citrónová inhibitory S-Adenosylhomocystein hydrolázy: 3-deazaadenosin Rychlost separace (tvorba homocysteinu v erytrocytech) 35, 36 zvýšení koncentrace HCY asi o 10% nebo o 1 μmol/l za hodinu u pacientů s vyšší hodnotou HCY (> 25 μmol/l) nedochází ke zvyšování koncentrace 35.Willems HP et al: Clin Chem 1998; 44: Salazar JF et al: Clin Chem 1999; 45: Stanovení koncentrace HCY Preanalytická fáze Stanovení koncentrace HCY Preanalytická fáze

19 Příprava pacienta Odběr do EDTA (4°C) Umístění na led Separace do minut po odběru 35, 36 Stabilita plasmy po separaci 25°C několik dní 2-8°C několik týdnů -20°C několik měsíců -80°C roky Stanovení koncentrace HCY Preanalytická fáze Stanovení koncentrace HCY Preanalytická fáze

20 Chromatografické stanovení 37, 38 složitější příprava vzorku velmi drahá instrumentace s omezenou použitelností levná analýza HPLC FD – zlatý standard Imunochemické stanovení 37, 38 možnost automatizace přístroje na reagenční leasing a použitelnost pro jiné metody dražší analýza nižší analytická variabilita problematická standardizace 37.Pfeiffer CM et al: Clin Chem 1999; 45: Tripodi A et al: Thromb Haemost 2001; 85: Stanovení koncentrace HCY Analytická fáze Stanovení koncentrace HCY Analytická fáze

21 Referenční rozmezí cut off hladina je 15 μmol/l (15-30 μmol/l – μmol/l – nad 100 μmol/l) Test s náloží methioninu dávka 0,1 g/kg tělesné hmotnosti nebo 3,8 g/m 2 povrchu těla stanovení HCY před testem a 4-6 hodin po požití methioninu test transsulfurační cesty metabolizmu HCA (cystation-ß-syntázy) muži < 54 μmol/l, ženy < 51 μmol/l resp. < 69 μmol/l Terapie HHCY acidum folicum 0,5-5 mg/den vitamin B μg/den vitamin B mg/den 39.de Jong SC et al: Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19 Stanovení koncentrace HCY Interpretace výsledků Stanovení koncentrace HCY Interpretace výsledků

22 Retrospektivní studie jasně demonstrují vztah mezi HHCY a žilní TEN. Závěry

23 Retrospektivní studie jasně demonstrují vztah mezi HHCY a žilní TEN. Koncentrace HCY stanovená po MLT je spojená s TEN nezávisle na koncentraci HCY stanoveného nalačno. Závěry

24 Retrospektivní studie jasně demonstrují vztah mezi HHCY a žilní TEN. Koncentrace HCY stanovená po MLT je spojená s TEN nezávisle na koncentraci HCY stanoveného nalačno. Existuje jen málo dat z prospektivních studií. Závěry

25 Retrospektivní studie jasně demonstrují vztah mezi HHCY a žilní TEN. Koncentrace HCY stanovená po MLT je spojená s TEN nezávisle na koncentraci HCY stanoveného nalačno. Existuje jen málo dat z prospektivních studií. Homozygotní forma mutace MTHFR C677T je příčinou HHCY, ale není nezávislým rizikovým faktorem žilní TEN. Závěry

26 Retrospektivní studie jasně demonstrují vztah mezi HHCY a žilní TEN. Koncentrace HCY stanovená po MLT je spojená s TEN nezávisle na koncentraci HCY stanoveného nalačno. Existuje jen málo dat z prospektivních studií. Homozygotní forma mutace MTHFR C677T je příčinou HHCY, ale není nezávislým rizikovým faktorem žilní TEN. Léčba listovou kyselinou a vitaminy B 12 nebo B 6 vede ke snížení koncentrace HCY, není však jasné, klesá-li současně riziko žilní TEN. Závěry

27 Děkuji za pozornost


Stáhnout ppt "OC J.G.Mendela Nový Jičín Hyperhomocysteinemie a žilní trombóza J.Gumulec, M.Radina, M.Brejcha M.Penka OKH FN Brno."

Podobné prezentace


Reklamy Google