Syntéza a odbourávání hormonů František Duška

Prezentace na téma: "Syntéza a odbourávání hormonů František Duška"— Transkript prezentace:

1 Syntéza a odbourávání hormonů František Duška www.lf3.cuni.cz/ustavy/chemie/cesky/materialy_A/hormony_fd.ppt

2 Chemická povaha hormonů Steroidy Malé molekuly - NO Deriváty aminokyselin ▫hormony štítné žlázy ▫katecholaminy Proteiny a peptidy Deriváty MK - eikosanoidy Receptor na membráně Receptor uvnitř buňky

3 Příběh Libora NO: 5-letý chlapec. Po viróze, kterou prodělal, už několik dnů zvrací, zhubnul. Průjmy ani teploty nemá, stále pláče a „ztrácí se před očima“. OA: P.hm. 2800 g, vždy byl hubenější, prodělal příušnice, jinak nestonal. Fyzikální nález: 105 cm, 14,6 kg, TK 80/40, TF 130, známky dehydratace, hyperpigmentace v axilách a na genitálu, počínající pubické ochlupení

4

5 Příběh Libora Laboratoř: Na 113 mM, K 5,8 mM, Cl 86, metabolická acidóza 17-OH progesteron v séru: 12,45 ug/dl (norma: <1 ug/dl) ranní kortizol v séru 38 uM (norma nad 200) po stimulaci ACTH 59 uM (norma nad 550) Dg: Kongenitální adrenální hyperplazie – defekt 21-steroidhydroxylasy

6

7

8 Syntéza steroidních hormonů C21: ▫progesteron: přímo z pregnenolonu ▫kortizol: z progesteronu, hydroxylace na 11,17 a 21 ▫aldosteron: z progesteronu, 11 a 21 hydroxylace, 18 oxidace na aldehyd C19: z progesteronu či pregnenolonu: při zkracování vznikne na C17 ketoskupina, z ní OH  testosteron C18: estrogen: aromatasou (odštěpí C18)

9 Regulace syntézy steroidních hormonů Obecně 3 regulační kroky: ▫uvolnění cholesterolu z internalizovaných LDL ▫StAR protein = transportér cholesterolu přes vnitřní mitochondriální membránu ▫SCC = mitochondriální „side chain cleavage enzyme“ Signál: hypofyzární hormony (ACTH, LH, FSH) nebo angiotensin

10 Degradace steroidních hormonů Steranové jádro nelze rozštěpit V játrech: redukce všech ketoskupin na hydroxyly, hydroxylace, konjugace s glukoronidy či sulfátem Exkrece močí: metabolity je možno měřit a využít v dg. Málá část vyloučena nezměněna močí: UFC

11 Chemická povaha hormonů Steroidy Malé molekuly - NO Deriváty aminokyselin ▫hormony štítné žlázy ▫katecholaminy Proteiny a peptidy Deriváty MK - eikosanoidy Receptor na membráně Receptor uvnitř buňky

12 Oxid dusnatý NO: syntetizován NO-synthasou

13 Oxid dusnatý NO-synthasa (NOS) ▫ v neuronech: NOS-I: transmise ▫v makrofázích: NOS-II: smrcení bakterií ▫v endothelu: NOS-III: vasodilatace: difuze do hla. svalu, aktivace sGC  cGMP  vasodilatace Klinický význam: ▫nitráty v léčbě anginy pectoris ▫refrakterní hypotenze provázející septický šok

14 Chemická povaha hormonů Steroidy Malé molekuly - NO Deriváty aminokyselin ▫hormony štítné žlázy ▫katecholaminy Proteiny a peptidy Deriváty MK - eikosanoidy Receptor na membráně Receptor uvnitř buňky

15 Thyroidální hormony Štítná žláza

16

17 Aktivní štítná žláza

18 Chemická povaha hormonů Steroidy Malé molekuly - NO Deriváty aminokyselin ▫hormony štítné žlázy ▫katecholaminy Proteiny a peptidy Deriváty MK - eikosanoidy Receptor na membráně Receptor uvnitř buňky

19 Syntéza katecholaminů Substrát = Phe or Tyr Lokalizace syntézy: dřeň nadledvin (A), neurony (NA, DA) Produkty syntézy: ▫adrenalin (hormon) ▫dopamin, noradrenalin (neurotransmitery)

20 Syntéza katecholaminů

21 Odbourávání katecholaminu Inhibitory MAO = antidepresiva

22 Chemická povaha hormonů Steroidy Malé molekuly - NO Deriváty aminokyselin ▫hormony štítné žlázy ▫katecholaminy Proteiny a peptidy Deriváty MK - eikosanoidy Receptor na membráně Receptor uvnitř buňky

23 Proteiny a peptidové hormony Neurotransmitery a neuromodulátory: neuropeptidy, opioidy Hypotalamické releasing hormony a hypofyzární peptidy Insulin a glukagon Růstové faktory: IGF, CSF, EPO Hormony GIT …a další

24 Obecné kroky syntézy Exprese genu pro “pre-pro” protein Transport do ER Štěpení signální sekvence – vznikne „pro- peptid“ Finální posttranslační modifikace v Golgiho aparátu a event. štěpení ▫proinsulin  insulin ▫proopiomelanokortin  MSH a ACTH

25 Syntéza inzulínu

26 POMC = pro-opiomelanocortin

27 Degradace peptidových hormonů Lyzosomální po endocytóze komplexu hormon- receptor Chemická modifikace (v játrech): přestavba S-S můstků, štěpení Exkrece malých peptidů močí

28 Chemická povaha hormonů Steroidy Malé molekuly - NO Deriváty aminokyselin ▫hormony štítné žlázy ▫katecholaminy Proteiny a peptidy Deriváty MK - eikosanoidy Receptor na membráně Receptor uvnitř buňky

29 Eikosanoidy Deriváty arachidonové kyseliny (20C:  5,8,11,14 ). Parakrinní působení, nízké plazmatické hladiny, krátký poločas, žádné skladování Mnoho funkcí: ▫imunita/zánět ▫hemostáza ▫regulace mikrocirkulace…

30 Eikosanoidy Obecné kroky syntézy: ▫uvolnění arachidonátu z membránových peptidů (PLA 2, po rozštěpení PIP 2 katalyzovaném PLC  ) ▫cyklooxygenasa (COX)  prostaglandiny a tromboxany ▫lipooxygenase  leukotrieny

31 Prostaglandiny ArachidonátPGG 2 Inhibitory COX: - ASA (Aspirin) - paracetamol COX1-3

32 Thromboxany Obsahují oxanový kruh Syntetizovány z prostaglandinů Role v hemostáze

33 Leukotrieny Lipoxygenasa: vytváří hydroperoxy (-OOH) skupiny na C2, 12 a 15 arachidonátu HPETE: hydroperoxyeikosatetrenová kyselina Konjugace s Cys či GSH Klinické korelace: antileukotrieny v léčbě bronchiálního asthmatu

34 Jaká je diagnóza

35 Příběh Libora Laboratoř: Na 113 mM, K 5,8 mM, Cl 86, metabolická acidóza 17-OH progesteron v séru: 12,45 ug/dl (norma: <1 ug/dl) ranní kortizol v séru 38 uM (norma nad 200) po stimulaci ACTH 59 uM (norma nad 550) Nízká hladina kortizolu a vysoká hladina ACTH naznačuje problém v syntéze kortizolu…

36 Příběh Libora Dg: Kongenitální adrenální hyperplazie = vrozený defekt steroid-21-hydroxylázy ▫blok syntézy kortisolu a aldosteronu ▫nadměrná syntéza testosteronu

37

38 Příběh Libora Nedostatek glukokortikoidů (a mineralokortikoidů): ▫dehydratace, hyponatremie, hyperkalemie ▫slabost ▫může vyústit v životohrožující addisonskou krizi Nadměrná produkce androgenů ▫u chlapců předčasná puberta ▫u dívek virilizace genitálu

39 Příběh Libora Nedostatek glukokortikoidů stimuluje (zdravou) hypofýzu k produkci ACTH ▫ACTH produkován z POMC spolu s MSH, hyperpigmentace

40 Závěrečné poznámky Syntetické a degradační dráhy hormonů ▫jejich poruchy jsou v pozadí endokrinních poruch (CAH, hypofunkční syndromy) ▫jejich znalost umožní interpretaci běžně stanovovaných laboratorních hodnot (C-peptid, UFC, U-vanilmandlová kyselina) ▫jsou místem zásahu běžně užívaných léků (NSAID, antidepresiva)