Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav farmakologie LFHK UK Farmakologie sympatického nervového sytému: A gonisté a antagonisté adrenergních receptorů.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav farmakologie LFHK UK Farmakologie sympatického nervového sytému: A gonisté a antagonisté adrenergních receptorů."— Transkript prezentace:

1 Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav farmakologie LFHK UK Farmakologie sympatického nervového sytému: A gonisté a antagonisté adrenergních receptorů 2015

2 ORGÁNY (efektory) Nervový systém CNSPERIFERNÍ N.S. AFERENTNÍ ČÁST EFERENTNÍ ČÁST KOSTERNÍ SVAL SYMPATIKUS PARASYMPATIKUS SOMATIC N.S. AFERENTNÍ ČÁST EFERENTNÍ ČÁST (motorická) AUTONOMNÍ N.S.

3 Postgangliové neurony inervují více tkání/orgánů Postgangliové neurony nejsou větvené ale cíleně inervují jednotlivé orgány Lippincott Illustrated Reviews 2014

4 Anatomie

5 ACh N N N N Dřeň nadledvin Ganglia BEZ ganglií Páteřní mícha (páteřní a bederní ) Páteřní mícha (páteřní a bederní ) Mozek Páteřní mícha (křížová č) Postgangliové neurony Efektorové orgány CNS A Uvolnění do krve NA Muskarinové receptory α, β M NMNM ACh Nurotransmitery Pregangliové neurony Gangliové transmitery VNS Sympaticus Parasympaticus SOMATIC Volní aktivita Kosterní sval (nervosvalová ploténka) ACh N M Adrenergní receptory Potní žlázy Srdce, hladký sval, žlázy… Srdce, hladký sval, žlázy… ACh

6 Syntéza, skladování a uvolňování katecholaminů Syntéza katecholaminů Prekursor = tyrosin (AK, aktivně do nervových zakončení) Syntéza v několika stupních: 1)tyrosin → L-DOPA (dihydroxyfenylalanin) Tyrosinhydroxyláza: hydroxylace = limitující stupeň syntézy NOR 2)L-DOPA → dopamin DOPA-dekarboxyláza: odštěpení -COOH 3)dopamin: z cytoplasmy → do vezikul (lze blokovat reserpinem) 4)dopamin → noradrenalin (NOR, syntéza uvnitř vezikul) dopamin-beta-hydroxyláza:  -hydroxylace 5)noradrenalin → adrenalin (ADR, syntéza v cytoplasmě) N-methyltransferáza: N-methylace NOR (pak aktivně zpět do vezikul) L-DOPA je užívaná v léčbě Parkinsonovy choroby = prekurzor dopaminu, který prochází do CNS (kompenzace deficitu dopaminergní neurotransmise vznikající z degenerace dopaminových neuronů v nigrostriatální oblasti

7

8

9 Syntéza, skladování a uvolňování katecholaminů Hlavní místo syntézy ADR – dřeň nadledvin fylogeneticky = ganglion zde ADR = až 80 % obsahu katecholaminů sekrece přímo do krve – regulována glukokortikoidy indukce N-metyltransferázy, DOPA-dekarboxylázy i beta- hydroxylázy = adaptace na stres v adrenergních zakončeních zejména NOR a málo ADR

10 NOR – skladování a uvolňování Skladování ―vznik ve vezikulách + vychytávání z cytoplazmy po „reuptake“ ze synaptické štěrbiny ―skladován spolu s ATP, Ca 2+, dopamin-  -hydroxylázou…. při exocytóze výlev těchto látek s katecholaminy např. aktivita dopamin-  -hydroxylázy v plazmě může být užita jako marker aktivity sympatiku Uvolňování – depolarizace presynaptické membrány vlivem AP – otevření napěťově řízených Ca 2+ kanálů – vstup Ca 2+ do nervových zakončení indukuje exocytózu – usnadnění splynutí vezikul s presynaptickou membránou – výlev vezikulárního obsahu do synaptické štěrbiny

11 NOR – v synaptické štěrbině Vazba a účinek: – Na postsynaptických receptorech - adrenergní účinky na efektorech – Na presynaptických receptorech - zpětnovazebná regulace výdeje katecholaminů Zpětné vychytávání – uptake 1 = neuronální uptake (reuptake) Vychytávání do extraneuronálních tkání – zde hraje roli hormonu = uptake 2 Difuze do cirkulace – ztrácí úlohu přenašeče (= outflow) a degradace (KOMT, MAO v játrech)

12 Upraveno dle V. Geršl a M. Štěrba. Farmakologie pro farmaceuty II. Karolinum, 2007.

13 Odstraňování NOR ze synapt. štěrbiny Klíčová úloha zpětného vychytávání – reuptake, uptake 1 – podléhá mu až 90 % uvolněného NOR – syntéza katecholaminů je složitější než u Ach ! – NOR je proto „recyklován“ (na rozdíl od ACh) – v presynaptickém zakončení část NOR je degradována MAO-A a část uskladněna do vezikul V synaptické štěrbině nejsou štěpící enzymy! – MAO i KOMT jsou lokalizované jen intracelulárně

14 Autoregulace výdeje NOR – samotným neurotransmiterem (NOR) – Aktivace presynaptických α 2 receptorů aktivace G i -proteinů → ↓cAMP →↓ vstup Ca 2+ → inhibice exocytózy aktivace G o -proteinů → otevření K + kanálů → hyperpolarizace membrány → inhibice exocytózy – Inhibice výdeje NOR

15 Aktivace presynaptických α 2 receptorů

16 Biodegradace katecholaminů Úloha monoaminooxidázy (MAO) a katechol-O- methyltransferázy (KOMT) MAO – katalyzuje deaminaci katecholaminů – intracelulární lokalizace – vázaná na povrch mitochondriální membrány – mimo neurony též v játrech a ve střevě – 2 isoformy – obě metabolizují NOR a Dopamin MAO-A - substrátová preference - 5HT – cíl pro antidepresiva (I-MAO-A) MAO-B - substrátová preference pro fenylalkylaminy – cíl pro antiparkinsonika (I-MAOB) – IMAO užívané v psychiatrii a neurologii mohou mít významné periferní NÚ!

17 Biodegradace katecholaminů KOMT – katalyzuje vznik methylovaných produktů (na katecholové OH skupině) – konečné produkty degradace Např. kyselina vanilmandlová (VMA, kys. 3-methoxy-4-hydroxymandlová) stanovení v moči umožňuje kvantifikaci periferního a centrálního uvolňování a produkce katecholaminů (např. dg. feochromocytomu) – v neuronech i dalších tkání (zvl. játra a ledviny) – po „uptake 2“ do extraneuronálních tkání a po „outflow“ – inhibitory = antiparkinsonika ( ↓ periferní bioaktivaci L-DOPA)

18 Receptory katecholaminů Receptory spřažené s G-proteinem – využívají specifické druhé posly α-receptory – α 1 a α 2 podtyp – afinita: noradrenalin > adrenalin > > isoprenalin β-receptory – β 1, β 2 a β 3 podtyp – afinita: isoprenalin > adrenalin > noradrenalin

19

20 α-receptory α 1 -podtyp – postsynaptická lokalizace: hl. hladký sval cév (zejména kůže, sliznice, splanchnicus, …) – vasokonstrikce:↑ PCR a ↑TK urogenitál (kapsula prostaty, uretra, močový měchýř) – vliv na vylučování moči GIT – kontrakce sfinkterů a snížení motility – transdukce signálu v hl. svalu G protein → IP 3 → ↑ cytosolické Ca 2+ → kalmodulin → myosinkinázy → fosforylace myosinu = kontrakce α 2 -podtyp – lokalizace presynaptická – Transdukce signálu – G i protein → ↓cAMP → inhibice Ca 2+ kanálů a otevření K + kanálů → inhibice exocytózy NOR postsynapticky – trombocyty (inhibice agregace), pankreatické β-buňky (inhibice inzulinové sekrece)

21

22 Aktivace presynaptických α 2 receptorů

23 β-receptory Všechny podtypy aktivují adenylátcyklázu → ↑ cAMP β 1 -podtyp – myokard cAMP → aktivace L-typ Ca 2+ kanálů → ↑ Ca 2+ v kardiomyocytech – účinky pozitivní chronotropní dromotropní inotropní bathmotropní

24 β-receptory β 2 -podtyp – hladký sval ↑ cAMP → inhibice fosforylace myosinu → ↓tonu bronchodilatace, vasodilatace (cév kosterního svalu), uterorelaxace, ↓ motolity GIT – kosterní sval ↑ cAMP → tremor, ↑ síla kontrakce a objem svalové hmoty – játra glykogenolýza – pankreas sekrece inzulinu, glukagonu β 3 -podtyp – lipolýza, termogeneze – význam u člověka?

25 Rozdělení sympatotropních látek Sympatomimetika (SM, adrenergní agonisté) Přímo působící sympatomimetika – neselektivní SM působící na α i β receptory – selektivní SM působící na α receptory tj. α-sympatomimetika selektivní α 1 -SM selektivní α 2 -SM – selektivní SM působící na β receptory tj. β-sympatomimetika neselektivní β-SM selektivní β 1 -SM selektivní β 2 -SM Nepřímo působící sympatomimetika (nepřímo působící adrenergní agonisté)

26 Rozdělení sympatotropních látek Sympatolytika (SL, antiadrenergní látky, adrenergní antagonisté) Přímo působící sympatolytika (blokátory adrenergních receptorů) – α-sympatolytika (α-blokátory) neselektivní α-blokátory selektivní α 1 -blokátory selektivní α 2 -blokátory – Přímo působící β-sympatolytika (β-blokátory) neselektivní β-blokátory (s ISA či bez ISA) selektivní β 1 -blokátory (s ISA či bez ISA) β-blokátory s kombinovanými účinky Nepřímo působící sympatolytika

27 Symatomimetika (SM, adrenergní agonisté)

28

29 SYMPATOMIMETIKA (ADRENERGNÍ AGONISTÉ) Napodobují („mimikují“) účinky vyvolané podrážděním sympatiku Deriváty fenylethylaminu či imidazolinu Rozdělení – přímo působící přímí agonisté α a β receptorů – nepřímo působící léčiva zvyšující koncentrace NOR v synaptické štěrbině – léčiva se smíšenými účinky přímé i nepřímé účinky

30 Účinky sympatomimetik Stimulační účinky na některé hladké svaly (hl. α 1 receptory) – vazokonstrikce : sensitivita různá dle lokalizace Výrazný účinek: kůže, sliznice, splanchnicus, odporové arterie → ↑ TK Malý účinek: cerebralní, koronarní a plicní aterie Inhibiční účinky na některé hladké svaly (hl. β 2 receptory) – Dilatace arterií v kosterním svalu – Bronchy (astma/CHOPN), – Relaxace gravidní dělohy (tokolýza) – GIT Stimulační účinky na srdce – 4 pozitivní účinky – hlavně β 1 – β 2 a α 1 méně významné – více u SS po down-regulaci β 1 Kosterní sval – fascikulace, tremor, ↑ kontraktilita, hypertrofie a objem svalu Metabolické účinky – glykogenolýza - receptory β 2 a α 1 – modulace sekrece insulinu (↑β 2 a ↓α 2 ) – sekrece reninu - β 1 receptory CNS účinky (u lipofilních lč.) – Psychostimulace, centrální analeptické účinky a anorektické účinky Inhibice uvolnění histaminu (z mastocytů  2 -účinky)

31 Účinky sympatomimetik na krevní TK Účinek bývá komplexnější – liší se dle afinity léčiv k receptorům (faktor dávky) – na výsledku se podílí aktivace baroreflexů Noradrenalin (NOR) – vasokonstrikce (α 1 - receptory) ↑ systolický, diastolický i střední ↓ SF - většinou dominuje baroreflex nad β 1 -účinkem Adrenalin (ADR) – vasodilatace (β 2 -účinek), – vasokonstrikce (α 1 -účinek) – v nejnižších dávkách mírná vasodilatace, následně stoupá systolický a střední TK vhledem k vasokonstrikci Isoprenalin – agonista β 1 a β 2 receptorů (více než ADR) – výrazná vasodilatace a tachykardie – systolický TK stoupá, diastolický TK klesá Dopamin – D 1 - receptory → vasodilatace již v nízkých dávkách (ledviny, mesenterické a koronární a.) –  1 -receptory - střední dávky – α 1 - receptory – vysoké dávky – zvýšení systolického TK bez zvýšení periferního odporu

32 Indikace sympatomimetik α 1 -sympatomimetika – dekongesce sliznic – přísada k lokálním anestetikům – při hypotenzních stavech – navození mydriázy α 2 -sympatomimetika – hypertenze (hl. centrální účinek) β 1 -sympatomimetika – kardiogenní šok, srdeční zástava – akutní srdeční selhání s nízkým srdečním výdejem – zátěžové testy v kardiologii β 2 -sympatomimetika – CHOPN (např. astma) – potlačení předčasného porodu – anafylaktické reakce

33 Nežádoucí účinky sympatomimetik Kardiovaskulární systém – srdce tachykardie, palpitace, extrasystoly, další arytmie ischemie myokardu – anginózní bolesti nekróza myokardu po vysokých dávkách (ADR, ISO) reflexní bradykardie (při silné vasokonstrikci) – cévy hypertenze, bolesti hlavy, periferní ischemie, nekróza v místě podání CNS (zvláště lipofilnější) – pocity úzkosti, strachu, neklidu, nespavost a podrážděnost, psychóze podobné stavy (amfetaminy) Snížení účinku po opakované podávání – tachyfylaxe (nepřímá mimetika), tolerance (např. β 2 -mimetika) Rebound hyperemie – kongesce po odeznění účinku Třes kosterního svalstva

34 Lékové interakce a kontraindikace sympatomimetik Proarytmogenní účinek – při kombinaci s halothanem či kardioaktivními glykosidy Zesílení účinku – při kombinaci s IMAO inhibitory KOMT – při kombinaci s tricyklickými antidepresivy, kokainem (inhibice reuptake katecholaminů) riziko hypertenze, arytmií Zvážit aplikaci – u endokrinních onemocnění (diabetes, hyperthyreóza) – u glaukomu

35 Přímo působící sympatomimetika Neselektivní s α i β-účinky Přirozené neurotransmitery sympatiku Noradrenalin (NOR) Adrenalin (ADR) Dopamin (DOP) – společné rysy farmakokinetiky nelze podávat p.o./nepronikají HEB – málo lipofilní, rozklad MAO ve střevě, vazokonstrikce – nízká BAV parenterální podání – u silně vazokonstrikčních látek (NOR) jen přísně i.v. – i.m., s.c. lze např. u ADR krátký biologický poločas (často podávány infuzně)

36 Noradrenalin (NOR, norepinefrin) Hlavní přirozený mediátor sympatiku Afinita k receptorům – α 1,2 ˃ β 1 ˃ ˃ ˃ β 2 – na rozdíl od ADR jsou zde β 2 -účinky téměř zanedbatelné – reflexní bradykardie Terapeutické užití – dnes spíše zřídka – hypotenzní stavy (periferně analeptický účinek) šokové stavy (např. septický šok s refrakterní hypotenzí) i.v. podání infuzí - pomalé ukončení, aby nedošlo k hypotenzi – přísada k lokálním anestetikům NÚ – Bradykardie, hypertenze, palpitace, bolesti na hrudi, třes a nevolnost, periferní ischemie

37 Adrenalin (ADR, epinefrin) Zejména stresový hormon (méně neurotransmiter) Afinita k receptorům – β 2 ˃ β 1 ˃ α 1,2 – kardiovaskulární systém a TK nižší dávky – β-účinky (↓PCR a pozitivní účinky na srdce) vyšší dávky – na cévách dominují α 1 -účinky (↑PCR), bifázická odpověď (vasokonstrikce téměř všude krom koronárního a cerebrálního řečiště) Terapeutické užití – kardiostimulans při srdeční zástavě, při kardiogenním šoku, podpora resuscitace (0,01 mg/kg pomalu i.v.) – anafylaktický šok inhibice uvolnění histaminu, bronchodilatace, brání „capilary leak syndromu“, mohutné vasodilataci a rozvoji šoku Adrenalinové pero (EpiPen) pro autoaplikaci u rizikových pacientů – přísada k lok. anestetikům, dekongesce, bronchospasmus

38 Dopamin Zejména neuromediátor CNS a enterického NS – málo VNS – prekurzor NOR, ADR Afinita k receptorům – D 1/2 ˃ β 1 ˃ α 1,2 – D 1/2 - účinek na KVS: dilatace cév ledvin, koronárního řečiště – kardiovaskulární systém a TK zvyšuje srdeční výdej a zlepšuje/nezhoršuje perfuzi ledvin Nízké „renální“ dávky – neprokázáno zlepšení GF Terapeutické užití – akutní srdeční selhání s nízkým MSV – kardiogenní šok, septický šok + další šok. stavy zejména s oligourií – i.v. infúze NÚ – hypertenze, zvýšení srdeční frekvence – příp. s arytmiemi

39 Přímo působící sympatomimetika Neselektivní s α i β-účinky Další neselektivní sympatomimetika Efedrin, pseudoefedrin (smíšený přímý-nepřímý účinek) – Často přiřazen spíš k lč. s nepřímým účinkem (viz proto dále) – přímé (α i β) + nepřímé účinky

40 Přímo působící sympatomimetika α-sympatomimetika α 1 – selektivní sympatomimetika Imidazolinové deriváty užívané k dekongesci – lokální užití – více lipofilní a stabilní – nafazolin, oxymetazolin, tetryzolin a xylometazolin – užití – rhinitidy, konjuktivitidy – možné kombinace s antihistaminikem, kys. hyaluronovou – nežádoucí účinek rebound hyperémie „sanorinismus“, atrofie sliznice, suchá rhinitida u citlivých pacientů – možné ovlivnění systémového TK Další syntetické deriváty – fenylefrin – dekongesce sliznic - systémovém podání v kombinovaných LP k léčbě symptomů nachlazení, lokálně k léčbě hyperémie v oftalmologii… – midodrin – léčba ortostatické hypotenze, v urologie při léčbě inkontinence pro insuficienci sfinkteru, p.o. podání, proléčivo

41 Přímo působící sympatomimetika α-sympatomimetika α 2 – selektivní sympatomimetika Užití při hypertenzi – hlavně centrální účinky – snížení tonu sympatiku zesílením zpětnovazebné inhibice → pokles PCR a SF – α–methyldopa Při spastických stavech – jako centrálně působící myorelaxans – tizanidin – hypotenze a sedace jako NÚ Při glaukomu apraklonidin Dříve užívaná léčiva – klonidin

42 Přímo působící sympatomimetika α-sympatomimetika α 2 - sympatomimetika Klonidin CNS - na α 2 a imidazolinových receptorech (blokáda I 1 ) – prodloužená mícha - vasomotorické centrum – inhibice aktivity sympatiku pokles PCR, SF a krevního TK – užití dříve - antihypertenzivum a při léčbě závislostí léčba glaukomu (lokálně, inhibice tvorby nitrooční tekutiny?) – systémové NÚ Hypotenze (často ortostatická), sedace, sucho v ústech Rebound hypertenze – při náhlém vysazení, retence Na +

43 Přímo působící sympatomimetika α-sympatomimetika α 2 - sympatomimetika Methyldopa (α–methyldopa) – proléčivo aktivní metabolit - α-methyl-noradrenalin – falešný mediátor? – vzniká v CNS i sympatických nerv. zakončeních – vyšší afinita k α 2 -receptorům (inhibice výdeje NOR) – účinek s latencí 2-3h (tvorba aktivního metabolitu) užití při léčbě hypertenze – spíše specifické cílové skupiny (diabetici, gravidní ženy) – NÚ CNS – sedace, děsivé sny, deprese, snížení libida ortostatická hypotenze GIT – sucho v ústech, zažívací obtíže poruchy krvetvorby

44 β-sympatomimetika

45 Přímo působící sympatomimetika  -sympatomimetika Neselektivní β-sympatomimetika Terapeuticky nepříliš vhodné – bronchodilatace (β 2 účinky) je komplikována zátěží srdce (β 1 ) – kardiotropní účinky β 1 jsou provázeny vasodilatací β 2 Isoprenalin – syntetický agonista na β 1 a β 2 -receptorech, delší účinek – prototyp pro vývoj dalších látek, – dříve jako kardiostimulans a bronchodilatans – nahrazen selektivnějšími látkami

46 Přímo působící sympatomimetika  -sympatomimetika β 1 -selektivní sympatomimetika Dobutamin – Jen mírné β 2 a α 1 účinky (podíl na klinickém účinku?) – infuzní podání – pozitivní účinky na srdce podstatně více inotropní, než chronotropní (bez tachykardie - důvod neznámý) – terapeutické užití akutní srdeční selhání s nízkým SV kardiogenní šok v kardiochirurgii zátěžové testy v kardiologii – NÚ: ↑ TK, bolesti hlavy, palpitace a anginózní bolesti

47 Přímo působící sympatomimetika  -sympatomimetika β 2 -selektivní sympatomimetika Užití jako bronchodilatancia a tokolytika Potlačeny kardiotropní nežádoucí účinky – selektivita je ale relativní (dávka) – vyšší vnímavost k kardiálním NÚ Při srdečním selhání (SS - up-regulace β 2 -receptorů) Při ICHS (AP) Při náklonosti k tachyarytmiím S rozvojem tolerance – nutno zvyšovat dávky – selektivita?! Léčba tricyklickými antidepresivy, L-DOPA… tolerance při dlouhodobém podávání vyšších dávek – při nutnosti zvyšování dávky – kardiotropní účinky významnější výhodná kombinace s glukokortikoidy pomalejší metabolismus MAO (ne KOMT) u astmatu – možná kombinace s ipratropiem či kromoglykátem Nežádoucí účinky (vyšší dávky/komorbidity) – KVS: palpitace, AKS/AP, nekróza myokardu, arytmie – Tremor, anxieta, neklid, periferní vasodilatace

48 Přímo působící sympatomimetika  -sympatomimetika β 2 -selektivní sympatomimetika Krátkodobě působící – fenoterol (p.o., inhal., inf. – i jako tokolytikum) – salbutamol (p.o., inhal.) – terbutalin (jen inh., špatná p.o. BAV) – hexoprenalin (i jako tokolytikum) Dlouze působící (T 0,5 až 12 hod) – na noc, lepší BAV – klenbuterol – formoterol – salmeterol

49 Nepřímo působící sympatomimetika

50 Efedrin – původně alkaloid z rostlin (Ephedra sinica) dnes výroba biotechnologicky – účinky Přímé i nepřímé α i β účinky na periferii i v CNS – omezené užití dříve bronchodilatans, dekongescens, pomocný lék v terapii obezity; analeptikum a centrální stimulans (např. u narkolepsie). – nežádoucí účinky možnost vzniku závislosti (efedrinismus) a zneužití jako prekurzor pro syntézu metamfetaminu palpitace, anginózní bolesti, plicní/systémová hypertenze, retence moče

51 Nepřímo působící sympatomimetika Pseudoefedrin – optický isomer efedrinu s podobným farmakologickým profilem po systémovém podání méně KVS a CNS účinků a menší rebound hyperémie – užití jako dekongescens při nachlazení a zánětech HCD vasokonstrikce – snížení otoku (včetně paranasálních dutin) symptomatická úleva OTC léčiva (s omezením) - v kombinaci s analgetiky – nežádoucí účinky a KI možnost zneužití jako prekurzor pro syntézu metamfetaminu KI: ICHS, srdeční insuficienci, kardiomyopatii, arytmiích, hypertenzi, hyperthyreóze, diabetu a epilepsii. pozor – doping!! – interakce IMAO (wash out perioda)

52 Nepřímo působící sympatomimetika Amfetamin, dexamfetamin, metamfetamin - budivé aminy – lipofilní látky Hl, nepřímý účinek – inhibice re-uptake katecholaminů, – inhibice MAO – mohutný výlev katecholaminů do synaptické štěrbiny dominuje CNS účinek – vedle NOR, uvolňuje i 5HT a dopamin účinky psychostimulační, centrálně analeptické, anorektické – možnost vzniku lékové závislosti i psychotických stavů – jejich deriváty s méně vyznačenými CNS účinky -Fentermin užití jako anorektikum - dnes spíše obsoletní -Methylfenidát – užití omezené – CNS stimulace u narkolepsie, – ADHD (attention deficit hyperactivity disorder – malé děti s hyperaktivitou a bez schopnosti soustředit se na více než pár minut) - spíše se užívá dexamfetamin a methylfenidát

53 Nepřímo působící sympatomimetika Stimulancia při léčbě ADHD – Může se zdát paradoxní, ale „evidence-based“ – Symtomy ADHD deficit koncentrace a kompulsivní hyperaktivita kvůli patologicky snížené NOR/dopamin-ergní neurotransmisi v pyramidových neuronech prefrontalního kortexu – Stimulancia ↑ NOR neurotrasnisi → ↑ zpracování signálů ↑ dopaminergní neurotrasmisi → redukce „šumu“ v signálu → zlepší se pozornost a potlačí hyperaktivita Tyramin

54 Nepřímo působící sympatomimetika Tyramin – vzniká fermentací potravin – normálně bez účinku nízká BAV – rozklad MAO ve střevě a játrech – při léčbě antidepresivy - neselektivními ireversibilní inhibitory MAO BAV dramaticky stoupá riziko hypertenzní krize a arytmií dietní omezení: zrající sýry, víno, pivo, banány (vyšší obsah tyraminu)

55 Upraveno dle V. Geršl a M. Štěrba. Farmakologie pro farmaceuty II. Karolinum, 2007.

56 Symatolytika (SM, adrenergní antagonisté)

57 Tučně jsou aktuálně registrovaná lč v ČR

58 Přímo působící sympatolytika Blokují adrenergní receptory – kompetitivní antagonisté na α či β receptorech α-sympatolytika a/nebo β-sympatolytika – výjimka ireverzibilní fenoxybenzamin Neselektivní α-SL a β-SL – blokují všechny podtypy α a β receptorů Selektivní α-SL a β-SL – např. α 1 -selektivní sympatolytika či β 1 -selektivní sympatolytika Kombinovaná sympatolytika blokující jak α, tak i β receptory

59 α-sympatolytika α-blokátory

60 Přímo působící sympatolytika  -blokátory Hlavním cílem jsou cévy Neselektivní α-blokátory – námelové alkaloidy ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin nejstarší, začátek vývoje – syntetická fentolamin, fenoxybenzamin α 1 -selektivní blokátory – novější a mnohem častěji užívaná – prazosin, doxazosin, terazosin α 2 -selektivní blokátory – terapeuticky okrajový význam – yohimbin

61 Přímo působící sympatolytika  -blokátory Indikace Hypertenze – nejsou ale léky první volby – především α 1 selektivní antagonisté, dlouze působící – prazosin, doxazosin, terazosin Feochromocytom – při hypertenzi, která onemocnění provází – při prevenci ↑ TK při odstraňování nádoru (spolu s β-blokátory) Benigní hypertrofie prostaty – často užívány – zejména léčiva působící na α 1A a α 1D receptory – tamsulosin, alfuzosin Poruchy periferního prokrvení – angiospazmy, Raynaudova choroba – α 1 sympatolytika, DH deriváty námelových alkaloidů Premedikace před operací – někdy prevence vzniku hypertenzních reakcí

62 Neselektivní  -blokátory Antagonizují α 1 i α 2 – blok α 1  ↓ cévního tonu, ↑ periferního prokrvení, ↓ TK – léčba často provázená tachykardií blokádou α 2 -receptorů – desinhibovaný výlev NOR → neprojeví se na cévách (α 1 -receptory jsou zablokované), ale na srdci β 1 aktivací baroreflexů (menší význam) Tachykardie = zvýšená zátěž myokardu, vyšší nároky na perfuzi a O 2 – riziko ortostatické hypotenze

63 Neselektivní  -blokátory Námelové alkaloidy Deriváty kyseliny lysergové – ergotamin, dihyroergotamin, ergometrin, dihydroergometrin Farmakologický profil – komplexní a jednotlivé deriváty se mohou lišit neselektivní blokáda α-receptorů (popř. parciální agonisté) Agonisté (často parciální) na 5HT a aktivace D-receptorů myotropní účinky na hladký sval (děloha, cévy) – účinky vasodilatační (CNS, periferie), hypotenzivní vasokonstrikční (5HT receptory – CNS/léčba migrény, periferie) uterotonické

64 Neselektivní  -blokátory Námelové alkaloidy Ergotamin a dihydroergotamin – antagonisté/parciální agonisté na α-receptorech – Agonisté na 5HT 1B/D receptorech (význam pro léčbu migrény) – (téměř chybí D 2 -blokáda) – terapeutické užití Léčba akutní migrény a vasomotorických bolestí hlavy – Nežádoucí účinky – nauzea, zvracení, bolesti hlavy, poruchy periferního prokrvené Ergometrin, methylergometrin – Výrazný účinek na 5-HT receptory, méně na α-receptory – Indikace: léčba poporodního krvácení při hypotonii dělohy Již se neužívají pro zlepšení prokrvení CNS, retiny… Chronické užití kontraindikováno pro riziko fibrózy – srdeční, plicní, retroperitoneální, retinální….

65 Neselektivní  -blokátory Námelové alkaloidy Odvozené deriváty – bromokryptin agonista D-receptorů zejména v CNS léčba Parkinsonovy choroby Ergotismus – chronická intoxikace – ergotismus gangrenosus (ischemické potíže na periferii – s gangrénou končetin či na srdci) – ergotismus convulsivus (postihující zejména CNS – křeče, spasmy, manické chování, halucinace apod.)

66 Neselektivní  -blokátory Syntetické látky Antagonisté α-receptorů – kompetitivní (deriváty imidazolu) Fentolamin – omezený klinický význam – nekompetitivní (ireversibilní) fenoxybenzamin – účinnější než námelové alkaloidy – účinek často provázen NÚ tachykardie(!), hypotenze zčervenání, zduření nosní sliznice Fenoxybenzamin – ireverzibilní, dlouze působící blokátor α 1 a α 2 receptorů – kovalentní vazba a alkylace receptorů, – Dlouhé trvání účinku - do syntézy nových receptorů – Pro tachykardii v kombinaci s β-blokátorem – terapeutické užití: feochromocytom (aktuálně ale není regostrován)

67 Selektivní α-sympatolytika α 1 -selektivní blokátory Afinita k receptorům α 1 je o 2-3 řády vyšší než k α 2 Hlavní účinky – vasodilatace (arteriol i vén, hl. receptory α 1B ) ↓ preloadu i afterloadu ↓ PCR a ↓ TK bez výrazné tachykardie (α 2 -receptory nejsou ovlivněny, jen skrze baroreflex) bez nežádoucích účinků na lipidémii a glukózovou toleranci – naopak tendence k ↓LDL, ↑HDL, zlepšení glukózové tolerance – relaxace hl. svalstva močového traktu uretry, pouzdra prostaty, hrdla moč. měchýře  usnadnění odtoku moči hl. receptory α 1A a α 1D Terapeutické užití – v kombinované léčbě hypertenze nejsou léčivy první volby do úvodní monoterapie – symptomatická léčba benigní hyperplazie prostaty

68 Selektivní α-sympatolytika α 1 -selektivní blokátory Nežádoucí účinky – efekt první dávky (krátce po první dávce) hypotenze, synkopa (až u 50 % pacientů, vzniká tolerance) léčba zahajována na noc Málo u urapidilu (komplexnější MÚ) – posturální hypotenze inhibice sympatikem zprostředkované reflexní odpovědi – bolesti hlavy – perimaleolární otoky – zduření nosní sliznice

69 Selektivní α-sympatolytika α 1 -selektivní blokátory S účinkem na cévy i močový trakt – prazosin relativně krátký T 0,5, podáván 3x denně tč. není registrován žádný LP – doxazosin, terazosin delší poločas T 0,5 (stačí podání 1x denně) metabolismus v játrech na inaktivní metabolity S „uroselektivnějším“ účinkem – alfuzosin, tamsulosin – účinek zejména na α 1A a α 1D -receptory – minimální účinek na kardiovaskulární systém malé riziko ortostatické hypotenze Další léčiva s komplexnějším účinkem – Urapidil (pro léčbu hypertenze a hypertenzních krizí) blokáda α 1B -receptorů – ↓PCR a ↓ TK (bez tachykardie) slabá β-blokáda a CNS účinky – agonista na 5HT 1A receptorech (podíl na hypotenzivním účinku)

70 Selektivní α-sympatolytika α 2 -selektivní blokátory Yohimbin – přírodní alkaloid – selektivní α 2 -blokáda – zvýšený výdej NOR – zvyšuje SF a TK – krátkodobý účinek – terapeutické užití dnes spíše okrajově – při erektilní dysfunkci účinnost nejistá, placebo účinek?

71 β-sympatolytika β-blokátory

72 Tučně jsou aktuálně registrovaná lč v ČR

73 Selektivní  -sympatolytika β-blokátory Terapeuticky velmi významná skupina Chemická struktura – dobrý vztah struktura-účinek – podobnost v rozvětveném alifatickém řetězci – lipofilita léčiv se liší lipofilní – propranolol, metoprolol spíše hydrofilnější – atenolol lipofilita determinuje – přítomnost CNS účinků, míru absorpce ze střeva – „first-pass effect“ (více u lipofilních) – BAV je proto celkově spíše nízká (většinou 20-50%) – významná jaterní biotransformace – CYP2D6 » genetický polymorfismus – interindividuální variabilita úč. » interakce

74 β-blokátory Farmakodynamika Farmakodynamické aspekty pro klasifi kaci Kardioselektivita (β 1 selektivita) ISA („intrinsic sympathomimetic activit“) – vnitřní sympatomimetická aktivita – bez ISA = léčivo je čistým antagonistou afinita k receptoru, ale bez vnitřní aktivity neaktivuje receptor – jen jej obsazuje – s ISA = léčivo je parciální agonista afinita k receptoru + vnitřní aktivita (ale nižší než plný agonista!) částečná aktivace receptoru, ale méně něž katecholaminy – tj. relativně jejich účinek snižuje nižší pokles klidové SF a MSV, při námaze ale pokles jako u bez ISA MSA (membránově stabilizující účinek) – nespecifický „chinidin-like“ účinek (blokáda Na + kanálů) – v normálních dávkách patrně malý význam (při předávkování?!) Kombinace s dalšími účinky – s α-blokádou, s β 2 -mimetickým účinkem, antioxidačním uč.

75 β-blokátory Farmakodynamika Všechna léčiva – kompetitivní antagonisté – blokují účinek agonistů β-receptorů (fyziologických i Lč).  Selektivita účinku k podtypům β-receptorů – klinicky užívaná léčiva neovlivňují β 3 -receptory – neselektivní léčiva blokují kromě β 1 i β 2 -receptory β 2 -blokáda - nevýhodná - nepodílí se na účinku, ale zdroj NÚ – kardioselektivní léčiva výhodnější a užívanější β 1 -blokáda není nikdy absolutně selektivní – určitou malou měrou jsou blokovány i β 2 -receptory – ISA lepší tolerabilita, ale nižší terap. hodnota v některých aspektech nevhodné u IM (pro prevence reinfarktu atd) a srdečního selhání

76 β-blokátory Účinky Účinky na srdce (blokáda β 1 -receptorů) – negativně chronotropní – SA – uzel: blokáda β 1 -receptorů → ↓ vstup Ca 2+ do buněk → ↓ rychlost spontánní diastolické depolarizace → ↓SF dromotropní – AV uzel: blokáda β 1 -receptorů → ↓ vstup Ca 2+ do buněk → prodloužení funkční refrakterní fáze buněk AV uzlu inotropní – kardiomyocyty komorového (síňového) myokardu: ↓ vstup Ca 2+ do buněk a ↓ uvolňování ze SR → ↓kontraktilita bathmotropní – kardiomyocyty komorového (síňového) myokardu: ↓ vstup Ca do buněk → klidový membránový potenciál je více negativní → ↓ excitabilita

77 β-blokátory Účinky Účinky na kardiovaskulární systém – Účinky na srdce snížení metabolické zátěže a nároků na O 2 prodloužení diastoly – zlepšení perfuze myokardu snížení arytmogenicity myokardu – mj. snížení rizika náhlé smrti snížení remodelačních účinků katecholaminů – Hemodynamika více ovlivněna u pacientů se ↑ sympatikotonií než u zdravých – MSV výdej u zdravého pacienta - menší pokles nebo žádná změna (na rozdíl od pacienta s hypertenzí či ICHS) – látky s ISA - menší vliv na MSV v klidu, při zátěži úč. jako bez ISA ↓ perfuze periferních tkání – díky ↓ MSV, může přispívat β 2 - blokáda cév ve svalu (pozor u ICHDK)

78 β-blokátory Účinky Účinky na kardiovaskulární systém – antihypertenzivní účinek normální TK minimálně ovlivněn podíl několika mechanismů – ↓ minutového srdečního výdeje (MSV) » Negativně inotropní a chronotropní účinek – ↓ sekrece reninu z juxtaglomerulárních buněk ledvin, – centrální účinek - u lipofilních lč. - ↓ tonu sympatiku – změna citlivosti baroreceptorů – inhibice nežádoucí aktivace sympatiku, malé riziko posturální hypotenze, reflex. zachován účinek nastupuje již první dny léčby, – maximum dosaženo po 2-3 týdnech – Účinky u ICHS ↓ zátěž myokardu a ↓ nároky na kyslík a perfuzi prodloužení – diastoly → optimalizace perfuze zlepšení lze korelovat s poklesem SF snížení rizika reinfarktu a náhlé smrti

79 β-blokátory Účinky Účinky na kardiovaskulární systém – Účinky u srdečního selhání Akutní srdeční selhání či akutní dekompenzace chronického srdečního selhání – kontraindikace !!! Sympatikus = akutní kompenzační mechanismus! – inhibice jeho účinků v této situaci → kritické zhoršení MSV, perfuze orgánů a městnání s plicním edémem U chronického srdečního selhání (stabilního) – inhibice chronické hyperaktivace sympatiku (= maladaptivní změna) – komplexní mech.: ↓ SF, ↓ MSV, ↓ nároky O 2, ↓ sekrece reninu, antiarytmický účinek – zlepšení symptomů i přežití pacientů – nasazení léčby - opatrně, nízké dávky a pomalu zvyšovat (dohled)

80 β-blokátory Nežádoucí účinky Mechanismy hlavních nežádoucích účinků Bronchokonstrikce – u pacientů s CHOPN – blokáda β 2 - bronchodilatace – podstatně vyšší riziko u léčiv bez kardioselektivity – kardioselektivní léčiva a léčiva s ISA - bezpečnější, ale ne zcela bez rizika Metabolické účinky – riziko hypoglykémie u diabetiků (hl. typ I) sympatikus (tj. NOR přes β 2 -receptory) aktivuje glykogenolýzu a glukoneogenezi – kompenzace hrozící hypoglykémie ostatní účinky sympatiku (tachykardie, třes, pocení) = varující symptomy riziko náhlé a závažné hypoglykémie u diabetiků na inzulinu – zásah do metabolismu lipidů mírné ↑ hladiny triacylglycerolů a ↓ hladiny HDL-lipoproteinu u β-lytik bez ISA

81 β-blokátory Klinické indikace Indikace: kardiovaskulární systém Hypertenze – patří mezi základní léčiva 1. volby do úvodní monoterapie – vhodné i do kombinací – důkazy o ↓ orgánového poškození a ↓ mortality ICHS – základní léčiva všech forem krom variantní (Prinzmetalové) AP – riziko zhoršení koronárních spasmů – zlepšují symptomy, morbiditu a mortalitu – akutní formy nestabilní AP – ↓rizika progrese k IM akutní infarkt myokardu – snížení (o 20-40%) – ↓ rozsahu infarktu a riziko maligních arytmií – ↓ rizika náhlé smrti (↓ fibrilačního prahu) – ↓ celkové mortality – ↓ rizika re-infarktu

82 β-blokátory Klinické indikace Indikace: kardiovaskulární systém Chronické srdeční selhání (NYHA II-IV) – léčba zaváděna pod dohledem kardiologa (výskyt přechodné dekompenzace) – pomalá titrace dávek úvodní dávka je zlomek (≤1/8) cílové dávky postupné zvyšování, každé 2-3 týdny dle tolerability – jasné důkazy o zlepšení symptomů i celkové mortality (až o 35%)! aditivní benefit k další terapii (např. ACE-I) – patrně se nejedná o „class effect“- důkazy máme u metoprololu, karvedilolu, bisoprololu Arytmie – SV tachyarytmie s rychlou odpovědí komor, symptomatická rychlá sinusová tachykardie atd. – arytmie z endokrinních příčin – thyreotoxikóza, feochromocytom

83 β-blokátory Klinické indikace Indikace mimo kardiovaskulární systém Glaukom – lokálně – ↓ nitrooční tlak (↓ tvorba nitrooční tekutiny, méně NÚ na akomodaci apod. oproti inhibitorům AChE). – zejména: timolol, betaxolol, karteolol Prevence migrény – podmínkou lipofilita - asi na podkladě antagonizování vasodilatačního účinku katecholaminů v CNS. Adjuvantní léčba úzkosti – kontrola somatických projevů spojených s hyperaktivitou sympatiku (např. palpitace, tremoru). – abusus jako doping (střelci) Léčba benigního tremoru (familiárního onemocnění)

84 β-blokátory Nežádoucí účinky Nejčastěji krátce po nasazení Bronchokonstrikce – u pacientů s CHOPN (hl. asthmatem) – riziko určuje selektivita léčiva, dávka, aktuální tíže CHOPN – může jít až o život ohrožující stav Kardiovaskulární komplikace – bradykardie, AV-blokády – exacerbace srdečního selhání, hypotenze Poruchy periferního prokrvení – chladná akra – zhoršení klaudikačních obtíží u pacientu s ICHDK Zvýšená únavnost + zhoršená adaptace na fyzickou zátěž CNS (lipofilita!) – děsivé (živé) sny, deprese, halucinace a parestézie (výjimečně)

85 β-blokátory Nežádoucí účinky Metabolické NÚ – mírná dyslipidemie ↑ TAG, ↓ HDL, celkový cholesterol většinou beze změny – u diabetiků riziko náhlé hypoglykémie u diabetiků léčených inzulinem (maskování symptomů a inhibice kompenzačních reakcí zprostředkovaných sympatikem a NOR) snížení sekrece inzulinu u pacientu s DM II. Typu Při alergických reakcích – zesílení reakce (působí proti katecholaminy navozené inhibici degranulace mastocytů → ↑ uvolnění histaminu) Rebound fenomén – při náhlém vysazení dlouhodobé léčby – up-regulace a zvýšená sensitivita β-receptorů – riziko tachykardie, anginózních bolestí, arytmií a hypertenzní krize

86 β-blokátory K ontraindikace Akutní srdeční selhání s nízkým MSV/akutní dekompenzace chronického SS – hrozí: těžké zhoršení orgánové perfuze, plicní edém, kardiogenní šok Významná bradykardie – sinusová /AV-blok vyššího stupně (SF˂50tepů /min) – hrozí: další pokles SF, známky srdečního selhání, blokáda AV vedení CHOPN – hl. závažnější formy asthma bronchiale – hrozí: akutní a těžký astmatický záchvat, popř. status asthmaticus Ischemická choroba dolní končetiny (ICHDK) – vážnější formy poruchy perfuze DK – hrozí: zhoršení ischemie DK, popř. indukce kritické ischemie DK Diabetes – hl. DM I. Stupně léčený inzulinem, zvláště s nestabilní glykémií – hrozí: náhlá těžká hypoglykemie až koma Současná léčba s (= farmakodynamická interakce s) – verapamilem (zvl. i.v.) a diltiazemem – bradykardie a AV-blokáda, srdeční selhání – antiarytmiky s výrazným kardiodepresivním účinkem

87 β-blokátory Rozdělení léčiv Neselektivní β-blokátory Bez ISA – propranolol první β-blokátor (Glasgow University, prof. J. Black – Nobel. cena) referenční modelové léčivo, t.č. u nás bez registrace – metipranolol – původní léčivo vyvinuté u nás (VUFB Praha) podáván p.o. 2x denně, t.č. u nás bez registrace – timolol – léčba glaukomu (oční kapky) – sotalol β-blokátor a zároveň antiarytmikum III. třídy používán pouze jako antiarytmikum! S ISA – pindolol – t.č. bez registrace – karteolol – pouze při glaukomu (oční kapky)

88 β-blokátory Rozdělení léčiv β 1 -selektivní blokátory Bez ISA – atenolol hydrofilní derivát, bez CNS účinků, renální eliminace – betaxolol středně lipofilní, vysoká BAV, nízká variabilita Cpl, význ. metabolizace – metoprolol často užíván v praxi, lipofilní, BAV 50%, významná metabolizace Podávání: konvenční formy - 2 x denně; SR, CR (ZOK) formy – 1 x denně – bisoprolol středně lipofilní, vysoká BAV, metabolizace/renální eliminace (1:1) léčba srdečního selhání – esmolol velmi krátký T 0,5 – jen akutně (parenterálně), léčba arytmií S ISA – acebutolol - aktivní metabolit (s delším T 0,5 )

89 β-blokátory Rozdělení léčiv Blokátory s kombinovaným účinkem β 1 -blokátor + mírné β 2 -mimetikum (ISA na β 2 ) – celiprolol vasodilatace, nízké rizko bronchospasmu Indications: hypertenze a ICHS β 1 -blokátor + mírné β 2 -mimetikum (ISA na β 2 ) +α 1 -blokátor – labelatol Výrazná vasodilatace Léčba hypertenzní krize (akutní i.v. užití), podobně jako urapidil, ale delší trvání účinku může být nevýhodou Neselektivní β-blokáda (bez ISA)+α 1 -blok. – karvedilol + blok Ca 2+ kanálů a přímé antioxidační účinky vasodilatace a pokles PCR, bez tachykardie nejvýznamnější léčivo při léčbě chronického SS?

90 β-blokátor β 1 -selek- tivita ISALipofilita Biologická dostupnost (BAV (%) Aktivní metabolit T 1/2 (h) Dávkování n x denně p.o. (nebo vyznačeno) Indikace (pozn.) Acebutol++Střední (8-13) 2 x d Atenolol+0Nízká x d Betaxalol+0Střední/ vysoká x d p.o. 2 x d gtt. opth. Standardní + glaukom Bisoprolol+0Střední/ vysoká x d Bopindolol x d Karteolol0+Střední x d gtt. opth.Glaukom Karvediol00Vysoká x d Esmolol+0Pouze i.v.09 mini.v. Akut. Arytmie Metipranolol00Vysoká x d Metoprolol+0Střední x d 1 x d tbl. ret. Nebivolol+012 (96%)+221 x d Pindolol0+Střední x d Propranolol00Vysoká x d Sotalol00Nízká/ střední x dArytmie Timolol00střední ,52 x d gtt. opth.Glaukom

91 Upraveno dle V. Geršl a M. Štěrba. Farmakologie pro farmaceuty II. Karolinum, 2007.

92 Nepřímo působící sympatolytika

93 Léčiva, která přímo neinterferují s adrenergními receptory Ovlivňují syntézu, skladování, uvolňování katecholaminů – Výsledkem je snížení noradrenergní neurotrasmise Málo klinicky užívaných léčiv Teoretický význam – reserpin – původní vysvětlení účinku methyldopy – karbidopa (inhibice biosyntézy katecholaminu na periferii) brání bioaktivaci L-DOPA při léčbě parkinsonismu – blokátory nervových zakončení – bretylium, guanethidin inhibice reuptake NOR, kumulace v sympatických nervových zakončení, pokles NOR transmise blok Na + kanálu (excitability neuronů)


Stáhnout ppt "Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav farmakologie LFHK UK Farmakologie sympatického nervového sytému: A gonisté a antagonisté adrenergních receptorů."

Podobné prezentace


Reklamy Google