Sreening VVV v I. a II.trimestru těhotenství

Prezentace na téma: "Sreening VVV v I. a II.trimestru těhotenství"— Transkript prezentace:

1 Sreening VVV v I. a II.trimestru těhotenství
D. Springer ÚKBLD VFN a 1.LF UK Praha 2

2 Down’s Syndrome Downův syndrom (DS) je vrozená vada způsobená trizomií chromozomu 21 Popsán poprvé v roce JLH Down Incidence ve střední Evropě ~1 in 900 těhotenství Riziko se zvyšuje s věkem matky

3 Testování na Downův syndrom
Neexistuje test, který by určil predispozici rodičů Amniocentéza není použitelná pro masový screening Amniocentéza může vést k abortu Nepřímé testování plodu přes mateřské sérum

4 Rozložení pozitivity ve II.trimestru
Pozitivní na DS Pozitivní na NTD Skutečně postižené těhotenství Negativní výsledek screeningu

5 Vstupní data Přesné měření délky gestace - UZ Věk matky Datum odběru
Počet plodů Použití kvalitního programu k hodnocení rizika

6 hCG glykoproteinový dimer tvořený a a b podjednotkami
v raném těhotenství stimulace syntézy progesteronu ve žlutém tělísku typický průběh koncentrace hCG v těhotenství

7 AFP specifický fetální a-protein produkovaný žloutkovým váčkem
typicky stoupající koncentrace v mateřském séru indikuje otevřené defekty plodu nekryté kůží

8 uE3 estrogenní hormon produkovaný placentou
spolupráce plodu s placentou uE3 je labilní struktura Lipémie interferuje při stanovení Rozdílná afinita protilátek podle provenience Nárůst pozitivity neodpovídá výtěžnosti

9 Hladiny stanovovaných markerů
sestupný průběh u hCG vzestupný trend u AFP a uE3 u těhotných s DS se dynamika opožďuje vysoké hCG nízké AFP a uE3

10 MoM Medián – střední hodnota souboru MoM – násobky mediánu
Min 50 vyšetření pro každý týden těhotenství MoM – násobky mediánu Umožní srovnat i různé metody Riziko M.Down – MoM hCG vyšší než 2,5 MoM AFP nižší než 0,5

11 Výpočet rizika a kontrola genetika
II.trimestr Gynekologové Laboratoř II.trimestr Genetik Screeningové centrum Výpočet rizika a kontrola genetika Pozitivní výsledky

12 II.trimestr Výhody Nevýhody je dobře dostupný po celé republice
stanoví hladinu AFP Nevýhody pokročilejší těhotenství nelze zvýšit záchyt nad 65% postižených

13 I. trimestr Stanovení specifického těhotenského proteinu PAPP-A
Specializovaný ultrazvuk - měření nuchální translucence - NT Stanovení volné b podjednotky hCG ? Přítomnost nosní kůstky – nemá rozměr - pouze +/- ???

14 PAPPs Pregnancy Associated Plasma Proteins
detekovány imunochemicky v séru těhotných 4 typy – A - metaloproteináza závislá na Zn, úloha – štěpení IGFBP, které mají roli při regulaci lokálních proliferačních reakcí. Štěpení IGFBP vede k aktivaci IGF B - funkce neznámá C = SP1 protein D = lidský placentární laktogen (hPL)

15 PAPP-A v těhotenství nejvyšší koncentrace v na konci III.trimestru
po porodu okamžitě klesá, biologický poločas rozpadu je 3 – 4 dny snížená hladina u většiny chromozomálních aberací – u M.Down jen v I.trimestru! nízké hladiny mohou ohlašovat hrozící potrat

16 Volná b podjednotka hCG
Problém s dosažením reprodukovatelnosti Pro stanovení se musí materiál rychle transportovat do laboratoře nebo separovat sérum Transport v chladu

17 I.trimestr Výhody časný záchyt nejen DS, ale i dalších odchylek
širší možnosti neinvazivního vyšetřování při měření NT se zároveň určí přesná gestace NT lze změřit u každého plodu zvlášť při násobné graviditě vyšší senzitivita testu při nízké falešné pozitivitě jasné výstupy, snadný audit a kontrola výsledků jednotlivých typů screeningu (ultrazvukového i biochemického).

18 I.trimestr Nevýhody není zatím dostupný všem nutná týmová spolupráce
přesnost NT je závislá na zkušenosti ultrazvukisty a kvalitě UZ ne všechny ženy se dostaví včas pro screening chybí hodnota AFP pro NTD – UZ ve 20.týdnu

19 Plod s DS bude mít v průměru 2.0 MoM b-hCG a 0.4 MoM PAPP-A
PAPP-A a free b-hCG Plod s DS bude mít v průměru 2.0 MoM b-hCG a 0.4 MoM PAPP-A

20 UZ zdravého plodu s označením měřené NT (1,5 mm)

21 UZ plodu s DS s označením měřené
NT (3,4 mm)

22 Plod s Turnerovým syndromem NT(10 mm)

23 NT + free bhCG a PAPP-A jsou nezávislé markery, pro každý lze spočítat MoM
Výsledky obou vyšetření lze kombinovat s double nebo triple testem. Zvýšení výtěžnosti na 80% oproti současným 65% při vyšetření pouze ve II. trimestru

24 11. – 13. týden UZ - NT + přesná délka těhotenství
I.trimestr Gynekologové 11. – 13. týden UZ - NT + přesná délka těhotenství týden laboratoř I.trimestr Genetik Vyhodnocení ASTRAIA Pozitivní výsledky Výsledky I.trimestru

25 Provádění screeningu v I.trimestru
Kombinovaný screening Jen I. trimestr Nejprve biochemické vyšetření: 9. – 11. týden stanovení PAPP-A resp.free bhCG UZ měření NT a délky gestace: 11. – 13. týden zároveň hodnocení celého screeningu v I.trim. Část gynekologů prosazuje pouze tento způsob provádění screeningu VVV

26 Provádění screeningu VVV
Integrovaný screening Nejprve biochemické vyšetření: 9. – 11. týden stanovení PAPP-A resp.free bhCG UZ měření NT a délky gestace: 11. – 13. týden bez hodnocení Stanovení AFP, hCG resp.uE3 v týdnu a konečné vyhodnocení celého screeningu Větší záchyt, ale zároveň větší stres pro těhotnou

27 Integrovaný test

28 Provádění screeningu VVV
Sekvenční screening Nejprve biochemické vyšetření: 9. – 11. týden stanovení PAPP-A resp.free bhCG UZ měření NT a délky gestace: 11. – 13. týden zároveň hodnocení celého screeningu v I.trim. – možnost odběru a kultivace choriových klků Stanovení AFP a hCG v týdnu a oddělené vyhodnocení výsledku Větší záchyt, ale zároveň riziko většího množství AMC, větší stres pro těhotnou

29 SURUSS N. J. Wald, J. Walters, C. Rodeck, L. Chitty, A. K. Hackshaw, A
SURUSS N.J.Wald, J.Walters, C.Rodeck, L.Chitty, A.K.Hackshaw, A.M.Mackinson Spolupráce 24 klinik v UK a 1 v Rakousku, publikováno 2003 Výsledky jsou založeny na vyšetření jednočetných těhotenství, z toho bylo 101 postiženo Downovým syndromem Měření a testy: NT týden těhotenství sérum: PAPP-A, free β-hCG, AFP, total hCG, uE3, inhibin-A moč: invasive trophoblast antigen (ITA), β-core fragment, total hCG, free β-hCG

30 SURUSS Serum, Urine and Ultrasound Screening Study
Měřením různých markerů pro I. i II.trimestr v séru i v moči stanovena Efektivita - při 85% záchytu stanoveno procento falešné pozitivity pro jednotlivé postupy Bezpečnost – vyjádření počtu ztracených plodů při zbytečně provedené AMC nebo CVS Cena – vyjádřená na vyšetřenou ženu a na zachycený plod s DS

31 SURUSS Bezpečnost – nejnižší počet ztracených těhotenství souvisí s výškou falešné pozitivity: U integrovaného testu je to 9 na těhotenství, u kombinovaného 44 a u triple testu 67 ztracených plodů Cena – vzhledem k nižšímu počtu invazivních výkonů je cena u integrovaného screeningu v součtu nákladů srovnatelná s ostatními typy screeningu.

32 SURUSS Efektivita FP při 85% záchytu Integrovaný test – 1,2%
Sérum integrovaný test – 2,7% Kombinovaný test – 6,1% Triple test – 9,3% Double test – 13,1%

33 SURUSS Závěry Všeobecně: integrovaný test
Pokud není dosažitelné měření NT: sérum integrovaný test Pro ženy, které vstupují do screeningu ve II.trimestru těhotenství: quadruple test (triple test + inhibin) Pro ženy, které si přejí screening jen v I.trimestru: kombinovaný test

34 First trimester or second trimester screening for Down’s syndrome F. D
First trimester or second trimester screening for Down’s syndrome F.D.Malone, J.A.Canick at all for FASTER First- and Second-Trimester Evaluation of Risk Spolupráce 15 klinik v USA, publikováno 2005 Výsledky jsou založeny na vyšetření jednočetných těhotenství, z toho bylo 117 postiženo Downovým syndromem

35 FASTER Efektivita FP při 85% záchytu
Integrovaný test – 0,8 - 1,2% ( týden) Sérum integrovaný test – 3,6 - 5,2% Kombinovaný test – 3,8 - 6,8% Triple test – 14% Quadruple test – 7,3%

36 FASTER Závěry Kombinovaný screening v I.trimestru v 11.týdnu těhotenství je lepší než screening ve II.trimestru, ve 13.týdnu má podobnou výtěžnost Sekvenční i plně integrovaný test mají vyšší záchyt a nižší falešnou pozitivitu

37 Další péče o pozitivní nálezy
genetická konzultace + UZ amniocentéza kultivace chromozomů do 24.týdne lze přerušit těhotenství ze zdravotních důvodů v současnosti - od 22.týdne a 500g se mluví o předčasném porodu.

38 Amniocentéza Provádí se mezi 15. a 18. týdnem
Odběr se provádí pod UZ kontrolou Riziko abortu 1:100 Kultivace buněk plodu Lze odhalit další chromozomální aberace V současné době možnosti PCR

39 Odběr choriových klků Chorionic Villus Sampling (CVS)
Provádí se kolem 11. – 13. týdne Odběr z vyvíjející se placenty pod UZ kontrolou ?Mírně zvýšené riziko abortu

40 AMNIO-PCR Provádí se z malého množství plodové vody
Lze provádět od 12. týdne těhotenství Výsledek je znám do 24h po odběru Odhalí nejčastější chromozomální vady Trisomie 21 (Downův syndrom) Trisomie 18 (Edwardsův syndrom) Trisomie 13 (Patauův syndrom) Triploidie Sex chromosome aneuploidie cystická fibrosa 100% shoda detekce s kultivací

41 Informovanost těhotných
Seznámení s podstatou testu před jeho provedením Možnost konzultace během celého těhotenství i na www Komunikace laboratoře s gynekology i genetiky Informační materiály

42

43

44 Možnosti screeningu I.trimestr II.trimestr Integrovaný PAPP-A
I.trimestr II.trimestr Integrovaný PAPP-A free b hCG (nestabilní) Nuchální tranlucence (NT) AFP hCG uE (nestabilní)

45 Falešná pozitivita a výtěžnost
Falešná pozitivita při 85% výtěžnosti Výtěžnost při 5% falešné pozitivitě I.trimestr kombinovaný test 3,8 - 6,8% 85% II.trimestr 9, % 69% integrovaný test 0,8 - 1,2% 94% sérum integrovaný test 2,7 - 5,2% Zdroj: Studie SURUSS a FASTER

46 Doporučení Doporučení Americké gynekologicko-porodnické společnosti (2007), prováděcí standardy Britské královské gynekologicko-porodnické společnosti (2003) a ministerstva zdravotnictví UK vychází z výsledků uvedených studií. Jako nejvýhodnější a nejvýtěžnější doporučují integrovaný, resp. sérum integrovaný test Provádění odděleného prvo- a druhotrimestrálního screeningu vede ke zvyšování falešné pozitivity

47 Pracovní standardy UK screeningové komise pro provádění screeningu DS 2003
Část 8 týkající se laboratoří: 1. Laboratoř musí být akreditovaná 2. Musí se úspěšně účastnit EQA 3. Za screening odpovídá jedna osoba s patřičným vzděláním a praxí 4. Laboratoř má dokumentovaný postup při pozitivním výsledku 5. Nastavení IQA 6. Multidisciplinární audit na lokální i regionální úrovni 7. Ročně minimálně 1000 vyšetření, 5000 pro samostatnost 8. 95% výsledků vydat do 3 pracovních dnů 9. Nastavení rizika na 1:250 v termínu 10. Užití minimálně dvou markerů k dosažení minimálně 60% záchytu při 5% falešné pozitivitě

48 Česká společnost klinické biochemie (ČSKB ČLS JEP) Česká společnost nukleární medicíny (ČSNM ČLS JEP) -sekce imunoanalytických metod Česká gynekologicko-porodnická společnost (ČGPS ČLS JEP) Společnost lékařské genetiky ČLS JEP (SLG ČLS JEP) Referenční laboratoř MZ ČR pro klinickou biochemii Novelizované a experty upravené doporučení ze Doporučení o laboratorním screeningu vrozených vývojových vad v prvním a druhém trimestru těhotenství

49 I. Požadavky na laboratoře
Podmínkou je doložitelné provádění min screeningových vyšetření ročně, platí pro I. i II. trimestr Laboratoř musí mít pracovníka (VŠ) odpovědného za provádění screeningu a za systém vnitřní i externí kontroly kvality Laboratoř se účastní min. 2 kontrolních cyklů ročně Laboratoř má vypracovaný postup pro odběr, transport a skladování vzorků, které provádí v souladu s požadavky na preanalytickou fázi

50 I. Požadavky na laboratoře
Laboratoř spolupracuje s gynekologem a genetikem, který provádí konečné vyhodnocení screeningu. Výsledky jsou vydány laboratoří nejpozději do tří dnů od přijetí vzorku Výsledky výpočtu rizika VVV jsou vydávány nejen v absolutní hodnotě, ale i v násobcích mediánu pro daný gestační věk Výsledek screeningu je předáván požadujícímu gynekologickému pracovišti, které je odpovědné za další postup.

51 Problémy screeningu V I.trimestru je nezbytná spolupráce laboratoře nejen s genetiky, ale hlavně s gynekology, aby systém fungoval spolehlivě a rychle. Laboratoř spolupracuje s několika gynekology či klinikami – je nutné sjednotit postupy Kvalitní měření nuchální translucence (NT) se stává klíčovou otázkou.

52 www1.lf1.cuni.cz/screeningDS
Plný text Doporučení o laboratorním screeningu vrozených vývojových vad v prvním a druhém trimestru těhotenství Aktualizovaný adresář pracovišť provádějících screening Mapa ČR s rozložením laboratoří pro I. i II.trimestr Odkaz na výsledky EQC Dotazníkový list Aktuální přednášky Kontakt pro dotazy a připomínky

53 Závěry Nahrazení zatím stále převažujícího biochemického screeningu ve II. trimestru prvotrimestrálním kombinovaným testem jen tam, kde budou podmínky pro dodržování přísné metodiky screeningu, jak ze strany sonografistů, tak i biochemických laboratoří Nelze zcela opustit vyšetřování ve II.trimestru - vždy bude skupina žen, která se dostaví k lékaři až ve II. trimestru a biochemický screening pro ně zůstane jedinou alternativou.

54 Závěry Zohlednit výsledky studií, které v našich podmínkách nedokážeme zopakovat Založit centrální koordinační registr Prosazovat nejvýtěžnější způsob screeningu – spojení vyšetření v obou trimestrech + kvalitní měření NT Zasadit se o informovanost odborné i laické veřejnosti

55 Kazuistika 1 Screening v I.trimestru
věk v termínu porodu 31 UZ v normě CRL 53,8 mm NT ,7 mm ,2 MoM free bhCG 91,8 ng/ml ,13 MoM PAPP-A ,53 mIU/l ,58 MoM riziko DS z věku :823 riziko DS (NT+věk+bioch.) :919 Závěr: Screening negativní

56 Kazuistika 1 Screening ve II.trimestru
Hmotnost: 62 kg AFP: ,4 ng/mL ,02 MoM Total hCG: ,67 kIU/L ,93 MoM Délka gestace při odběru dle PM dle UZ riziko DS: :70 Závěr: Screening pozitivní Po přidání hodnot nuchální translucence NT (1,14 MoM ) a PAPP-A ( 0,56 MoM ) měřených v I. trimestru je integrované riziko DS: :190 Závěr: SCREENING POZITIVNÍ

57 Kazuistika 1 Výsledek těhotenství
Amniocentéza – předběžně PCR - Trizomie 21.chromozomu kultivací potvrzen M.Down Ukončeno ve 21.týdnu těhotenství laxní přístup lékařky k pozitivnímu výsledku screeningu, 3 týdny neřešeno

58 Kazuistika 2 Screening v I.trimestru
věk v termínu porodu 38 UZ v normě CRL 58,0 mm NT ,7 mm ,2 MoM free bhCG 63,3 ng/ml ,24 MoM PAPP-A ,85 mIU/l ,55 MoM riziko DS z věku :168 riziko DS (NT+věk+bioch.) :931 Závěr: Screening negativní

59 Kazuistika 2 Screening ve II.trimestru
Na žádost těhotné proveden screening i ve II.trimestru – rozhodování o amniocentéze Hmotnost: 62 kg AFP: ,0 ng/mL ,79 MoM Total hCG: ,4 kIU/L ,87 MoM Délka gestace při odběru dle PM dle UZ riziko DS: :20 Závěr: Screening pozitivní

60 Kazuistika 2 Výsledek těhotenství
Amniocentéza – předběžně PCR - Trizomie 21.chromozomu kultivací potvrzen M.Down Ukončeno ve 20.týdnu těhotenství

61 Kazuistika 3 Screening v I.trimestru
věk v termínu porodu 35 UZ v normě CRL 56 mm NT ,1 mm ,6 MoM free bhCG 7,6 ng/ml ,2 MoM PAPP-A ,1 mIU/l ,15 MoM riziko DS z věku :286 riziko DS (NT+věk+bioch.) :14 riziko T18 a T :19 Závěr: Screening pozitivní

62 Kazuistika 3 Doporučena karyotypizace plodu –
oběr choriových klků ve 12.týdnu kultivací 46 XX Spontánní abort v 16.týdnu – po 4 týdnech nemohl souviset s odběrem choriových klků nízké hladiny PAPP-A mohou ohlašovat blížící se potrat

63 Děkuji za pozornost