Stáhnout prezentaci
Prezentace se nahrává, počkejte prosím
1
Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2007
ANTIHYPERTENZNÍ LÉČBA IMUNOSUPRESIVA NEFROPROTEKTIVNÍ LÉKY NEFROTOXICKÉ LÉKY SPECIFIKA DÁVKOVÁNÍ LÉKŮ PŘI RENÁLNÍM SELHÁNÍ Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2007
2
Etiopatogeneze esenciální hypertenze
Příčinou EH je abnormalita regulačních mechanizmů na různých úrovních: 1) korové regulace 2) sympatoadrenální regulace 3) osy renin - angiotenzin - aldosteron 4) renálních tubulárních systémů 5) depresorických systémů (kininy, natriuret. hormony, prostanoidy, EDRF/NO,…)
3
Příklady polymorfizmů u etiopat. hypertenze
a) polymorf. v syst. RAA angiotenzinogenu (235Met/Thr, G6A) receptorů AT1 (1166C) ACE (ACE D/D, D/I, I/I) bradykinin. receptoru b) polymorf. v syst. sympatoadrenálním receptorů c) polymorf. renálních transportních mechan. -adducinu (460Gly/Trp) proteinu G (825C/T) sodíkového kanálu (T594M)
4
Osa renin-angiotenzin-aldosteron
angiotenzinogen RENIN angiotenzin I ACE angiotenzin II rec. AT1 aldosteron proliferace fibroblastů ANP,BNP žízeň resorp. Na+ vazokonstrikce retence Na+
5
Osa renin-angiotenzin-aldosteron
hladina AGT, efekt ACE-I angiotenzinogen RENIN angiotenzin I citlivost k AII efekt sartanů aktivita ACE efekt ACE-I incid. kašle po ACE-I ACE angiotenzin II rec. AT1 aldosteron proliferace fibroblastů ANP,BNP žízeň resorp. Na+ vazokonstrikce retence Na+
6
Renální tubulární systém
Na+ Na+ Cl- Na+ Na+, H2O K+ Na+ Cl- H2O H2O
7
Renální tubulární systém
sodíkový kanál retence sodíku a vody, efekt amiloridu Renální tubulární systém -adducin reabsorpce Na+ odpověď na thiazidy Na+ Na+ Cl- Na+ regul protein G reabsorpce Na+ odpověď na thiazidy Na+, H2O K+ Na+ Cl- H2O H2O
8
Možnosti léčby hypertenze dle genotypu (polymorf. s akcentací RAA)
% (ACE-I, sartan)
9
Možnosti léčby hypertenze dle genotypu (polymorf. s akcent
Možnosti léčby hypertenze dle genotypu (polymorf. s akcent. renálního tubul. transp. syst.) % ( adducin)
10
Příklady různé funkční aktivity mechanizmu řízení TK u hypertenze
% akcent. RAA akcent. RAA akcent. SA akcent. všech akcent. tubul. syst akcent. SA akcent. tubul. syst systémů
11
Význam polymorfizmů regulačních systémů při léčbě EH
U rozhodující většiny nemocných s hypertenzí je v etiopatogenezi zapojeno více drobných abnormit regulačních systémů, které teprve ve své souhře vedou k výslednému zvýšení TK (multifaktoriální etiologie esenc. hypertenze) V klinické praxi nejsme zatím schopni tyto abnormity odhalit a vést léčbu přímo „etiopatogeneticky“ Logickým důsledkem je zaměřit se na více etiopatogenet. momentů - komb. antihypertenziv
12
Proč hypertenzi léčit?
13
Hlavní cíl léčby pacientů s hypertenzí:
nejen pouhé snížení TK dosažení max. snížení rizika KV chorob (snížení působení rizikových faktorů: kouření, dyslipidémie, obesita, metabolický syndrom, diabetes mell.) cílem je snížení KV a celk. mortality
14
IDEÁLNÍ ANTIHYPERTENZIVUM:
1) dostatečný antihypertenzní účinek u širokého spektra nemocných 2) kontrolu krevního tlaku v průběhu celých 24 hodin - pokud možno při jedné denní dávce 3) dostatečnou prevenci vývoje orgánových změn 4) minimum nežádoucích účinků 5) příznivé účinky na zpomalení aterogeneze, úpravu ED či metabolické účinky 6) doložení efektu na pokles mortality a morbidity
15
Hlavní třídy antihypertenziv:
diuretika -blokátory blokátory kalciových kanálů inhibitory ACE blokátory receptorů angiotensinu II (AT1) periferní - blokátory centrálně působící látky: agonisté alfa2-receptorů agonisté imidazolinových receptorů přímé vazodilatátory
16
BLOKÁTORY KALCIOVÝCH KANÁLŮ
17
VÝZNAM KALCIA V BUNĚČNÉ KOMUNIKACI A REGULACI
VŠUDYPŘÍTOMNÝ INTRACELULÁRNÍ POSEL: - komunikace mezi buňkami - regulace životně důležitých pochodů UDRŽOVÁNA NÍZKÁ KONCENTRACE IONIZ. KALCIA UVNITŘ BUNĚK: - systém akt. transportního mechanizmu (kalc. kanály) - vazba kalcia na vazné proteiny (např. na kalmodulin) NADBYTEK KALCIA vede k nekróze a arytmiím např. po poškození membrány či po protrahované ischémii
18
KALCIOVÉ KANÁLY V HL. SVALOVINĚ STĚNY CÉVNÍA V MYOKARDU (přesuny kalcia přes sarkolemu):
a) KANÁLY ŘÍZENÉ ZMĚNOU NAPĚTÍ (voltáže) - kalc. kanály typu L (long-term activation): hl. svalovina stěny cévní a myokard - kalc. kanály typu T (temporary opening): sinusový uzel b) KANÁLY ŘÍZENÉ RECEPTORY - v buňkách hladkého svalstva stěny cévní - ovlivňované např. AII, sympat. stimulací 1
19
KALC. KANÁLY TYPU L: kanály typu L fungují jako voltážové senzory
komunikující pomocí změn kalcia se SR, to pak uvolňuje potřebné množství kalcia k vlastní kontrakci aktivace změnou napětí v tubul. systému sarkolemy
22
MECHANIZMUS INHIBICE KANÁLU TYPU L:
snížení ioniz. kalcia v myocytech hladkého svalstva pokles tvorby komplexu kalcium- kalmodulin (aktivuje "myosin-light chain" kinázu, enzym stimulující fosforylaci lehkého myozinového řetězce) nevytvoří se můstky mezi aktinem a myozinem výsledkem inhibice kanálu L je relaxace
23
SELEKTIVITA INHIBICE KANÁLU TYPU L:
BKK působí na tkáně: 1) s nízkými intracelulárními zásobami kalcia (např. hladká svalovina stěny cévní) 2) kde kontrola akčního potenciálu je ovládána kalciem (SA a AV uzel)
24
VASK. SELEKTIVITA JE URČENA POLARITOU (lipofilitou)
lipofilní BKK (dihydropyridiny) lépe pronikají membránami a váží se na kalc. kanál nezávisle na délce otevření (vaskulární selektivita) hydrofilní BKK (diltiazem, verapamil) pronikají pouze v době otevření kanálu, tj. váží se snadněji na kalc. kanály v tkáních opakovaně depolarizovaných (myokard, SA a AV uzly)
25
VÝHODNÉ FARMAKODYNAMICKÉ VLASTNOSTI BKK
antiischemický efekt vazodilatační efekt a úprava ED antihypertenzní efekt arteriolodilatace, pokles rezistence antiarytmický efekt zpomalení tvorby a vedení vzruchu (verapamil, diltiazem)
26
Rozdělení BKK: I. generace: nižší vaskulární selektivita
krátká doba účinku (nifedipin, verapamil, diltiazem) II. generace: vysoká vaskulární selektivita delší doba účinku (felo-, isra-, niso-, nitre-, nilva-, nimodipin) III. generace: vysoká afinita k buněč. membránám pomalý nástup účinku, dlouhý efekt, antiaterogenní působení (amlo-, barni-, laci-, lercainidipin)
27
non-dihydropyridinové: verapamil diltiazem
BKK I. generace non-dihydropyridinové: verapamil diltiazem dihydropyridinové: nifedipin (pro nevýhodné farmakodyn. vlastnosti opuštěn)
28
DILTIAZEM, VERAPAMIL - farmakokinetika
absorpce z GIT 90% (nezávisle na jídle) biol. dosažitelnost variabilní „first pass effect“ metabolizován v játrech CYP 3A4, inhibuje CYP3A4 aktivní metabolit poločas účinku krátký, nutná retadace
29
DILTIAZEM, VERAPAMIL - KONTRAINDIKACE
poruchy AV vedení, sick sinus sy srdeční selhání hypotenze, šok jaterní selhání -NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY palpitace, zrudnutí, závratě, hypotenze srdeční selhání AV blokády, bradykardie (v komb. v BB) zácpa (zejm. verapamil)
30
Ovlivnění mortality a KV morbidity diltiazemem
u nemocných s dobrou a špatnou levou komorou
31
BKK dihydropyridinové řady II. a III. generace
II. generace: výhody proti I. generaci: vysoká vaskulární selektivita delší doba účinku (felo-, isra-, niso-, nitre-, nilva-, nimodipin) III. generace: výhody proti II. generaci: vysoká afinita k buněč. membr. pomalý nástup účinku, dlouhý efekt (amlo-, barni-, laci-, lercainidipin)
32
ROZDÍLY VE FARMAKOKINET. VLASTNOSTECH
rozdíly v rychlosti nástupu účinku (aktivace regulačních mechanizmů) rozdíly v délce biologického poločasu (kolísání účinku během dne a při vynechání dávky)
33
POROVNÁNÍ RYCHLOSTI DOSAŽENÍ MAXIM. PLAZMATICKÝCH HLADIN BKK
6-12 6-12 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2 2-4 1-2 nástup účinku tmax (hod)
34
VÝHODY POMALÉHO NÁSTUPU ÚČINKU BKK III. generace
- velmi pomalý a stabilní pokles TK neaktivuje regulační mechanizmy PŘEDNOSTI MINIMÁLNÍ STIMULACE SYSTÉMŮ 1) není omezena antihypertenzní odpověď (vazokonstrikcí a retencí tekutin) 2) neuplatní se proarytmický a tachykardický efekt 3) neobjevuje se metabolický efekt (vzestup intracel. kalcia s aktivací apoptózy, hyperlipidemický a hyperglykemizující efekt)
35
POROVNÁNÍ PLAZMATICKÝCH POLOČASŮ BKK
35-50 7-16 9 8 15-20 1-4 6-19 3-6 5-12 20-25 4-9 poločas t1/2 (hod)
36
VÝHODY DLOUHÉHO BIOL. POLOČASU
- minimální kolísání antihypertenzního i antiischemického účinku během dne T/P index - poměr mezi minim. a maxim. účinkem - požadavek FDA: efekt "trough" optimálně 2/3 efektu "peak" - amlodipin má T/P index 68%, - lacidipin, felodipin ER, verapamil SR a nifedipin GITS mají index mezi 37-66% - dostatečný účinek i při vynechání dávky tj. při lékových prázdninách
37
Odlišnosti dihydropyridinových BKK
nemají negativně chronotropní efekt nemají negativně dromotropní efekt nemají negativně inotropní efekt větší vaskulární selektivita delší doba působení pozvolnější nástup účinku neinhibují CYP3A4
38
VÝHODNÉ FARMAKOKINETICKÉ VLASTNOSTI AMLODIPINU
vysoká biologická dostupnost 60-65% (předvídatelný a stabilní účinek) pomalý nástup účinku - tmax 6-12 hod - vysoká lipofilita s průnikem do lipidové dvojvrstvy (nedochází k aktivaci regul. mechanizmů) velmi dlouhý biologický poločas hod (minimální kolísání účinku při vynechání dávky) možno užít i v graviditě a srd. selhání
39
PREVENT: velké KV příhody a revaskul.
30.0 25.0 placebo 31% 20.0 15.0 P=.01 Příhody / výkony dohromady (%) amlodipin 10.0 Slide 51 5.0 By 36 months, treatment with amlodipine resulted in a 31% reduction in the composite endpoint of any major cardiovascular event or procedure (P=.01), which was driven largely by a significant 33% reduction in hospitalizations because of unstable angina compared with the placebo group, and a significant 43% reduction in PTCA/CABG compared with placebo. The treatment effect was manifested early by separation of the curves, shown here, that continued over time. The composite endpoint included hospitalization for congestive heart failure, hospitalization for unstable angina, CABG/PTCA, fatal or nonfatal MI or stroke, and other fatal vascular events. 0.0 6 12 18 24 30 36 měsíce sledování Pitt et al. Circulation Pitt B, Byington RP, Furberg CD, et al. For the PREVENT Investigators. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation In press.
40
Kontraindikace a NÚ BKK
Non-dihydropyridonové BKK NÚ – bradykardie, poruchy vedení vzruchu, snížení kontraktility, hypotenze, zácpy KI – srdeční selhání, převodní poruchy, hypotenze Dihydropyridinové BKK NÚ – časté jsou perimaleol. edémy, vzácnější hypotenze, refl. tachykardie KI – jen hypotenze
41
DIURETIKA V LÉČBĚ HYPERTENZE
42
DIURETIKA komplexní účinek u hypertenze – natriuretický a diuretický efekt (snížení objemu cirkulující tekutiny) a snížení hladiny natria (vazodilatace) diuretika u hypertenze významně snižují výskyt mozkových a koronárních příhod, snižují výskyt srdečního selhání a snižují mortalitu nemocných v léčbě hypertenze jsou výhodná zejm. thiazidová diuretika (zejm. v komb. s kalium – šetřícími diuretiky), nevhodná jsou kličková diuretika základní skupinou zejména do kombinací podávána u hypertenze v malých dávkách méně vhodná u diabetiků a renální insuf. díky aktivaci syst. RAA je výhodná komb. s ACE-I či sartany
43
INHIBITORY ACE A BLOKÁTORY REC. AT1 V LÉČBĚ HYPERTENZE
44
Farmakodynamický efekt blokády osy RAA v rámci léčby hypertenze:
pokles periferní cévní rezistence - snížení uvolňování ALDOSTERONU a ADH + potlačení žízně (snížení retence Na a H20) snížení uvolňování NORADRENALINU úprava endoteliální dysfunkce - specifická dilatace vas efferens (snížení intraglomerul. tlaku, pokles GF)
45
Výhody inhibice RAA v léčbě hypertenze
příznivý dopad na prognózu nejsou negativní metabolické účinky, neovlivňují glycidový a lipidový metabolismus zpomalení progresi diabetické nefropatie kardioprotektivní vliv-brání vzniku srdeční dilatace a snižují výrazně mortalitu u chronického srdečního selhání (ACE-I) i nemocných po IM či iktu brání ztrátám draslíku při diuretické terapii kombinace s jinými antihypertenzivy, ne navzájem
46
-BLOKÁTORY V LÉČBĚ HYPERTENZE
47
MECHANIZMUS ÚČINKU -BLOKÁTORŮ V LÉČBĚ HYPERTENZE
přímý antihypertenzní efekt a) snížení výdeje reninu b) centrální efekt (snížení sympatikotonie) c) potlačení hyperkinetické cirkulace
48
-blokátory v léčbě hypertenze
doložen pokles: celkové i kardiovaskulární mortality kardiovaskulární morbidity - infarktu myokardu - srdečního selhání - CMP
49
INDIKACE -BLOKÁTORŮ V LÉČBĚ HYPERTENZE
současná ICHS mladší nemocní s hyperkinetickou cirkulací v těhotenství (pouze kardioselektivní BB) při současném srdečním selhání (zejm. karvedilol) méně vhodná u diabetiků
50
ANTIHYPERTENZIVA 2. tř. periferní - blokátory
centrálně působící látky: agonisté alfa2-receptorů agonisté imidazolinových rec. přímé vazodilatátory
51
-adrenergní systém presynaptické receptory 2:
v arteriolách i v CNS tlumí výdej noradrenalinu postsynaptické receptory 1: - v CNS - refl. tachykardie po TK - v arteriolách - vazokonstrikce serotoninové receptory v CNS: - sympatikotonie, tachykardii imidazolinové I1 rec. v CNS: - sympatikotonie 2 1
52
Blokátory -adrenergních recept.
doxazosin, prazosin: 1-blokátor ( TK + BHP) moxo-, rilmenidin: -blok. v arteriol. (vazodil.) + stimul. I1 rec. v CNS ( sympatikotonie) urapidil: 1-blok. v periferii (vazodilatace) + blok. serotonin. rec. v CNS ( sympatikotonie) karvedilol: 11,2 - blokátor ( TK + srd. selhání)
53
Optimální kombinace antihypertenziv
54
Racionální a neracionální kombinace
Volíme komb. léků s odlišným mechanizmem účinku: - -blok. + diuretika, BKK, ev. ACE-I, sartany - diuretika + -blok., ACE-I, sartany, BKK - BKK + -blok., diuretika, ACE-I, sartany - ACE-I, sartany + diuretika, BKK, ev. -blok., - nekombinujeme ACE-I se sartany
55
Kombinace antihypertenziv u přidružených chorob
ICHS: -blok. + BKK + ACE-I SRD. SELHÁNÍ: -blok. (,)+ACE-I+diuretika DIABETES: sartany či ACE-I, ev. BKK ICHDK: ACE-I, sartany či BKK, ne -blok. NEFROPATIE: sartany či ACE-I spolu s BKK GRAVIDITA: metyldopa, -blok., hydralazin BKK?, ne ACE-I !!! HYPERTR. PROSTATY: -blok.+….
56
IMUNOSUPRESIVA
57
Imunosuprese cíl: omezení nežádoucí imunitní aktivity, tj. selektivní potlačení aktivace T a B lymfocytů zachování nespecifických prvků imunity, tj. funkce polymorfonukl. a monocytů/makrofágů indikace: dosažení přijetí štěpu a zachování rezistence proti infekci a nádorovému bujení snížení aktivity nemocí na imonoalteračním podkladě
58
Imunosuprese zpravidla užití v kombinaci
látky s komplexním protizánětlivým efektem - kortikoidy látky s antimetabol. ef. – mykofenolát, azatioprim látky inhibující přenos aktivačního signálu v T-lymfocytu - cyklosporin A, takrolimus, rapamycin alkylační látky - cyklofosfamid antilymfocytární protilátky
59
Glukokortikoidy protizánětlivý efekt: potlačení funkce T-lymfocytů i mono/makrofágů, snížení produkce zánětlivých cytokinů, snížení propustnosti kapilár, potlačení fibroprodukce,… metabolický efekt: - snížení vychytávání a utlilizace glukózy v tkáních, zvýšení glukoneogeneze - hyperglykemie zvýšený katabolizmus bílkovin redistribuce tukových zásob regulační efekt: snížení produkce glukokortikoidů
60
Mykofenolát, azatioprin
blokáda metabolizmu purinů potřebných pro syntézu DNA účinně inhibují proliferaci lymfocytů myelotoxicita, zažívací potíže trend k přechodu na účinnější mykofenolát
61
Cyklosporin A Takrolimus, rapamycin
inhibice přenosu signálu z aktivačního receptoru T-lymfocytu do jádra – blokáda syntézy zánětlivých cytokinů a sekundárně i blokáda aktivace cytotox. T-lymfocytů cyklický peptid, velmi účinné imunosupresivum značná nefrotoxicita, vazokonstrikce Takrolimus, rapamycin obdobný mechanizmus účinku na aktivaci T-lymf. velmi účinná imunosuprese lepší tolerance, rapamycin není nefrotoxický
62
Cyklofosfamid mechanizmus účinku – alkylace DNA (zlomy a spojování vláken DNA) fázově nespecifické cytostatikum (efekt na celý buněčný cyklus) proléčivo, aktivace v játrech, dobrá resorbce z GIT, metabolity vylučovány ledvinami NÚ: imunosuprese, zvracení, abakteriální cystitidy
63
SPECIFIKA FARMAKOTERAPIE U ONEMOCNĚNÍ LEDVIN
64
Renální exkrece léků a jejich metabolitů
glomerulární filtrace tubulární sekrece difuze renálním tubulem
65
Exkrece glomerulární filtrací
filtrovány molekuly (léky) do mol.váhy hydrofilní léky jsou zpravidla volně filtrovány lipofilní jsou vázány na albumin a je filtrována jen volná frakce (cca 2%) asi 20% plasmy (léku) filtrováno v glomerulu
66
Tubulární sekrece a pasivní difuze
80% plasmy (léku) prochází peritubul. kapilárami v prox. tubulu transportní systémy vylučují cizorodé látky (xenobiotika) do moči sekrece je nejefektivnějším systémem clearence léků lipofilní molekuly mohou volně přecházet stěnou tubulu zpět do plasmy (difuze) hydrofilní molekuly (ionizované) nedifundují změny pH významně ovlivňují ionizaci a tím i exkreci léků (kyseliny vylučovány při alkalizaci a naopak)
67
Dávkování léků u selhání ledvin
léky pro akutní i chronickou léčbu první dávka (nasycovací) bez redukce opakované dávky redukovat údaje o redukci dávek souhrn (SPC), příbalový leták, AISLP, speciální publikace monitorace sérové hladiny léku u léků s úzkým terap. oknem a pouze s renálním vylučováním standardně u digoxinu, aminoglykosidů, vankomycinu
68
Dávkování běžných léků u selhání ledvin
antihypertenzíva: bez redukce: BKK, inhib. rec. AT1, lipofilní BB (metopr.), furosemid mírná redukce: inhib. ACE (na polovinu dávky) redukce podle GF: hydrofilní BB (atenolol, bisoprolol) statiny: bez redukce dávky inzulín: prodloužení biologického poločasu, vyšší účinnost opioidní analgetika: prodl. biolog. poločasu (tramadol !) nesteroidní antirevmatika – různé podle molekuly kortikoidy: bez redukce dávky digoxin: redukce dle GFR, u selhání ledvin až 0,125 mg 2x týdně zvažovat indikaci a monitorovat sérovou hladinu
69
Dávkování antibiotik u selhání ledvin
komb. penicilinová s inhib laktamázy (Augmentin, Unasyn) prodloužení dávk. intervalu na dvolnásobek cefalosporiny, chinolony prodloužení dávk. intervalu na dvojnásobek makrolidy - bez redukce kotrimoxazol - redukce dávky na polovinu. aminoglykosidy významná redukce dávek dle tabulek, vždy monit. hladiny vankomycin významná redukce dávek dle tabulek dávkovací interval až 7 dnů vždy monitorovat sérové hladiny
70
Léčba diuretiky u selhání ledvin
pokles GF není indikací k diuretické léčbě thiazidová diuretika – samost. neúčinné při GFR < 0,5 ml/s - kombinovat s kličkovými diuretiky možno při jakékoliv GFR kličková diuretika - ekvipotentní dávka exp. narůstá s poklesem GFR indikace k léčbě diuretiky: otoky při retenci tekutin srdeční selhání s retencí tekutin hyperkalémie antihypertenzní léčba
71
Závažné nežádoucí účinky léků u selh. ledvin
hyperkalémie ACE-I, inhib. AT1, spironolakton, amilorid, KCl pokles glomerulární filtrace ACE-I, inhib. AT1, furosemid, nesteroidní antirevmatika Cave při poruchách prokrvení ledvin na pokles TK!!!
72
Nefrotoxicita léků při selhání ledvin
riziko je vyšší než u běžné populace při současné hypoperfúzi ledvin při kumulaci rizikových léků s antirevmatiky ve vyšším věku důsledky jsou závažnější - možnost ireverzibilního poškození podání potenciálně nefrotoxického léku po důkladném zvážení indikace po vysazení dalších rizikových léků po předchozím zavodnění následně kontrola renálních funkcí
73
Nefrotoxicita léků - rizikové látky
Rtg kontrastní látky aminoglykosidová antibiotika některá další antibiotika (kotrimoxazol, cefalosporiny, vankomycin) nesteroidní antirevmatika (významná ren. vazokonstrikce při inhibici synt. prostanoidů) inhib. ACE a inhib. AT1 – snížení GF, mírné zhoršení ren. funkcí, nicméně nefroprotektivní působení
74
Léky kontraindikované u selhání ledvin
perorální antidiabetika metformin absolutně kontraindikovaný deriváty sulfonylurey (většina) nitrofurantoin antag. aldosteron. receptorů (spironolakton, eplerenon)
75
Nejčastější chyby ve farmakoterapii u selhání ledvin
selhání ledvin není diagnostikováno nasazení rizikové kombinace léků bez kontroly podcenění negativních důsledků antirevmatik podcenění významu dehydratace zbytečná indikace kličkových diuretik
76
DĚKUJI ZA POZORNOST
Podobné prezentace
© 2024 SlidePlayer.cz Inc.
All rights reserved.