MORTALITA 8,1 6,2 19,3 4,1 7,9 30,6 23,8 respirační onemocnění

Prezentace na téma: "MORTALITA 8,1 6,2 19,3 4,1 7,9 30,6 23,8 respirační onemocnění"— Transkript prezentace:

1 MORTALITA 8,1 6,2 19,3 4,1 7,9 30,6 23,8 respirační onemocnění
úrazy, otravy nádory zažívací onemocnění 8,1 6,2 19,3 4,1 7,9 jiné 30,6 23,8 jiné choroby srdce a cév ischemická choroba srdeční CHOROBY SRDCE A CÉV 54,4

2 CELKOVÁ A KARDIOVASKULÁRNÍ MORTALITA
Země Celková Země Kardiovaskulární 1. Rusko 2. Lotyšsko 3. Bělorusko 4. Ukrajina 5. Maďarsko 6. Litva 7. Rumunsko 8. Bulharsko 9. Polsko 10. Slovensko 1. Rusko 2. Lotyšsko 3. Rumunsko 4. Bulharsko 5. Bělorusko 6. Ukrajina 7. Maďarsko 8. Litva 9. Polsko 10. Česká republika 666 ALE: Švédsko 826 ALE: Španělsko Francie 308 240

3 CELKOVÁ A KARDIOVASKULÁRNÍ MORTALITA
Česká republika 1984 – 1997 Muži, 25 – 64 let, na obyvatel změna význ. 907, , ,5% p < 0,001 CELKOVÁ MORTALITA KARDIOVASKULÁRNÍ CEREBROVASKULÁRNÍ KORONÁRNÍ 383, , ,6% p < 0,001 76, , ,7% p < 0,001 237, , ,2% p < 0,001 Škodová a spol., 1997

4 INFARKT MYOKARDU historie
„ Celkem jsme v uplynulém desetiletí vyšetřili 95 případů infarktu myokardu. ……Do měsíce po vzniku infarktu zemřelo celkem 40% a do roka 60%“ Herles, ČLČ 1938

5 INFARKT MYOKARDU hospitalizační mortalita
lůžko Staněk, 2003

6 DESET NEJVĚTŠÍCH OBJEVŮ KARDIOLOGIE 20. STOLETÍ
EKG Framinghamská studie – hlavní rizikové faktory Lipidová hypotéza aterosklerózy Koronární jednotky Echokardiografie Trombolytická léčba Srdeční katetrizace Operace na otevřeném srdci Automatické implantabilní defibrilátory Koronární angioplastika Mehta a Khan, Texas Heart Institute J., 2002

7 KARDIOVASKULÁRNÍ ONEMOCNĚNÍ Ontogenetický vývoj rizikových faktorů (Fejfar 1975)
dna diabetes hypertenze ” fyzická aktivita kouření stres “ cholesterol přejídání genetické faktory

8 EPIDEMIOLOGY OF CVD trends in children (USA)
cigarette smoking (36 %) physical activity calorie consumption (28 %) diabetes type II Pearson, 2000

9 ISCHEMIE MYOKARDU cévní resistence frekvence koronární průtok
DODÁVKA O2 SPOTŘEBA O2 kontraktilita transportní kapacita krve pro O2 napětí ve stěně komory

10 DEVELOPMENT OF ISCHEMIC INJURY
ONSET OF SEVERE HYPOXIA Reduced oxygen availability Acute contractile failure Reduction of mitochondrial oxidative metabolism Disturbances of transmembrane ionic balance Reduced ATP production Reduction of creatine phosphate stores Reduction of amplitude and duration of action potential Leakage of potassium ST-segment changes Accumulation of sodium and chloride ions Catecholamine release Stimulation of glycogenolysis Increase in glycolytic flux Development of intracellular acidosis Inhibition of fatty acid oxidation Utilization of glycogen Slowing of glycolytic flux Increasing depletion of energy stores Cell swelling Increase in cytosolic calcium ions Possible exhaustion of glycogen reserves Inhibition of glycolysis Severe depletion of ATP and creatine phosphate Ultrastructural changes, eg. mitochondrial swelling Possible onset of contracture SECONDS MINUTES ONSET OF IRREVERSIBLE DAMAGE? Lysosomal changes and activation of hydrolases Increasing cellular edema Loss of mitochondrial respiratory control Nonspecific electrocardiographic changes Major ultrastructural changes Complete depletion of energy reserves Loss of mitochondrial components Membrane injury and cellular disruption Cellular autolysis HOURS CELL DEATH AND TISSUE NECROSIS Hearse, 1979

11 INFARKT MYOKARDU Perfundovaná tkáň Infarkt Přežívající tkáň
(tetrazolium-negativní) Přežívající tkáň (tetrazolium-positivní) „Area at risk“ (AR) = Infarkt + Přežívající

12 ISCHEMIE MYOKARDU OVLIVNĚNÍ KONTRAKCE centrální ischemická zona
přilehlá oblast nepoškozený myokard paradoxní pohyb dyskinesa) snížená kontrakce (akinesa či hypokinesa) kompensační hyperfunkce

13 PŘÍČINY SNÍŽENÉ KONTRAKTILITY PŘI AKUTNÍ ISCHEMII - HYPOTÉZY
akumulace metabolitů změny makroergních fosfátů mechanický vliv sníženého kor. průtoku acidosa anorg. fosfát laktát ATP fosfokreatin Opie, 1998

14 ISCHEMICKÁ KONTRAKTILNÍ DYSFUNKCE
Příčinný vztah mezi kontraktilní dysfunkcí a regionální ztrátou ATP nebyl nikdy experimentálně prokázán kontraktilní dysfunkce se objeví před změnami koncentrace ATP v myokardu

15 NOVÉ ISCHEMICKÉ SYNDROMY
tichá ischemie stunning hibernace

16 ? TICHÁ ISCHEMIE (Stern and Tzivoni, 1978)
EKG and funkční ischemické změny nejsou vždy doprovázeny bolestmi na hrudi ? zvýšený práh bolesti mírnější typ ischemie uvolnění modulátorů bolesti (např. ß endorfinů)

17 STUNNING (Heyndrickx et al., 1975 Braunwald a Kloner, 1982)
„Mechanická dysfunkce, která přetrvává po reperfusi, přesto, že nedošlo k ireversibilnímu poškození došlo k obnovení koronárního průtoku Bolli, 1990

18 MOŽNÉ MECHANISMY VZNIKU STUNNINGU
oxyradikálová hypotéza tvorba kyslíkových radikálů vápníková hypotéza přetížení buňky vápníkem snížená odpověď myofilament na vápník

19 STUNNING – DIAGNOSA U PACIENTŮ
Diagnosa vyžaduje průkaz, že je porucha kontraktility reversibilní koronární průtok je normální

20 KLINICKÝ VÝZNAM STUNNINGU
nestabilní angina akutní infarkt s časnou reperfusí operace na otevřeném srdci transplantace srdce

21 HIBERNACE (Rahimtoola,1985)
„Adaptivní odpověď srdce na nízký koronární průtok, která snižuje spotřebu kyslíku, takže snížená dodávka kyslíku je tolerována po delší dobu aniž dojde k buněčné smrti.“

22 HIBERNACE „…přetrvávající kontraktilní dysfunkce,
vyvolaná sníženým koronárním průtokem při zachované viabilitě srdečních buněk.“ Bolli, 1992 PO OBNOVENÍ KORONÁRNÍHO PRŮTOKU SE KONTRAKCE VRACÍ K NORMĚ

23 BUNĚČNÉ MECHANISMY HIBERNACE
ztráta myofilament  snížení kontraktilní kapacity myocytů rozvoj fibrosy

24 + + + + HIBERNACE vs. STUNNING N HIBERNACE STUNNING kontraktilní
dysfunkce + + + + reversibilita průtok N

25 INFARKT MYOKARDU Perfundovaná tkáň Infarktová zona (IA)
(tetrazolium-negativní) Přežívající tkáň (tetrazolium-positivní) ohrožená oblast (AR) = Infarkt + Přežívající

26 ZÁNIK SRDEČNÍ BUŇKY nekróza apoptóza

27 SMRT SRDEČNÍ BUŇKY NEKRÓZA PROGRAMOVANÁ APOPTÓZA AUTOFAGIE

28 AUTOFAGIE V SRDEČNÍM SVALU
v ischemickém myokardu dochází homeostatickým mechanizmem k potlačení apoptózy a ke stimulaci autofagie kardioprotektivní efekt Yan et al., 2005

29 AUTOFAGIE V SRDEČNÍM SVALU
stárnutí hypertrofie kardiomyopatie regrese hypertrofie chronická ischemie srdeční selhání Goswami a Das, 2006

30 NEKRÓZA energeticky nezávislý proces poškození více buněčných organel
edém buňky aktivace lysozomálních enzymů autolytický rozklad buňky zánětlivá reakce

31 APOPTÓZA 1972 - „opadávání podzimního listí“ programovaná buněčná smrt
organizovaná (altruistická) smrt

32 APOPTÓZA svraštění buňky kondensace jádra
přestavba bílkovin cytoskeletu rozpad do membránou obalených fragmentů (apoptotická tělíska)

33 APOPTÓZA na rozdíl od nekrózy: vyžaduje energii (ATP)
vyžaduje nové bílkoviny (proteázy) nedochází k aktivaci lysozomálních enzymů nedochází k autolytickému rozpadu nedochází k zánětlivé reakci

34 Faktory, které vyvolávají, provádějí nebo potlačují apoptózu
2 1 (b) (c) (a) 3 (d) (a.t.) (f) 4 (e) (a.t.) (a) Zdravá a živá buňka rostoucí na podložce v tkáňové kultuře (b) Buňka, která se uvolnila od růstové podložky v počátečním stádiu apoptózy (c) Buňka v probíhající apoptóze se silně koncentrovaným chromatinem (d) Buňka v další fázi apoptózy s jádrem rozpadajícím se do několika fragmentů (e) Buňka v pokročilém stádiu apoptózy, tvořící „blebs“ a rozpadající se do apoptických tělísek (a.t.) (f) Makrofág fagocytující apoptická tělíska

35 APOPTÓZA průkaz fragmenty DNA na elektroforegramu
cytochemický průkaz fragmentované DNA (TUNEL) detekce caspáz změny ve složení lipidů plasmatické membrány

36 APOPTÓZA a lidská onemocnění
„Málo“ apoptózy „Příliš“ apoptózy vývojové vady autoimunní onemocnění virová onemocnění nádory restenóza aterosklerotické pláty ischemické a reperfusní poškození srdeční selhání

37 APOPTÓZA a ischemická choroba srdeční
% ? častější na okraji ložiska rozvoj po okluzi apoptózy 4,5 hod. nekrózy hod.

38 APOPTÓZA terapeutické ovlivnění zásahem do mechanismů, brzdících rozvoj apoptózy
oxidativní stres intracelulární Ca++ inhibice caspáz - farmaky - ischemickým preconditioningem ovlivnění exprese cytokinů, integrinových molekul

39 REPERFUSNÍ POŠKOZENÍ „…metabolické, funkční a strukturální
důsledky obnovy koronárního průtoku… …kterým je možno zabránit modifikací podmínek reperfuse.“ Rosenkranz and Buckberg, 1983

40 ISCHEMICKO / REPERFUSNÍ POŠKOZENÍ
předpokladem vývoje reperfusního poškození je předcházející ischemické poškození stupeň reperfusního poškození positivně koreluje s trváním ischemie

41 REPERFUSE Terapie - časná koronární reperfuse
je jedinou možností jak omezit rozsah ischemického poškození Experiment reperfuse není jen prospěšná - může přispět k dalšímu poškození srdeční tkáně

42 REPERFUSNÍ POŠKOZENÍ Experiment - krátký časový úsek (minuty, hodiny)
Klinika dlouhodobá perspektiva (měsíce, roky)

43 PRECONDITIONING A POSTCONDITIONING
KONTROLY PRECONDITIONING POSTCONDITIONING 30 20 * * N/AR % 10 K POST PRE Zhao a spol., 2003

44 POSTCONDITIONING ovlivnění časné reperfuze
tvorba kyslíkových radikálů vzestup osmotického gradientu → otok buňky aktivace Na/H výměníku přetížení buňky vápníkem → kontraktura zánětlivá odpověď otevření mitochondriálních pórů

45 MITOCHONDRIÁLNÍ (MPT) PÓR V SRDEČNÍM SVALU
důsledky otevření: kolaps membránového potenciálu pokles oxidativního metabolismu ↑ oxidační stres bobtnání mitochondrií redukce krist, poškození zevní membrány odstranění poškozených mitochondrií

46 PREVENTION OF REPERFUSION INJURY
Results of experimental studies suggest that it is possible to reduce myocardial necrosis by treatment applied at the time of reperfusion Clinical studies ?

47 „NO – REFLOW“ FENOMÉN Neschopnost reperfuse ischemické oblasti díky:
- intravaskularním problémům (otok endothelu) - změně ve složení krve - vasokonstrikci - kapilární oklusi (destičky/neutrofily) JASNÝ CÍL KLINICKÉ INTERVENCE

48 EXPERIMENTÁLNÍ VÝZKUM CHOROB SRDCE A CÉV
genová terapie náhrada postiženého genu normální sekvencí problémy: přežívání imunologie

49 VASKULÁRNÍ GENOVÁ TERAPIE
žádná z dosavadních studií (70 studií/rok, NIH) neukázala pozitivní efekt požadavek: jedna dávka musí mít dlouhodobý efekt perspektiva: za 5 let? Martin, Berlín 2002

50 KMENOVÉ BUŇKY V KARDIOLOGI
2001 – první experimentální studie (Orlic a spol.) 2002 – první klinická studie (Strauer a spol.) 2004 – první randomizovaná klinická studie (Wollert a spol.)

51 KMENOVÉ BUŇKY LIDSKÉ EMBRYONÁLNÍ KMENOVÉ BUŇKY
spontánně bije 8 – 10% buněk SVALOVÉ MYOBLASTY zůstávají myoblasty nevyvíjejí se „gap junctions“ BUŇKY KOSTNÍ DŘENĚ odběr z kultivace 24 hod APLIKACE: - intramyokardiálně - balónkem Berlín 2002

52 KMENOVÉ BUŇKY V KARDIOLOGI
„V dospělém myokardu jsou multipotentní kmenové buňky schopné regenerovat myocyty a koronární cévy.“ Anversa a spol., 2005