Autonomní (vegetativní) nervový systém

Prezentace na téma: "Autonomní (vegetativní) nervový systém"— Transkript prezentace:

1 Autonomní (vegetativní) nervový systém
2016

2 NERVOVÝ SYSTÉM PERIFERNÍ N.S. CNS VEGETATIVNÍ N.S. SOMATICKÝ N.S.
AFERENTNÍ ČÁST EFERENTNÍ ČÁST AFERENTNÍ ČÁST EFERENTNÍ ČÁST (motorická) SYMPATIKUS PARASYMPATIKUS KOSTERNÍ SVAL ORGÁNY

3 ANS - obecně Funkce bez kontroly vůlí Sympatická a parasympatická část
Většinou protichůdná akce ve tkáních Srdce, GIT Výjimky - Slinné žlázy, metabolické funkce Orgány pouze se sympatickou inervací dřeň nadledvin, ledviny, pilomotorické svaly, potní žlázy Sympatikus “útěk obrana” – ergotrofický – mobilizace energie Aktivace jako celek Parasympatikus “Odpočinek zažívání” – trofotrofický – ukládání energie Selektivní aktivace dle tkání – vetšinou dominuje GIT Pl. myentericus (Auerbachi) pl. submucosus (Meisneri) Částečně autonomní – lokální stimulace

4 postganglionic neurons may innervate more than one organ
postganglionic neurons are not branched, but are directed to a specific organ postganglionic neurons may innervate more than one organ

5 Anatomie Eferentní část: sympatikus x parasympatikus
pre- x postgangliová vlákna Aferentní neurony – carotic sinus, oblouk aorty... Anatomie VNS Eferentní (motorické) dráhy VNS tvoří 2 neurony, které se interpolují ve vegetativních gangliích - podle pozice se rozlišují neurony pregangliové a postgangliové. Mezi sympatikem a parasympatikem jsou značné rozdíly v uspořádání těchto drah (Obr. 1 a 2): Aferentní vlákna jsou většinou nemyelinizovaná – transmitter uplně neznámý – patrně substance P…. Pregangliove jsou myelinozovana, postgangliova u obou systemu jsou myelinizovana

6 Eferentní neurony pregangliové postgangliové Eferentní neurony
vegetativního systému Mozkový kmen nebo mícha buněčné tělo neuronu Eferentní neurony pregangliové buněčná těla umístěna v CNS vystupují z mozkového kmene nebo míchy končí v gangliích myelinizovaná postgangliové těla vláken umístěna v gangliích končí v efektorových orgánech nemyelinizovaná často tvoří rozsáhlé pleteně (plexy) → překrývání oblastí inervovaných z určitého segmentu (přerušení vegetativní inervace nemusí vést ke ztrátě funkce) somatické motorické nervy – jediný motoneuron 1 Pregangliový neuron Gangliový přenašeč ganglion 2 Postgangliový neuron Neuroefektorový přenašeč Efektorový orgán

7 Anatomie Sympatikus Těla pregangliových neuronů sympatiku se nachází v postranních rozích šedé hmoty míšní v oblasti hrudních a bederních segmentů. Axony těchto neuronů opouští míchu v odpovídajících segmentech, proto je sympatikus označován jako systém torako-lumbální. Vegetativní ganglia sympatiku jsou dobře organizovaná a tvoří dva paravertebrální řetězce podél páteře. Vzruchy pro břišní a pánevní orgány jsou interpolovány v gangliích uložených prevertebrálně. Z uvedeného vyplývá, že axony pregangliových neuronů jsou mnohem kratší než axony postgangliových neuronů. Parasympatikus Pregangliová vlákna parasympatiku opouštějí CNS prostřednictvím některých hlavových nervů (n. III, VII, IX a X) a předních rohů míšních v oblasti sakrálních segmentů (S2-S4) - parasympatikus je proto označován jako systém kranio-sakrální. Vegetativní ganglia parasympatiku se nacházejí převážně ve stěně efektorových orgánů, pregangliová vlákna jsou proto mnohem delší než axony postgangliových neuronů. Až na výjimky (ggl. cilliare, submandibulare a pelvická ganglia) nejsou ganglia parasympatiku přesně organizovaná a spoje mezi pre- a postganglionárními neurony jsou ve stěně efektorových orgánů spíše difúzně rozptýlené.

8 Vegetativní nervový systém eferentní neurony
Parasympatický systém pregangliová vlákna opouští prodlouženou míchu s hlavovými nervy (III, VII, IX a X) a v křížové oblasti (2. až 4. segment) ganglia obvykle umístěna v blízkosti např. ganglion ciliare, ganglion submandibulare, některá ganglia v pánevní pleteni nebo přímo v orgánech Sympatický systém pregangliová vlákna vystupují z postranních rohů míšních předními míšními kořeny – hrudní - bederní buněčná těla axonů umístěna v šedé hmotě hrudní a bederní části páteřní míchy pregangliová vlákna končí v párových paravertebrálních gangliích nebo nepárových prevertebrálních gangliích (pro viscerální orgány) postgangliová vlákna končí v inervovaných orgánech krátká pregangliová vlákna a dlouhá postgangliová vlákna opačně u parasympatiku pregangliová vlákna v kontaktu s gangliovými buňkami několika sympatickými ganglií Enterický systém

9 Funkce VNS Cevy mozku reaguji – po krvaceni kontrakce – nutno kalciovy blokator nimodipin

10 Funkce VNS

11 Stimulace b1 v srdci

12 Oko

13 Funkce VNS

14 Neurotransmitery VNS

15

16 Regulace Regulace – a) dalšími transmittery a kotransmittery přes jich receptory (většina blokuje další uvolňování ale např AGII potencuje další výdej noradrenalinu z nervového zakončení) b) Autoreceptory typu alfa2

17 Regulace přenosu vzruchu
Presynaptická modulace heteroreceptory - mediátory z okolních neuronů – Ach vs NA – se obvykle tlumí navzájem (NO, ATP atd.) AT1 rec – AGII zvyšuje sekreci NoA...ACEI autoreceptory – a2-receptory

18 Regulace přenosu vzruchu
Postsynaptická modulace kotransmitery – ATP, neuropeptid Y Denervační hypersenzitivita up-regulace - zmnožení postsynaptických receptorů Např. b-lytika, a2mimetika, deprese - antidepresiva Desenzitizace internalizace down-regulace - snížení počtu receptorů při zvýšené stimulaci např. nadbytek dopaminu u nemocných se schizofrenií změna struktury receptoru např. účinek depolarizujících myorelaxancií

19 Non-noradrenergní non-cholinergní transmittery
Modifikují efekt primárních transmitterů (Ach, Noa) jako kotransmittery - tj. uvolněny do synaptické štěrbiny společně s primárním mediátorem nebo jako Jako primární transmitery na samostatných synapsích. postgangliové neurony NoA - ATP, neuropeptid Y (potencuje vasokonstrikci) Ach - vazoaktivní intestinální peptid VIP, a NO, Mění permeabilitu Ca2+ a K+ kanálů preganglivé neurony substance P, serotonin, GABA a dopamin.

20 The main contransmitters at postganglionic parasympathetic and sympathetic neurons
Parasympathetic Sympathetic Rapid response Intermediate Slow Tissue response VIP NO ACh NPY NA ATP + Neuropeptid Y podporuje vasokonstrikci navozenou noradrenalinem (according to Rang HP, Dale MM et al.: Pharmacology, 2003)

21 Cholinomimetika Aktivují M a N receptory Přímá nepřímá

22 Cholinergní transmise
Receptor Type Lacation M1 Parietal cells, CNS M2 Heart M3 Glands, smooth muscle, endothelium M4 Eye, CNS M5 CNS NM Neuromuscular End plate Ganglion receptor G protein Postreceptor Mechanisms Gq  IP3, DAG cascade Gi  cAMP production  cAMP None Na+/K+ inflow Na, K inflow M4 – oko (tropikamid),CNS; M5 - CNS

23 Cholinergní transmise
1. syntéza a ukládání ACh syntetizován v nervových zakončení z acetyl-CoA (tvořen v mitochondriích) a cholinu (aktivně transportován přes membránu) pomocí cholinacetyltransferasy transport cholinu lze inhibovat hemicholiniem ACh aktivně transportován do zásobních vezikul inhibice pomocí vesamikolu 2. uvolnění ACh ukotvení vezikul k terminální membráně, vstup Ca2+ do cytoplazmy nervového zakončení → fúze membrány vezikul se synaptickou membránou → otevření póru a uvolnění uskladněného ACh do synaptické štěrbiny na základě akčního potenciálu inhibice uvolňování pomocí botulotoxinu 3. ukončení účinku ACh metabolismus pomocí enzymu acetylcholinesterasy v synaptické štěrbině uvolnění cholinu (zpětně recyklován) a krátkodobá acetylace enzymu, který se rychle spontánně hydrolyzuje

24 Muskarinové receptory - GPCR
M1, M3 a (M5) receptory aktivují G protein a stimulují fosfolipasu C → uvolňuje sekundární posly DAG a IP3 → zvyšuje se nitrobuněčná koncentrace Ca2+ a dochází k excitačním projevům DAG moduluje aktivaci kalcium senzitivní PKC IP3 vede k k uvolnění Ca2+ z nitrobuněčných zásob → aktivace kalcium dependentní protein kinasy M2 (a M4) receptory snižují aktivitu adenylylcyklasy → konverze ATP na cAMP M2 receptory aktivace draslíkových kanálů v srdci → zvýšený vstup draslíku přes membránu kardiomyocytu → hyperpolarizace a stabilizace membrány nervového zakončení IP3 – inositol triphosphate, DAG - diacylglycerol

25 Regulace kontrakce hladkého svalu
An increase in free intracellular calcium can result from either increased flux of calcium into the cell through calcium channels or by release of calcium from internal stores (e.g., sarcoplasmic reticulum; SR).  The free calcium binds to a special calcium binding protein called calmodulin.  Calcium-calmodulin activates myosin light chain kinase (MLCK), an enzyme that is capable of phosphorylating myosin light chains (MLC) in the presence of ATP.  Myosin light chains are 20-kD regulatory subunits found on the myosin heads. MLC phosphorylation leads to cross-bridge formation between the myosin heads and the actin filaments, and hence, smooth muscle contraction. MLCK – myosin light chain kinase MLCP – myosin light chain phosphatase

26 Přímo působící cholinomimetika Mechanismus účinku
Nikotinové receptory spřažené s iontovým kanálem selektivní pro Na+ a K+ agonisté vedou k otevření kanálu → vstup Na+ do buněk vede k excitačnímu postsynaptickému potenciálu → depolarizace membrány sympatických a parasympatických ganglií nebo nervosvalové ploténky

27

28 Přímá cholinomimetika
Alkaloidy – rozpustné v tucích – penetrace po lokálním podání Nikotin, lobelin, pilokarpin Exkrece ledvinami – acidifikace moče urychluje eliminaci Muskarin – kvartérní – nižší BAV po per os podání

29 Bladder* and GI hypotonia
Muscarinic agonists Drug Structure Receptor specificity Hydrolysis by AChE Clinical uses Musc Nic Acetylcholine +++ None Carbachol - Methacholine ++ Bethanechol Bladder* and GI hypotonia Muscarine None+ Pilocarpine Glaucoma Oxotremorine ARECOLINE Areca catechu (betel) - both M and N effect, stimulatory effects on CNS. methylation reduces afinity to nicotinic receptors Esters of carbamic acid resists to hydrolysis by ACHE (according to Rang HP, Dale MM et al.: Pharmacology, 2003)

30 Přímo působící cholinomimetika účinky
1. Oko kontrakce sfinkteru duhovky – mióza kontrakce vláken m. ciliaris – akomodace do blízka, usnadnění odtoku nitrokomorové vody snížení nitroočního tlaku

31 Cholinomimetika – KV systém
Srdce - aktivace M2 receptorů snížení aktivity sympatiku vliv na SA uzel, AV uzel a srdeční síně negativně chronotropní - zpomalení srdeční frekvence, SA uzel negativně dromotropní - zpomalení rychlosti vedení, síně a AV uzel negativní inotropní účinek - snížení síly kontrakce síně a slabě komory minimálně efektivní dávky ACh: vasodilatace ze sníženého krevního tlaku doprovázena reflexním zvýšením srdeční frekvence (reflektorická aktivace sympatiku) vyšší dávky ACh: bradykardie, snížení vedení v AV uzlu, hypotenze minimální přímý účinek na hladké svalstvo cév není přítomna cholinergní inervace s výjimkou koronárního řečiště M3 receptory na endotelových buňkách parasympatomimetika uvolňují NO z endotelových buněk → aktivace guanylylcyklasy a zvýšení cGMP vede k relaxaci

32 Proteinkinaza G vede k sekvestraci kalcia do ER – jednak přímým vlivem na ER a hlavně uzavřením kalciových kanálu a vstupu Ca 2+ do buňky hladkého svalu

33 Katzung 2011

34 Přímo působící cholinomimetika účinky
3. Respirační systém M3 receptory kontrakce hladkého svalu bronchů (bronchokonstrikce) stimulace žlázové sekrece v průdušnicích a bronších oba účinky se mohou vyvolat symptomy astmatu

35 Přímo působící cholinomimetika účinky
4. Gastrointestinální trakt především M3 receptory zvýšení sekreční aktivity slinné žlázy výrazně kyselá sekrece v žaludku středně stimulována méně ovlivněna sekrece pankreatu a intestinálních žláz zvýšená peristaltická aktivita a relaxace většiny sfinkterů

36 Přímo působící cholinomimetika účinky
5. Urogenitální trakt M3 receptory stimulace detrusoru močového měchýře relaxace svalů trigona a sfinkterů močového měchýře → usnadnění močení děloha není výrazněna ovlivněna 6. Různé sekreční žlázy stimulace sekrece termoregulačních

37 Přímo působící cholinomimetika účinky
7. CNS obsahuje muskarinové (převaha v mozku) a nikotinové (převaha v míše) receptory komplexní stimulační účinek nikotin zlepšení nálady, ostražitost, návyk vysoké koncentrace - třes, zvracení, stimulace dýchacího centra >> křeče , kóma

38 Přímo působící cholinomimetika účinky
8. Periferní nervový systém vegetativní ganglia důležitá pro nikotinový účinek nikotin větší afinita k neuronálním NN než muskulárním nikotinovým receptorům stejný účinek na parasympatických a sympatických gangliích úvodní projevy jsou často současnou odpovědí obou systémů kardiovaskulární systém účinek je hlavně sympatomimetický (vasokonstrikce) GIT a GU převážně parasympatomimetický nauzea, zvracení, průjem, močení

39 Přímo působící cholinomimetika účinky
10. Neuromuskulární ploténka Fascikulace samovolné záškuby svalových vláken) a svalový spasmus depolarizující látky Které nejsou rychle hydrolyzovány (stejně jako nikotin) způsobují rychlý rozvoj depolarizační blokády pokud není membrána repolarizována manifestuje se paralýza kosterního svalstva

40 M-účinky Kardiotropní vliv cholinomimetik závisí na rovnováze mezi účinkem zprostředkovaným M receptory (bradykardie) a reflexem zprostředkovaným baroreceptory (tachykardie) reagujícími na pokles TK.

41 N-účinky Závisí na převládající inervaci daného orgánu.
Cévy (arterioly) inervovány zejména sympatikem, stimulace N receptorů v gangliích vede k aktivaci α1 zvýšení TK Srdce (síně) a GIT Převládá parasympatikus, dráždění N receptorů ganglií - aktivace M receptorů Bradykardie - udržování klidové frekvence 60-80/min a zvýšení peristaltiky v GIT.

42 N-účinky neuromuskulární ploténka CNS
kontrakce příčně pruhovaného svalu - N receptory při extenzivní stimulaci až k záškubům a křečím příčně pruhovaného svalu Excesivní stimulace – depolarizační blokáda - paralýza CNS Stimulace až excitace

43 Klinické použití přímých agonistů
Pilocarpin eye gel – therapy of glaucoma with closed angle Carbachol intraocular administration to induce complete miosis for intraocular surgery effect lasts 24 hours AE: systemic parasympatomimetic effect caution in patients with heart failure, GIT a GU spasms betanechol – GIT - not registered in CR Karbachol KOI u hyperthyreosis

44 Nepřímá cholinomimetika
inhibují acetylcholinesterázu (ACHE) Váží se na ACHE a podléhají rychlé hydrolýze Alkoholová část se z enzymu rychle uvolňuje kyselá část zůstává vázána déle. Dokud se zbytek molekuly z enzymu neuvolní, působí jako inhibitor (I) zvyšují koncentraci ACH v blízkosti cholinergních receptorů Neselektivní stimulace M a N Dokud se zbytek molekuly z enzymu neuvolní, působí jako inhibitor (I a enzym není dostupný pro hydrolyzu endogenního ACH.

45 Nepřímá cholinomimetika
reverzibilní (hod) x ireverzibilní (dny-týdny) Ireverzibilní kovalentní vazba Délka blokády určuje trvání účinku Reverzibilní dáno T1/2 léčiva

46 Action of anticholinesterase drugs
Reversible anticholinesterase Irreversible anticholinesterase Active enzyme N O N+ Neostigmine HO COO- Histidine Catylytic site Anionic Serine Glutamate Carbamyl transfered to serine ― OH Carbamyl-serine hydrolysed (slow) P OPr F Dyflos Phosphorylated enzyme No spontaneous hydrolysis Pralidoxime Reactivation PrO Phosphate transferred to ―NOH Enzyme reactivated OH (according to Rang HP, Dale MM et al.: Pharmacology, 2003)

47 Inhibitory acetylcholinesterasy
alkoholy s kvarterní aminoskupinou edrofonium estery kyseliny karbamové (karbamáty) s terciární aminoskupinou - fysostigmin s kvarterní aminoskupinou - neostigmin, pyridostigmin organické deriváty kyseliny fosforečné (organofosfáty) echothiofát insekticidy - parathion, malathion nervové plyny - soman, sarin, tabun, VX látka

48 Nepřímo působící cholinomimetika absorpce, distribuce a metabolismus
Kvarterní karbamáty relativně nerozpustné v lipidech špatná absorpce ze spojivkového vaku, GIT, plic i přes kůži zanedbatelná distribuce do CNS s výjimkou fysostigminu (terciární amin) – dobře absorbuje ze všech míst, distribuuje do CNS, více toxických účinků metabolismus nespecifickými esterasami nebo cholinesterasami vliv na trvání účinku

49 Nepřímá cholinomimetika - reverzibilní
Organofosfáty Echothiofát M,N Vyšší rozpustnost v tucích trvání účinku 2-7 dny Parathion Vysoká rozpustnost v tucích trvání účinku 7-30 dnů

50 Nepřímo působící cholinomimetika absorpce, distribuce a metabolismus
Organofosfátové inhibitory acetylcholinesterasy výjimka echothiofát – 2-7 dnů částečně až vysoce rozpustné v tucích velmi dobře absorbovány přes kůži, z plic, GIT a spojivkového vaku relativně málo stabilní ve vodě limitace jejich poločasu v životním prostředí (používá se jako insekticidy) distribuce do všech částí těla, včetně CNS insekticidy (parathion, malathion a další) proléčiva - aktivace v těle konverzí na kyslíkové analogy malathion na malaoxon, parathion na paraoxon malathion je rychle metabolizován na neaktivní metabolit v ptácích a savcích, nikoliv u hmyzu a ryb

51 Nepřímá cholinomimetika – ireverzibilní - organofosfáty
Kovalentně se vážou s ACHE organofosfáty, tj. estery kyseliny fosforečné E + PX  EPX  EP zpočátku vzniklý komplex organofosfát – ACHE (EPX) má reverzibilní charakter, enzym může být regenerován desítky sekund pak aging AGING Dealkylace – další propojení s ACHE Regenerace nemožná

52 Nepřímá cholinomimetika - ireverzibilní
Využití pro farmakoterapii spíše vzácnější: u glaukomu (echothiofát), a např. scabies (malathion). Důležitá toxikologie častěji se užívají jako pesticidy (prostředky proti hlodavcům), insekticidy (proti hmyzu) a herbicidy (proti plevelům). bojové chemické prostředky tabun, sarin, soman, VX nervově paralytické látky

53 Intoxikace organofosfáty probíhá ve dvou fázích
1. fáze bezprostředně po zasažení se projevuje nikotinovými zmatenost, halucinace, svalový třes, až křeče poté paralýza smrt udušením i muskarinovými účinky - DUMPELS dyspnoe, porucha akomodace, průjem, hypersekrece Závažnost příznaků závisí na stupni inhibice ACHE. Silná intoxikace se projeví při inhibici více než 70% enzymu. 2. fáze nastává o 1-2 týdny později podstatou je degenerace nervů a chabá paréza svalů prognóza je špatná. DUMPELS – diarhea, urination, miosis, paralysis, excitation, lacrimation, salivation S   salivation L   lacrimation U   urination D   diaphoresis & defaecation (diaphoresis means to sweat excessively) (defaecation means to poo) G   gastrointestinal motility E   emesis (emesis means to vomit) Bláto/kal

54 Léčba intoxikace organofosfáty
v časné fázi podání reaktivátorů acetylcholinesterázy (desítky sec) pralidoxim, trimedoxin Reaktivátor se naváže na fosforylovanou část molekuly enzymu a vede k rozpojení komplexu za plné regenerace enzymu. symptomatická atropin proti M účinkům ve vysokých dávkách. PANPAL – benaktyzin (antichol. úč.), trihexyfenidyl a pyridostigmin diazepam - křeče fysostigmin – kompetitivní ochrana

55 Cholinomimetika klinické použití
Oko léčba glaukomu ke snížení nitroočního tlaku pomocí kontrakce ciliárního tělesa a usnadněného odtoku komorové tekutiny přímý agonisté - pilokarpin, karbachol inhibitory AChE - fysostigmin, echothiofát u chronického glaukomu do značné míry nahrazeny topickými β blokátory a deriváty prostaglandinu u akutního glaukomu s uzavřeným úhlem iniciální léčba před korekční chirurgií - kombinace přímého muskarinového agonisty a inhibitoru acetylcholinesterasy (pilokarpin a fysostigmin) akomodační esotropie strabismus způsobený akomodační chybou u hypermetropického oka u malých dětí

56 Cholinomimetika klinické použití
Gastrointestinální a močový trakt snížení aktivity hladkého svalstva bez obstrukce pooperační ileus atonie nebo paralýza žaludku nebo střev po chirurgickém zákroku neostigmin, bethanechol vrozený megakolon paralytická retence moči pooperační nebo poporodní nebo v důsledku sekundárního poranění míchy nebo nemoci = neurogenní močový měchýř bethanechol, neostigmin refluxní ezofagitida pro zvýšení tonu dolního jícnového svěrače bethanechol perorálně zvýšení sekrece slin pilokarpin, cevimelin

57 Cholinomimetika klinické použití
Nervosvalová ploténka myasthenia gravis autoimunologické onemocnění postihující nervosvalovou ploténku kosterního svalstva protilátky proti NM receptorům, zkrácení jejich životnosti) ptóza, diplopie, obtíže při mluvení a polykání, slabost v končetinách, může zasáhnout všechny svaly inhibitory acetylcholinesterasy v kombinaci s imunosupresivy kortikoidy, cyklosporin, azathioprin, popř. plasmaferesou edrofonium k diagnóze myasthenie k odlišení myasthenické krize od cholinergní krize u pacientů s tímto onemocněním ukončení účinku nedepolarizujících periferních myorelaxancií na konci chirurgické anestézie neostigmin, edrofonium

58 Cholinomimetika klinické použití
Intoxikace parasympatolytika intoxikace atropinem mydriáza, tachykardie, poruchy řeči a polykání, retence moči, únava, bolesti hlavy, hypertermie, ve vyšších dávkách poruchy vědomí, halucinace, delirium a kóma potenciálně letální u dětí (spíše náhodná otrava) předávkování s tricyklickými antidepresivy fysostigmin prostupuje do CNS antagonizování blokády centrálních i periferních muskarinových účinků nebezpečné centrální účinky → používá se pouze u hospitalizovaných pacientů s nebezpečně zvýšenou tělesnou teplotou a supraventrikulární tachykardií

59 Cholinomimetika klinické použití
5. Centrální nervový systém léčba Alzheimerovy nemoci prototypová látka takrin (není používán z důvodu hepatotoxicity) donepezil, galantamin a rivastigmin více selektivní inhibitory acetylcholinesterasy zpomalení progrese nemoci, nikoliv její zastavení NÚ – hlavně GIT

60 Cholinomimetika Klinické použití Přímo působící agonisté
Bethanechol Postoperační a neurogenní ileus Retence moči Karbachol Glaukom Pilokarpin Sjöngrenův syndrom (pro zvýšení sekrece) Nepřímo působící agonisté Edrofonium Antagonizování účinků kompetitivních myorelaxancií Diagnóza myasthenia gravis Neostigmin Pooperační atonie GIT a močových cest Ukončení účinků nedepolarizujících periferních myorelaxancií Léčba myasthenia gravis Pyridostigmin Fysostigmin Léčba intoxikace atropinem nebo látkami s antimuskarinovým působením Echothiofát Rivastigmin Galantamin Donepezil Alzheimerova nemoc

61 Nežádoucí účinky přímých cholinomimetik
podle afinity k receptorům excitace M receptorů stimulace CNS, mióza, akomodace do blízka, dyspnoe (bronchokonstrikce, hypersekrece bronchiálních žlaz), průjem (hypermotilita a hypersekrece v GIT), sklon k hypotenzi (vazodilatace), bradykardie excitace N receptorů CNS ve vyšších koncentracích – generalizované křeče, útlum CNS, kóma a zástava dechu svalové záškuby/křeče - paralýza zvýšení TK – při vysokých dávkách inhibitorů AChE – bradykardie, pokles MSV - hypotenze

62 Otrava houbami Muskarinový syndrom Houby: Vláknice, strmělky
Toxin – muskarin Latence < 2 hodiny Sy – aktivace parasympatiku Hlavně žlázy – slznění, slinění pocení, mióza …. Th: výplach žaludku, atropin Inocybe geophylla − Vláknice zemní Clitocybe rivulosa − Strmělka potůčková

63 Otrava houbami Psylocibinový syndrom Houby: lysohlávka
Toxin – psilocybin, psilocin Latence < 2 hodiny Sy – halucinace Th: sedace, diazepam Psilocybe bohemica − Lysohlávka česká

64 Otrava houbami Syndrom mykoatropinový-neurotoxický (muskarinový)
Amanita muscaria − Muchomůrka červená Otrava houbami Syndrom mykoatropinový-neurotoxický (muskarinový) Houby: muchomůrka červená a tygrovaná Toxin – muscimol, kyselina ibotenová Latence < 3 hodiny Sy – zpočátku muskarinové poté anticholinergní jako atropin Th: žaludeční výplach, aktivní uhlí, symptomatická terapie, Amanita muscaria − Muchomůrka červená poznámka: nepodávat diazepam, atropin, barbituráty,

65 Otrava houbami Syndrom faloidní-hepatorenální
Amanita phalloides − Muchomůrka zelená Otrava houbami Syndrom faloidní-hepatorenální Houby: muchomůrka zelená a jarní Toxin – amatoxiny (termostabilní cyklické oktapeptidy) amanitin a phaloidín Latence – 6-24 hodin Hromadí se v hepatocytech - v buňkách se váží na RNA polymerázu- zastaví proteosyntézu Th: zvracení, výplach žaludku, masivní dávky carbo animalis, hemodialýza, silibin…až transplantacejated Muchomůrka jarní prognóza: špatná (smrt asi do týdne na cirkulační selhání nebo septický šok), přežití 10−20 %, poznámka: 85 % amatoxinů se vylučuje nezměněno ledvinami, poškození ledvin je spíše podmíněno dehydratací (i při terapii nutno dbát na udržení vodní a elektrolytové rovnováhy),,

66 Nikotin – akutní toxicita
méně významná než chronická forma spojená s kouřením fatální dávka nikotinu - 40 mg množství ve dvou cigaretách; část nikotinu se zničí spálením nebo unikne vedlejším kouřem), nikotin používá jako insekticid nikotin se relativně rychle metabolizuje a exkretuje pro přežití důležité první 4 h CNS - křeče, potenciálně ke kóma a zástavě dechu Možná depolarizační blokáda a paralýzu dýchacích svalů hypertenze a srdeční arytmie terapie stimulace M receptorů - atropin centrální stimulace - parenterálně antikonvulsiva (diazepam) neuromuskulární blokáda - potřeba mechanické ventilace

67 Chronická toxicita nikotinu
zvýšené riziko vaskulárních onemocnění včetně náhlé srdeční smrti vředová choroba vysoký výskyt recidiv u kuřáků nikotinová léčba k odvykání kouření žvýkačky, transdermální náplasti, nosní sprej

68 Anticholinergika, parasympatolytika

69 Rozdělení Parasympatolytika, antimuskarinika cholinolytika
Kompetitivní antagonisté dle afinity vůči M a N receptorům. Parasympatolytika, antimuskarinika látky blokující jenom M receptor (např. atropin) cholinolytika látky ovlivňující jak M, tak i N receptory (např. látky s kvartérním dusíkem v molekule) Ganglioplegika blokátory NN receptorů – trimetafan, hexamethonium receptory sympatických a parasympatických ganglií) Blokátory na nervosvalové ploténce blokátory NM receptorů v kosterním svalu periferní myorelaxancia

70

71 Parasympatolytika klasifikace
Dle jejich selektivity k M receptorům neselektivní (všechny podtypy M receptorů) selektivní (M1-M4 receptor) Dle jejich původu přírodní atropin alkaloid s terciární aminoskupinou, ester kyseliny tropové Atropa belladonna (Rulík zlomocný) a Datura stramonium (Durman obecný) skopolamin (hyoscin) alkaloid s terciární aminoskupinou v Hyosciamus niger (Blín černý) semisyntetické a syntetické

72 Antimuskarinika semisyntetické a syntetické deriváty
Terciární aminy homatropin, cyklopentolát, tropikamid, ...oxybutynin, darifenacin, solifenadin, propiverin, tolterodin, ...biperiden, procyklidin účinek na oko i CNS (antihistaminika, neuroleptika, antidepresiva) Kvarterní aminy ipratropium, tioproprium, butylskopolamin, trospium, otilonium více periferních účinků a méně CNS účinků baze kyselina tropová Amonium – N4 – trospium, otilonium Propiverin e jediným spasmolytikem, které má dva mechanizmy účinku Účinkuje jednak tím, že působí jako blokátor kalciových kanálů a brání tak přísunu kalciových iontů do svalové buňky, jednak obsazuje M3 -receptory pro acetylcholin a blokuje tak cestu jeho působení

73 Scopolamine N-butyl bromide
Otilonium bromide Atropine Tropicamide Pitofenone (ALGIFEN) Scopolamine N-butyl bromide Tolterodine tartrate Atropin Ind: při otravě inhibitory acetylcholinesterázy, premedikace před celkovou anestézií, při akutním infarktu k zvládnutí bradykardicko-hypotenzního syndromu, fibrilace a flutter předsíní s pomalou komorovou odpovědí, bradykardie a bradykardické arytmie jako následek parasympatotonie nebo předávkování beta-sympatolytiky. Pomocný lék při bradyarytmiích vyvolaných předávkováním digitálisovými glykozidy. Akutní extrapyramidové dyskinezy na začátku léčby neuroleptiky. Používá se v kombinaci se spazmoanalgetiky a papaverinem. Fenpiverinium Solifenacin Trospium Ipratropium

74 Antimuskarinika farmakokinetika - absorpce
Atropin a terciární aminy relativně rozpustné v tucích dobrá absorpce z GIT a dalšími membránami (ze spojivkového vaku) skopolamin ve vhodném vehikulu se vstřebává přes kůži (transdermální podání) Kvarterní aminy nízká rozpustnost v tucích snaha o snížení centrálních účinků vyvolaných terciárními aminy za současného zvýšení terapeutického účinku pouze 10-30% perorálně podané dávky je absorbováno z GIT preference parenterálního podání

75 Antimuskarinika farmakokinetika - distribuce
Terciární aminy široce distribuovány do celého těla signifikantní hladiny v CNS během min může limitovat dávku podanou pro navození požadovaného periferního účinku schopnost pronikat do oka přes spojivkovou sliznici (při lokální podání) skopolamin je rychle a ve velkém rozsahu distribuován do CNS výraznější CNS účinky v porovnání s ostatními antimuskariniky (již v nízkých dávkách) Kvarterní aminy téměř nepronikají do oka a CNS relativně bez CNS účinků (při nízkých dávkách)

76 Antimuskarinika farmakokinetika - metabolismus a exkrece
Atropin eliminace probíhá ve dvou fázích t1/2 v rychlé fázi je cca 2 h t1/2 v pomalé fázi je cca 13 h trvání účinku cca 4-8 h 50 % z podané dávky je eliminováno v nezměněné podobě močí, částečně metabolickou přeměnou v játrech Parasympatický účinek rychle klesá ve všech orgánech s výjimkou oka účinek na duhovku a ciliární sval přetrvává 72 h anebo déle (atropin) Ostatní zástupci eliminace močí v podobě metabolitů

77 Účinky parasympatolytik
v závislosti na podané dávce různá citlivost jednotlivých tkání. Nejcitlivější k atropinu - slinné, bronchiální a potní žlázy. Nejméně citlivá sekrece HCl parietálními buňkami žaludeční sliznice. Hladká svalovina a srdce jsou svou citlivostí uprostřed.

78 Účinky parasympatolytik/použití
CNS: antiemeticky u kinetóz Skopolamin - poruchy vestibulárního aparátu Sedace - v toxických dávkách dochází naopak k excitaci CNS. Nižší dávky neklid, hyperreaktivita.....halucinace koma Atropin stimuluje CNS od nízkých dávek !!! Parkinsonova nemoc potlačení třesu – biperiden atd. SA a AV uzel Nízké dávky atropinu bradykardie - stimulace vagových center v míše, Tachykardie Farmakologická dávka - přímým antimuskarinový účinek bez vlivu na TK atria jsou silně inervována parasympatickými nervovými (vagovými) vlákny (rr. retardantes). Po přechodné výše zmíněné bradykardii (iniciální stimulace n.vagus v prodloužené míše) vagová blokáda může zrychlovat AV vedení a zkracovat efektivní refrakterní fázi AV uzlu

79 Basal ganglia

80 Účinky parasympatolytik/použití
cévy arteriální krevní tlak neovlivněn většina odporových cév bez přímé cholinergní inervace Výrazné antinikotinové účinky kvartérních – ortostatická hypotenze blokáda vasodilatace dilatace koronárních tepen způsobená parasympatickou stimulací vasodilatace v krevním řečišti zásobující kosterní svalstvo způsobená sympatickými cholinergními nervy vasodilatace vyvolaná endotelovými muskarinovými receptory (M3) při toxických dávkách - vasodilatace kožních cév, zejména v horní části těla

81 Účinky parasympatolytik
Oko: Mydriáza blokáda m. sphincter pupillae převládne aktivita m. dilatator pupillae CAVE - nebezpečné u Pc s glaukomem - možnost vyvolání akutního glaukomatózního záchvatu (viz dále) Cykloplegie paralýza m. ciliaris oko ztrácí schopnost akomodovat na blízko, vidění se stává neostré. Snížení sekrece slz Pc vnímá jako „suché oči“ lokálním podáním s terciárním dusíkem Belladonna - krasna

82 Účinky parasympatolytik
Dýchací systém Bronchodilatace, Snížení sekrece Ind.astma, CHOPN, prevence laryngospasmu před celkovou anestezii Termoregulace atropin významně potlačuje pocení U dospělých osob zvýšení tělesné teploty pouze u po vysokých dávkách U dětí „atropinová horečka“ může již po dávkách nižších. sekreční žlázy v bronchiální sliznici i hladká svalovina stěny bronchů jsou inervovány prostřednictvím n. vagus a obsahují M receptory. Po podání atropinu proto dochází k a snížení sekrece.

83 Účinky parasympatolytik
GIT snížení motility GIT – M3 - obstipace Relaxace stěn Vyprazdňování žaludku je zpomaleno Intestinal transit time prodloužen. Zvýšení tonu sfinkterů Obnovení peristaltiky za 1-3 dny. žaludeční sekrece – M1 potlačena až vlivem vyšších dávek snížení motility GIT, méně pak sekreci žláz. na rozdíl od sekrece slinných žláz je relaxace žlučových cest

84 Účinky parasympatolytik - atropin

85 Intoxikace atropinem periferní účinky
suchost kůže a sliznic, tachykardie, mydriáza a cyklopegie Kůže je příznačně teplá, suchá a šarlatově červená. Zvýšená tělesná teplota Výrazná stimulace až excitace CNS halucinace, obluzenost, křeče až koma Terapie je symptomatická prevence šoku, proti křečím diazepam

86 Antimuskarinika klinické použití
1. Onemocnění CNS Vestibulární poruchy - kinetózy Skopolamin blok vagového reflexu i centrálního cholinergního účinku parenterálně, orálně, transdermálně běžně používané dávky způsobují sucho v ústech a sedaci Parkinsonova choroba biperiden, procyklidin, benzatropin léčba extrapyramidových nežádoucích účinků některých psychofarmak chlorpromazin, haloperidol doplňková léčba u některých pacientů NÚ – typicky parasympatolytické

87 Antimuskarinika klinické použití
2. Oftalmologie přesné měření refrakčních vad u nespolupracujících pacientů paralýza ciliárního svalu (cykloplegie) krátkodobé vyřazení schopnosti zaostřit nablízko (akomodace) oftalmoskopické vyšetření očního pozadí diagnostická mydriáza topicky v podobě očních kapek nebo mastí terciární aminoskupina zajišťuje dobrou penetraci při aplikaci do spojivkového vaku atropin (> 72 h), homatropin (24 h), cyklopentolát (2-12 h) a tropikamid (0,5-4 h) prevence vzniku synechií (adhezí) při uveitidě a iritidě terapeutická mydriáza homatropin (dlouhopůsobící, 24 h)

88 Indikace parasympato- a cholinolytik
Bronchy terapie astma bronchiale a CHOBPN Inhalační podání – malé systémové NÚ – Pomalý systémový průnik - rychlý mtb bronchodilatace a snížení sekrece v bronchiálním systému SAMA - ipratropium, oxytropium, LAMA – thiotropium, aclidinium menší pravděpodobnost vyvolání tachykardie a srdečních arytmií u citlivých pacientů (v porovnání s β agonisty - ICHS premedikace před narkózou prevence stimulace n.vagus pro nebezpečí laryngospasmu, bronchospasmu, bronchiální hypersekrece a následné pooperační atelektázy. vzniká riziko retence moče, střevní hypomotility, arytmie 3. Respirační onemocnění premedikace před celkovou anestézií injekčně atropin nebo skopolamin blokáda reflexů vyvolaných aktivací parasympatiku – bradykardie, srdeční zástava, bronchokonstrikce, laryngospasmus, zvýšení žlázové sekrece po operaci mohou přispět k retenci moči a střevní hypomotilitě žádoucí vedlejší účinek skopolaminu - významná amnézie omezené použití s moderními narkotiky pomocné bronchodilatans u astmatu ipratropium molekula s kvarterním dusíkem blokující všechny muskarinové receptory inhalační podání pro snížení výskytu systémových účinků neovlivňuje nepříznivě funkci řasinkového epitelu a hromadění bronchiálního sekretu (nesnižuje bronchodilatační účinek β agonistů) menší pravděpodobnost vyvolání tachykardie a srdečních arytmií u citlivých pacientů (v porovnání s β agonisty) chronická obstrukční plicní choroba ipratropium, tiotropium (delší trvání účinku, především blokáda M1 a M3 receptorů)

89 Antimuskarinika klinické použití
4. Kardiovaskulární onemocnění parenterálně atropin léčba symptomatické bradykardie u akutního infarktu myokardu (vasovagový atak) - výhodnější než katecholaminy a srdeční zástava z aktivace vagového reflexu předávkování s digoxinem nebo β blokátory orálně ipratropium léčba bradykardií před implantací pacemakeru Nadměrné pocení

90 Indikace parasympato- a cholinolytik
GIT léčba peptického vředu Málo účinná – nutné vyšší dávky Antimuskarinové NÚ pirenzepin – M1-selektivní spasmolytika GIT/GUS především kvarterní amoniové báze – i NN receptory butylskopolamin, Fenpiverin(ium) - parenterálně - koliky ucholelithiazy, urolithiázy. Společně s pitofenonem/kodeinem Otilonium – kapky, tablety – dráždivý tračník Hypermotilita u průjmu, hypertonie atropin s difenoxylátem u průjmu cestovatelů), zde je zřejmě nejsilnější protiprůjmovou kombinací parasympatolytikum s opiátem. (př. atropin s difenoxylátem [REASEC], což je neanalgetický opiový derivát) [REASEC], což je neanalgetický opiový derivát)

91 Antimuskarinika klinické použití
6. Onemocnění močového systému léčbě hyperaktivního močového měchýře oxybutynin selektivní k M3 receptoru při spasmech močového měchýře po urologických operacích (prostatektomii) snížení samovolnému močení u pacientů s neurologickým onemocněním trospium (neselektivní antagonista) darifenacin a solifenacin (větší selektivita k M3 receptorům než oxybutynin) tolterodin a fesoterodin (M3 selektivní antagonista, při inkontinenci moči) propiverin u urolitiázy k potlačení bolestivých spasmů hladkého svalstva močovodu způsobených přítomností kamene

92 Indikace parasympato- a cholinolytik
Otravy inhibitory ACHE - organofosfáty Atropin ve vysokých dávkách 1-2 mg i.v. po 5-15 min. dokud se neobjeví známky antimuskarinového účinku (sucho v ústech, mióza). Viz také oximy.

93 Antimuskarinika nežádoucí účinky
Vystupňované projevy blokády parasympatiku v závislosti na podané dávce časté nežádoucí účinky – sucho v ústech, zácpa, retence moči a rozmazané vidění nepredikovatelné účinky – CNS a kardiovaskulární účinky atropin celkem bezpečný lék u dospělých intoxikace atropinem – sucho v ústech, mydriáza, tachykardie, horká a zarudlá kůže, neklid, dezorientace, delirium, halucinace, kóma děti, zvláště malé děti jsou velmi citlivý k hypertermii navozené atropinem (potenciálně letální) symptomatická léčba intoxikace kontrola teploty (antipyretika, ochlazování studenou lázní, obklady ledem) a při křečích diazepam, udržení vitálních funkcí intoxikace s kvarterními parasympatolytiky spojená se všemi příznaky periferní blokády parasympatiku, omezené nebo žádné centrální účinky atropinu projevy blokády ve vegetativních gangliích - významná ortostatická hypotenze (blok posturálních reflexů) léčba s kvarterními cholinesterasovými inhibitory (např. neostigmin), kontrola hypotenze pomocí α sympatomimetik (fenylefrin)

94 Kontraindikace parasympato- a cholinolytik
Glaukom zejména typ s uzavřeným úhlem. Hypertrofie prostaty zesílené nebezpečí retence moče) paralytický ileus, obstipace

95 Anticholinergní farmaka
s účinky antimuskarinovými a antinikotinovými v GITu a GUS působí spazmolyticky na veškerou hladkou svalovinu včetně sfinkterů butylbromid skopolaminu, oxyfenonium,, otilonium, ipratropium, trospium, Genitourinary system

96 Anticholinergní farmaka
indikována k symptomatologické léčbě bolesti vycházející z hypertonie (koliky), hyperkineze nebo dyskineze hladké svaloviny GIT. Samostatně nebo spasmoanalgetické směsy společně s analgetiky a dalšími spazmolytiky ze skupiny papaverinu pitofenon + fenpiverin - SPASMOPAN pitofenon + fenpiverin + metamizol - ALGIFEN

97 Intoxikace anticholinergiky
Akcentace periferních anti.M účinků Minimální ovlivnění CNS. Účinky antinikotinové mohou se projevit ortostatickou hypotenzí. Léčba Symptomatická – life support Neostigmin - inhibitor ACHE s kvarterním dusíkem Zvládnutí hypotenze může vyžadovat sympatomimetikum např. fenylefrin.