ANTIEPILEPTIKA

EPILEPSIE (I) Postihuje 0,5 – 1,0% populace Příčina Neznámá, primární V případě úrazu, nádoru apod., sekundární Léčba je účinná cca v 80% případů

EPILEPSIE (II) Charakteristické symptomy Abnormální EEG Záchvaty patologické mozkové aktivity (např. křeče, poruchy vědomí atd.). Abnormální EEG Místo vzniku a šíření určuje příznaky (od poruchy soustředění až ke křečím). Příznaky odpovídají postižené oblasti mozku (Motorická kůra – křeče, hypotalamus – autonomní projevy, horní část mozkového kmene – poruchy vědomí)

TYPY EPILEPSIE Parciální záchvaty (ložiskové) záchvaty Jednoduché parciální záchvaty (určité ložisko – bez poruchy vědomí) Komplexní parciální záchvaty (širší oblast – vědomí narušeno, porucha paměti) Generalizované záchvaty – ztráta vědomí, postiženy obě hemisféry Tonicko-klonické křeče (grand mal) Absence (petit mal) Lennox-Gastautův syndrom – u dětí (progresivní mentální retardace – neurodegenerace)

MECHANIZMUS ÚČINKU AED Aktivace GABA zprostředkované synaptické inhibice Modifikace iontových kanálů zodpovědných za převod vzruchu (Na+, K+, Ca++, Mg++) Látky blokující excitační aktivitu na úrovni excitačních transmiterů – L-glutamát, aspartát

MECHANIZMUS ÚČINKU (1.) Aktivace GABA zprostředkované synaptické inhibice Zvýšené postsynaptické působení GABA (benzodiazepiny, fenobarbital) (de facto inhibice) Inhibice GABA transaminázy (vigabatrin) Inhibice vychytávaní GABA (tiagabin) Přímými agonisty GABA receptoru (gabapentin) GABA je hlavní inhibiční transmiter v mozku

GABA RECEPTOR (1.)

MECHANIZMUS ÚČINKU (2.) Modifikace iontových kanálů zodpovědných za převod vzruchu (Na+, K+, Ca++, Mg++) Inhibice napěťově řízeného Na+ kanálu (fenytoin, valproát, karbamazepin, lamotrigin) Inhibice napěťově řízeného Ca++ kanálu T-typu (ethosuximid)

IONTOVÉ KANÁLY (2.)

Karbamazepin Fenytoin NAPĚŤOVĚ ŘÍZENÝ Na+ KANÁL (2.) OTEVŘENÝ INAKTIVOVANÝ Na+ Na+ X I I I Karbamazepin Fenytoin Lamotrigin Valproát Na+ Na+ I = activation gate I = inactivation gate McNamara JO. Goodman & Gilman’s. 9th ed. 1996:461-486.

MECHANIZMUS ÚČINKU (3.) Látky blokující excitatorní aktivitu na úrovni excitačních transmiterů – L-glutamát, aspartát Glutamátový receptor NMDA rec. subtyp (felbamát, valproát, lamotrigin) AMPA rec. subtyp (fenobarbital, topiramát) NMDA = N-methyl-D-aspartát AMPA = a-amino-3-hydroxy-5-metyl-isoxazol

GLUTAMÁTOVÝ RECEPTOR (3.)

GLUTAMÁTOVÝ RECEPTOR (3.) (AMPA) X X (dizocilpine)

KLASIFIKACE ANTIEPILEPTIK (I) Hydantoináty Fenytoin Barbituráty Fenobarbital, primidon Sukcinimidy Ethosuximid Deriváty karboxamidu Karbamazepin, eslikarbazepin, oxkarbazepin Deriváty monokarboxylových kyselin Valproát, vigabatrin, tiagabin Benzodiazepiny Klonazepam, diazepam Ostatní Lamotrigin, topiramát, gabapentin, felbamát, levetiracetam, pregabalin, zonisamid, stiripentol, sultiam lacosamid,

KLASIFIKACE ANTIEPILEPTIK (II) I. generace Fenytoin, fenobarbital, ethosuximid, II. generace Karbamazepin, valproát, benzodiazepiny III. generace Lamotrigin, topiramát, tiagabin, gabapentin, vigabatrin, felbamát, levetiracetam, pregabalin, zonisamid, stiripentol, Sultiam, lacosamid, eslikarbazepin, oxkarbazepin

KLASIFIKACE ANTIEPILEPTIK (III) Klasická Fenytoin, fenobarbital, ethosuximid, sultiam benzodiazepiny, karbamazepin, valproát, Novější Lamotrigin, topiramát, tiagabin, gabapentin, vigabatrin, felbamát, levetiracetam, pregabalin, zonisamid, stiripentol, lacosamid, eslikarbazepin, oxkarbazepin

KLASICKÁ ANTIEPILEPTIKA

FENYTOIN T0,5 24h, saturační kinetika Monitorování plazmatických hladin nutné Časté interakce NÚ velmi časté (až u 1/3 pac. závislé na dávce) Útlum, zmatenost megaloblastická anemie, poruchy krvetvorby, teratogenita, přecitlivělost Indikace Grand mal, ale neúčinný u absencí

FENOBARBITAL T0,5 nad 60 h, Silný induktor mikrosomálních enzymů, riziko interakcí (např. s fenytoinem) NÚ Útlum, deprese, kognitivní poruchy, zmatenost Indikace Různé formy epilepsie kromě absencí.

ETHOSUXIMID Velmi dlouhý T0,5 – 60 h Inhibuje T-kanál a ve vysokých koncentracích též GABA-aminotransferázu NÚ Nauzea, nechutenství, změny nálady, bolesti hlavy, vzácně aplastická anemie Indikace Hlavní léčivo u absencí (petit mal s absencemi)

sultiam Mechanizmus účinku NÚ (velmi časté - 1/10) Indikace inhibitor karboanhydrázy (vykazuje účinek u experimentálně vyvolaných křečí) NÚ (velmi časté - 1/10) Zažívací obtíže (nauzea, pocit plnosti a tlak v nadbřišku) Indikace Parciální epilepsie dětského věku

KARBAMAZEPIN Podobný profil fenytoinu, méně NÚ T0,5 12 –18 h Silný induktor – interakce! NÚ Útlum, ospalost, ataxie, retence tekutin, přecitlivělost, leukopenie, rozmazané vidění Indikace Zvláště účinný u psychomotorické epilepsie, neúčinný u absencí

VALPROÁT Chemicky nemá vztah k ostatním AED T0,5 12 – 15 h NÚ Indikace Nauzea, ztráta vlasů, teratogenita, vzácné, ale závažné poškození jater Indikace Primární generalizované záchvaty (petit mal)

BENZODIAZEPINY Mechanizmus účinku Farmakologické účinky Vysoce selektivní na GABAA-receptorech Rychlá inhibice synaptické odpovědi zprostředkovaná GABA-ergními neurony Facilitace GABA-aktivovaného Cl--kanálu Farmakologické účinky Redukce anxiety a agresivity Útlum a indukce spánku Myorelaxační účinek Antikonvulzivní účinek: klonazepam, diazepam

DIAZEPAM, KLONAZEPAM, NÚ Hlavní indikace Při dlouhodobém používání vznik tolerance, nevhodné k dlouhodobému užití Pro silný sedativní účinek nevhodný k dlouhodobé léčbě Hlavní indikace Status epilepticus

NOVĚJŠÍ ANTIEPILEPTIKA

LAMOTRIGIN Inhibitor Na+ kanálu (ač chemicky nepříbuzný, účinky podobné fenytoinu a karbamazepinu) T0,5 24 h bez fluktuací NÚ Přecitlivělost, rash, nauzea, ataxie Indikace Epilepsie – široké terapeutické použití, netlumí, použití v případě nutnosti i v těhotenství Jako thymoprofylaktikum u bipolární afektivní poruchy

TOPIRAMÁT Komplexní mechanizmus účinku (blok Na+ kanálu, zvýšení účinku GABA, blok AMPA receptoru Podobný účinek fenytoinu s méně NÚ Teratogenní u zvířat – cave těhotenství! NÚ Anorexie, deprese, poruchy spánku Indikace Parciální záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní a s primárními generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty.

TIAGABIN Proniká přes hematoencefalickou bariéru, působí jako inhibitor vychytávání GABA (vazba na GABA-transporter v neuronech i gliích) Krátký eliminační poločas NÚ Vzácně: závratě, tremor, GIT (nauzea, zvracení) Indikace Přídatná (add-on) léčba parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní, u nichž nejsou jiná antiepileptika dostatečně účinná.

GABAPENTIN Saturabilní absorpce (se zvyšující dávkou se nezvyšuje absorpce) nejsou NÚ z předávkování T0,5 6 h Nemá interakce NÚ GIT, somnolence (útlum), ataxie, zmatenost Indikace parciální záchvaty se sekundární generalizací i bez ní, (monoterapie i přídatná léčba)

VIGABATRIN Inhibitor GABA-transaminázy (vysoce specifický) T0,5 velmi krátký, ale inhibice je ireversibilní = dlouhodobý účinek (1 x d) NÚ Ospalost (útlum), změny chování a nálad – deprese Indikace Účinný u parciální epilepsie (s i bez generalizace) rezistentní na jinou léčbu

FELBAMÁT Analog obsoletního anxiolytika meprobamátu Slabý účinek na Na+ kanál a na GABA mírná inhibice NMDA receptoru T0,5 24 h, může ovlivnit PK jiných AED podaných souběžně NÚ Riziko aplastické anemie v 30% fatální, výrazná hepatotoxicita ve 40% fatální Indikace Monoterapie u parciálních záchvatů bez a s generalizací V ČR už není dostupný

LEVETIRACETAM Mechanizmus účinku dosud neobjasněn NÚ Indikace Částečná inhibice Ca++ N-kanálů a GABA NÚ Somnolence (útlum), bolest hlavy – velmi časté Indikace Monoterapie u parciálních záchvatů bez a s generalizací Přídatná terapie Úprava dávek podle funkce ledvin

PREGABALIN Mechanizmus účinku NÚ Indikace Váže se na přídatnou podjednotku (α2-δ protein) napěťově řízených Ca++ kanálů v CNS NÚ Závratě, somnolence (útlum), bolest hlavy Indikace Přídatná léčba u dospělých s parciálními záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní Neuropatická bolest Generalizovaná úzkostná porucha

ZONISAMID Mechanizmus účinku (pravděpodobný) NÚ Indikace Působí na napěťově řízené Na+ a Ca++ kanály Modulační účinek na inhibici neuronů zprostředkovanou GABA NÚ Agitovanost, iritabilita, stav zmatenosti, deprese, ataxie, závratě, zhoršení paměti, útlum, anorexie, diplopie Indikace Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní, Přídatná terapie

stiripentol Mechanizmus účinku NÚ Indikace V experimentu zvyšuje obsah GABA NÚ Anorexie, ztráta chuti k jídlu, pokles tělesné hmotnosti, netečnost, ataxie, hypotonie, dystonie, nespavost Indikace S klobazamem a valproátem přídatná léčba refrakterních generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u pacientů se závažnou myoklonickou epilepsií v časném dětském věku Klobazam (benzodiazepin) – podpůrná léčba u pacientů, nedostatečně stabilizových základní terapií

lacosamid, Mechanizmus účinku NÚ Indikace in vitro selektivně zesiluje pomalou inaktivaci napěťově řízených Na+ kanálů, stabilizuje hyperexcitabilní membrány neuronů NÚ Závratě, bolest hlavy, diplopie, nauzea Indikace Přídatná léčba parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní

eslikarbazepin Mechanizmus účinku NÚ Indikace in vitro eslikarbazepin-acetát i jeho metabolity stabilizují inaktivovanou fázi napěťově řízených Na+ kanálů Brání návratu do aktivované fáze Udržují opakovanou neuronální aktivitu. NÚ Závrate, útlum Indikace Přídatná léčba u dospělých s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez ní

INDIKACE ANTIEPILEPTIK (I) Tonicko-klonické záchvaty (grand mal) 1. volba: Karbamazepin, valproát, lamotrigin, 2. volba: Topiramát, levetiracetam, Absence (petit mal) 1. volba: Valproát, lamotrigin, klonazepam 2. volba: Ethosuximid, levetiracetam, topiramát

INDIKACE ANTIEPILEPTIK (II) Parciální (fokální) záchvaty 1. volba: Karbamazepin, valproát, lamotrigin, 2. volba: Gabapentin, levetiracetam, pregabalin, tiagabin, topiramát, zonisamid Myoklonická epilepsie (rychlé svalové kontrakce…) 1. volba: Valproát, klonazepam, levetiracetam 2. volba: Lamotrigin, topiramát Status epilepticus Benzodiazepiny i.v. fenytoin i.v. Febrilní záchvaty Diazepam i.v./rektálně

oxkarbazepin Mechanizmus účinku NÚ Indikace Blokádu napěťově řízených Na+ kanálů - stabilizace hyperexcitovaných membrán a modulace K+ a Ca++ aktivity. NÚ Únavnost, závratě, somnolence poměrně časté Indikace Monoterapie a přídatná terapie V ČR není dostupný