Nemoci glomerulů a tubulů Přednáška z patologické fyziologie 15. 12. 2004

Stavba glomerulu

Nemoci glomerulů (glomerulopatie) heterogenní skupina chorob Rozdělení: Primární glomerulopatie Sekundární glomerulopatie – jedním z projevů systémového, cévního, metabolického nebo genetického onemocnění postihujícího i jiné orgány Častým mechanizmem vzniku glomerulopatií  imunopatologické mechanizmy

Imunopatologické procesy Poškození ledvin závisí: na mechanizmu a intenzitě imunitní reakce na lokalizaci antigenu (Ag) Mechanizmy: Poškození imunokoplexy a) vychytávání cirkulujících imunokomplexů (IK) b) tvorba depozit IK tvořených nonrenálním Ag adherovaným na struktury ledviny a příslušné protilátky c) tvorba depozit in situ (tvořené vnitřním renálním Ag a jeho interakcí s Pt) Poškození cytotoxickými protilátkami Buňkami zprostředkovaná reakce s produkcí lymfokinů Poškození komplementem a zánětlivými mediátory

Reakce II. typu - cytotoxická Zprostředkovaná protilátkami IgG, vzácně IgM namířenými proti antigenům na membráně 3 mechanizmy cytotoxicity: Pt zprostředkují cytotoxické působení buněk mechanizmem ADCC (buněčná cytotoxicita závislá na Pt) Pt cytolytické indukují lýzu buňky aktivací komplementu klasickou cestou Opsonizační Pt usnadňují fagocytózu cílových buněk

Reakce III. typu – zprostředkovaná imunokomplexy způsobena protilátkami IgG nebo IgM, které se vážou na zevní nebo vnitřní antigen za tvorby imunokomplexů jsou fyziologicky odstraňovány fagocytózou, ukládají-li se v cévní stěně či extravaskulárně  zánětlivá reakce vede až ke tkáňové nekróze Antigeny mohou být: Endogenní – např. DNA u SLE Exogenní – alergeny rostlinné, plísně, bakter. infekce..

Depozice cirkulujících imunokomplexů ve stěně glomerulární kapiláry

Přecitlivělost pozdního typu (IV) buňkami zprostředkovaná reakce, oddálená přecitlivělost Základem je aktivace pomocných T-lymfocytů cizorodými antigeny (na APC)  uvolněné cytokiny způsobí nahromadění makrofágů ty produkují další mediátory

Čtyři hlavní patogenetické typy glomerulárního poškození U neproliferativních glomerulopatií: poškození autoprotilátkou poškození zprostředkované komplementem U proliferativních glomerulopatií: poškození cirkulujícími zánětlivými buňkami (zejména neutrofily a makrofágy) poškození lokálně aktivovanými rezidentními (např. mezangiálními buňkami)

Klasifikace glomerulopatií Klinická: primární x sekundární Dle časového průběhu: akutní x subakutní x chronické Dle nálezu v renální biopsii: fokální x segmentální x difúzní Dle buněčnosti: neproliferativní x proliferativní Dle imunofluorescence:

Typické syndromy NEFRITICKÝ NEFROTICKÝ Chronická glomerulonefritis

Patogeneze nefritických nemocí

Akutní glomerulonefritida (poststreptokoková GN) Po infekčním onemocnění kůže nebo faryngu („nefritogenní“ kmeny streptokoků s „patogenními“ Ag – např. endostreptosin)  Pt proti strepto reagují křížově s vimentinem za tvorby imunokomplexů nefritis se rozvíjí po latentní periodě (2-3 tý) klinický obraz: nefritického syndromu histologicky: endokapilární proliferace mezangiálních i endotelových buněk se subepitelovými („humps“) i subendotelovými depozity C3, event. IgG Akutní difúzně proliferativní GN

Postinfekční nonstreptokoková glomerulonefritida Akutní glomerulonefritis se může vyskytnout i při jiných infekcích: - stafylokoky - herpes virus - pneumokoky - EBV - Klebsiella pneumonie - virus hepatitidy apod. GN při infekční endokarditidě GN při viscerálním abscesu (nejč. plicním) Histologický i klinický obraz – se podobá obrazu při poststreptokokové GN

Ložiskově proliferativní glomerulonefritida Charakterizována hypercelularitou některých segmentů některých glomerulů Vzhled a lokalizace usazenin závisí na typu nemoci Patří sem řada nemocí: IgA nefropatie Nefritida při SLE Nefritida při bakteriální endokarditidě Henoch-Schöleinova purpura

Rychle progredující glomerulonefritidy (RPGN) Heterogenní skupina nemocí, je charekterizována postižením většiny glomerulů (> 50-70% ) srpky s klinicky rychlou progresí do SL Vznik srpků: při poškození glomerulární kapilární stěny, které umožňuje průnik proteinů (fibrinogenu) a buněk (monocytů) do Bowmanova prostoru  stimulace proliferace parietálních epiteliálních buněk depozita fibrinu utlačují kapiláry ( GFR a zánik glomerulu) chemoatrakce

Tři typy RPGN GN s tvorbou protilátek (IgG, IgA) proti bazální membráně (anti-GBM) - lineární depozita Ig (+ alveolokapilární síť) Goodpastuerův sy GN s granulárními depozity Ig a komplementu - vznik srpků znamená komplikaci primárně endokapilárně proliferativní GN (u IgA nefropatie, SLE, akutní GN apod.) GN imunofluorescenčně negativní - ANCA pt. (Pt proti cytoplazmě neutrof. leuko) klinicky – s obrazem systémového onemocnění (Wegenerova granulomatóza) - izolovaného postižení ledvin (renálně limitovaná vaskulitis) Srpková GN

Goodpastuerův sy Charakterizované přítomností Pt proti bazální membráně glomerulů (alveolokapilární membráně) Etiologie: kombinace exogenních faktorů (kouření, infekce, toxické látky) a geneticky vnímavého terénu (HLA B7, DR2) Patogeneze: GBM je tvořena kolagenem IV s navázanými proteiny (lamininem, entaktinem, tenascinem) a proteoglykany Goodpasterův antigen (lokalizován do C-terminální nekolagenní globulární domény (NC1) molekuly 3 řetězce kolagenu IV  tvorba Pt (IgG1 schopné vázat komplement) poškození BM Klinický obraz: GN + hemoptýza + těžká anémie (hypochromní mikrocytární)

Pomalu progredující glomerulonefritidy Skupina GN, které se označují jako membranoproliferativní GN 2 typy: u 1. typu jsou: -  hladina cirkulujícího komplementu - přítomny subendoteliální a mezangiální depozita klinicky: proteinurie nebo obraz nefrotického syndromu u 2. typu nalézáme: - aktivace komplementu je způsobená nefritickým faktorem C3 - přítomny intramembránové depozita klinicky: proteinurie nebo obraz nefritického syndromu (jako u RPGN)

Patogeneze nefrotických nemocí Zvýšená retence sodíku

Glomerulopatie s minimálními změnami (lipoidní nefróza) Zejména u dětí Patogeneze nejasná – souvislost s virovými infekcemi, imunizací, atopií, aplikací některých léků (antiflogistika), Výskyt spojený s některými antigeny HLA (DRw7, B8, B12 …) Podstatou: ztráta negat. náboje ( permeabilita pro bílkoviny) Histologické změny: minimální (mírná proliferace mesangia, edematózní podocyty, splynutí („ztráta“) pedikulů) Léčba: kortikoidy

Fokální (segmentální) glomeruloskleróza vážnější stupeň předchozí - ložisková: < 50% glomerulů je poškozeno - difúzní: > 50% glomerulů je poškozeno - segmentální: poškozena jen část kapiláry glomerulu - glomeruloskleróza: obliterace lumen kapilár Je důsledkem – primárního poškození podocytů, v určitých segmentech (částech) glomerulů je zvýšená celularita

Membranózní glomerulopatie Difúzní ztluštění glomerulární kapilární stěny, způsobené depozicí IK mezi podocyty a bazální membránu Silná vazba na HLA (B8, DR3) a geny alternativní cesty aktivace komplementu (Bf) Často sekundární etiologie: - léky (zlato, penicilamin…) - tumory (zejm. střeva) - infekce (hepatitis B) Klinický obraz: nefrotický syndrom s mikroskopickou hematurií a někdy hypertenzí Léčba: dle etiologie

Stadia membranózní GN

Idiopatická membranózní glomerulopatie

Membranoproliferativní (mezangiokapilární) glomerulopatie je charakterizována klinicky nefrotickým syndromem Histologicky: zmnožení mesangia a jeho periferní expanze do stěny glom. kapilár s redukcí jejich průsvitu 2 typy: klasický – proliferace a zmnožení mezangiální matrix s šířením do stěny kapiláry mezi endotelie a bazální membránu nemoc denzních depozit – nerovnoměrné hromadění amorfního materiálu v lamina denza bazální membrány etiopatogeneze: ??? - vazba na předchozí infekci (bakteriální endokarditis, abdominální absces, lepra…) - genetické faktory (HLA B8, DR3…) klinicky: nefrotická proteinurie s mikro hematurií, hypertenzí, anémií a hypokomplementémií (C3) - Prognóza: nepříznivá

IgA nefropatie (Bergerova choroba) Mezangioproliferativní GN s depozity IgA, příp. C3 Příčina: není známá, manifestace vázané na infekci (HCD)- latence 2-3dny asociace s HLA (DQ, DP) ?? Snad abnormální glykosylace IgA T-ly produkují  množství IL-2 (+  IR-2R) a jsou tedy trvale stimulovány   nadprodukce polymerního IgA B-ly Projevy: asymptomatická hematurie až nefrotický syndrom

Chronická glomerulonefritis Společný konečný stav řady glomerulárních nemocí („end stage kidney“) Charakterizována proměnlivým rozsahem sklerotizace a proliferace Patogeneze: ztráta nefronů  hyperperfúze hyperfiltrace skleróza glomerulů Stabilní nebo pokračuje do selhání ledvin

Glomerulopatie ve spojení se systémovými nemocemi Systémový lupus erythematodes Nefritida se objevuje u 50-70% nemocných se SLE (abnormality při biopsii vždy) Klinický obraz: - asi u ¼ klinické příznaky v době diagnózy - variabilní, modifikován základní terapií Histologické změny: WHO klasifikace – normální glomeruly (typ I) - mezangiální GN (typ II) - fokálně proliferativní GN (typ III) - difúzní proliferativní GF (typ IV) - membranózní GN (typ V) - glomerulání skleróza (typ VI)

Systémové vaskulitidy heterogenní skupina chorob charakterizovaná nekrotizujícím zánětem cév, který vede k poruše prokrvení oblasti zásobované příslušnými cévami Etiologie: primární x sekundární Patogeneze: - poškození IK - ANCA (pauciimunní typ) - poškození buňkami (IV. typ) Ledviny bývají postižené v závislosti na velikosti cév, které jsou vaskulitidou postiženy – postižení je značně variabilní

Henochova-Schönleinova purpura systémová vaskulitida postihující cévy středního kalibru zejména u dětí a mladších osob často po infekci HCD, lécích klinický obraz: - non-trombocytopenická purpura (příčinou je leukocytoklastická dermální vaskulitida) - postižení kloubů, serózních blan, GIT a glomerulů  změny takřka identické s IgA nefropatií

Polyarteritis nodosa je onemocněním středních a malých arterií s postižením všech tří vrstev stěny cév vedoucích ke vzniku mnohočetných aneuryzmat, trombů a infarzací Etiopatogeneza: obvykle ??? - úloha imunokomplexů, hypersenzitivní reakce, viróz Klinický obraz: variabilní – celkové příznaky + postižení vnitřních orgánů (kůže, klouby, ledviny, GIT, srdce…) Histologicky: postiženy tepny predilekčně v místě větvení  fibrinoidní přestavba + infiltrace polymormonukleáry a eozinofily trombózy, aneuryzmata  hojení vede k uzávěrům cév Glomerulonefritida – obvykle segmentová a proliferační

Pauci-imunitní nekrotizující GN Mikroskopická polyarteritida - postihuje cévy ledvin, event. Plic - obraz fokální segmentální nekrotizující GN s tvorbou srpků Wegenerova granulomatóza Nekrotizující zánět HCD (sinusitis) či DCD, ORL oblasti + glomerulonefritida a systémová vaskulitida postihující kterýkoliv orgán  ANCA – respirační vzplanutí fagocytujících buněk uvolnění kyslíkových radikálů degranulace poškození endoteliálních buněk (fokální proliferativní GNs tvorbou srpků)

Diabetická nefropatie = diabetická interkapilární glomeruloskleróza (sy Kimmelstielův-Wilsonův) Etiopatogeneze: hyperglykémie ovlivňuje prostřednictvím glykace strukturu BM i mezangiální matrix  průtoku plazmy se  tlakem (hyperfiltraci)  proliferace buněk ztluštění GMB s expanzí mezangia glomeruloskleróza Klinický obraz: stadium latentní (časné) – klinicky asymptomatické stadium incipientní DM nefropatie stadium manifestní DM nefropatie stadium chronické renální insuficince

Schematické znázornění průběhu diabetické nefropatie

Amyloidóza Ledviny patří k orgánům nejčastěji postiženým oběma hlavními typy amyloidózy (tj. AL i AA amyloidózou) AL amyloidóza – komplikací monoklonálních gamapatií (myelomu, (primární) makroglobulinémie, některých lymfomů) AA amyloidóza – komplikace chronických zánětlivých onemocnění (RA, (sekundární) Bechtěrevovy choroby, TBC, Crohnovy nemoci apod.) Klinický obraz: nefrotický syndrom, postupně se vyvíjí selhání ledvin

Hereditární nefropatie Alportův syndrom Hereditární nefritida s hluchotou (X vázaná) Patogeneze: defekt syntézy kolagenu  GMB velmi tenká nebo mnohovrstevná GN fokální (difúzní) proliferacese segmentální sklerózou  hematurie, proteinurie až závažné renální selhání (muži) Kongenitální nefrotický syndrom AR dědičnost Patogeneze: defekt syntézy složek bazálních membrán - masívní a neselektivní proteinurie  Nefrotický syndrom of prvních týdnů života --- selhání ledvin

Poruchy funkce tubulů Obecnými projevy porušené funkce tubulů jsou: glykosurie při normální koncentraci glukózy v krvi aminoacidurie polyurie nadměrné ztráty Na+ (tzv. sůl ztrácející nefropatie) poruchy ve vylučování iontů H+ a a NH3+ (tubulární acidóza) hypokalémie nebo hyperkalémie snížení koncentrační schopnosti ledvin přítomnost zvýšeného počtu válců v močovém sedimentu tubulární proteinurie (2-mikroglobulin, lyzozym…)

Rozdělení poruch ledvinných tubulů Vrozené poruchy tubulární metabolické defekty polycystické onem. Ledvin Získané poruchy - poškození funkce při obstrukci v odtoku moče - ischemické poškození ledvinných tubulů - toxické poškození tubulů - poškození tubulů zánětem - poškození ledvinného intersticia při chron. Hyperkalcémii a hypokalémii - nefropatie způsobená analgetiky

Vrozené tubulární metabolické defekty Fanconiho syndrom – důsledkem defektu Na+/K+-ATPasy - postiženy transportní funkce proximálního tubulu: * renální glykosurie (při normální glykémii) * tubulární proteinurie (především 2-mikroglobulin) * aminoacidurie * hyperfosfaturie a hnypofasfatemie * hyperurikosurie * proximální renální tubulární acidóza ( resorpce hydrogenkarbonátů) * frakční exkrece Na+ > 1% - sekundární porucha kostí (rachitis, osteomalacie, poruchy růstu kostí) - tendence k hypovolémii (projevy ortostatické hypotenze)  sekundární hyperaldosteronismus  hypokalémie (sval. slabost)

Renální tubulární acidóza (RTA) Proximální RTA (typ II) - defektní je Na+/H+ kotransportér v prox. tubulu ( prox. sekrece H+)  omezena resorpce bikarbonátů - většinou jen snížená hladina plazm. bikarbonátů (norm. kyselá moč)  v krvi acidémie  umožní reabsorbovat více Cl-  hyperchlorémie - zvýšený přísun bikarbonátů (záporně nabité) do distálního tubulu sníží luminální potenciál – usnadní exkreci K+ hyperchloremická hypokalemická metabolická acidóza - v kombinaci s Fanconiho syndromem nebo izolovaně - zablokovat resorpci bikarbonátů můžeme i podáním diuretik blokujících karboanhydrázu

- důsledkem defektu H+/K+-ATPasy v distálním tubulu a kortikálním Distální RTA (typ I) - důsledkem defektu H+/K+-ATPasy v distálním tubulu a kortikálním sběracím kanálku - je postižena acidifikace moči (v důsledku postižení sekrece H+ iontů do distálního nefronu) – moč se může okyselit jen na pH = 5,5-6 - sníží se též reabsorpce bikarbonátů (norm. se vstřebává v dist. tubulu cca 10%) - za do moče ztracené bikarbonáty do krve přejdou chloridy - sníží-li se sekrece H+ iontů do tubulů, zvýší se tím exkrece K+ iontů  hyperchloremická hypokalemická metbolická acidóza Další 2 důsledky distální RTA: - osteomalacie a hyperkalciurie – mobilizace solí Ca2+ a Mg2+ ze skeletu k pufrování kyselých aniontů - nefrokalcinóza a nefrolithiáza – acidózou podmíněné utlumení glykolyt. enzymů (např. fosfofruktokinázy) vede k potlačení renální tvorby a vylučování citrátu (pro vazbu Ca 2+)  Ca2+-fosfátové krystaly

Bartterův syndrom Příčinou je vrozený defekt Na+/K+/2Cl- symportu v epiteliích vzestupné části Henleovy kličky Snížená resorpce Na+ vede ke zvýšenému Na+ v distálních segmentech, což vede k stimulaci resorpce Na+ v distálním tubulu s následnou zvýšenou sekrecí K+  vylučování PGE2  stimulaci reninu  zvýšení produkce ANG II a aldosteronu (zesiluje sekreci K+) Projevy: sekundární hyperaldosteronismus se značnou hypokalémií a metabolickou alkalózou svalová slabost Pseudo-Barterrův syndrom - při chronickém užívání diuretik „nešetřících K+“ – např. furosemidu

Liddlův syndrom Jde o defekt apikálních Na+ kanálů v distálním tubulu, které jsou norm. aktivovány aldosteronem – při této poruše jsou aktivovány trvale (označován jako psudohyperaldosteronizmus) dochází k zesílené resorpci Na+ a sekreci K+ a H+  důsledkem je hypertenze, hypokalémie a alkalóza Na+ kanál se dá terapeuticky selektivně blokovat diuretikem zv. amilorid

Vrozená hypofosfatémie (fosfátový diabetes) Označuje se i jako vitamin-D rezistentní rachitis Příčina: defekt 2Na+HPO42- kotransportéru v proximálním tubulu (a v jejunu) - způsobuje osteomalácii Jako izolovaná porucha x v rámci Fanconiho syndromu

Renální diabetes insipidus defekt genu pro V2 receptor ( X chromozom) nebo mutace genu pro vodní kanál akvaporin 2 v epiteliích sběr. kanálků  snížená schopnost koncentrovat moč i při dostatku ADH polyurie s nízkou osmolalitou moče dehydratace (s hypernatrémií)

Renální glukosurie (renální diabetes mellitus) Porušena resorpce glukózy (objevuje se v moči už při malém zvýšení koncentrace) Rozlišujeme 2 typy: - typ A: snížená maximální transportní rychlost pro glukózu - typ B: snížená afinita transportéru pro substrát Příznaky: - glukosurie - osmotická diuréza typ B se může vyskytovat součastně s transportní poruchou ve střevě

Poruchy transportu aminokyselin většinou jsou postiženy kotransportéry na apikálních membránách často nejen v ledvinách, ale i v játrech a ve střevě aminoacidurie  koncentrace AK ve stolici poruchy jater Koncentrace AK v plazmě – normální (postižena jen renální resorpce) - snížená Hartnupova nemoc - defekt transportérů pro neutrální AK (mimo glycin a iminokys.) - důsledky: projevy nedostatku AK, poškození CNS produkty odbourávání (např. indikán), snížená syntéza nikotinamidu – kožní pelagroidní změny

Malabsorpce tryptofanu (sy modrých plenek) Klasická cystinurie Defekt resorpce lysinu, argininu a ornithinu - hromadí se v lumen tubulů a tlumí resorpci cystinu Projevy: vznik konkremetů v ledvinách (AK s nejnižší rozpustností) Malabsorpce tryptofanu (sy modrých plenek) - v důsledku oxidace na indikán Malabsorpce methioninu a fenylalaninu (syndrom sušárny chmele) - typický pach moči viz výše

Polycystické onemocnění ledvin jde o AD (vzácněji AR - juvenilní) onemocnění s tvorbou mnohočetných cyst s epitelovou výstelkou v ledvinách (vzácněji i játrech) Mutace genů PKD1 a PKD2 – produkty jsou polycystin 1 a 2 (funkce není dostatečně známa – snad plní funkci kanálů pro kationty (Ca2+) v membráně ER) Projevy: - zvětšení ledvin - hematurie - renální arteriální hypertenze  CHSL se sníženou koncentrační schopností ledvin a  GFR

Získané tubulární metabolické defekty Při poškození tubulů jde většinou i o postižení intersticia ledvin  tubulointersticiální nefropatie (tubulointersticiální nefritida) Projevy: * počáteční hypertrofie tubulů, přítomnost zánětlivých buněk v intersticiu, proliferací fibroblastů a hromaděním kolagenu * změny vyústí v atrofii tubulů a fibrotizaci intersticia  CHSL Významná role v patogenezi se přisuzuje angiotenzinu II  farmaka inhibující tvorbu ANG II zpomalují průběh onemocnění

Předpokládané účinky angiotenzinu II v patogenezi tubulointersticiální nefropatie

Poškození funkce ledvinových tubulů při obstrukci v odtoku moči  tlaku v ledvinné pánvičce a ledvinných tubulech vede k dilataci interference s aktivním transportem moči ( tlak se propaguje do Bowmanova pouzdra   GFR  RBF  atrofie nefronů Klinickou manifestací: anurie a ASL při úplné oboustranné obstrukci CHSL s polyurií, azotémíí, hyperkalémií u částečné Po uvolnění obstrukce může dojít k tzv. postobstrukční diuréze (výrazem obnovení nebo zvýšení GFR při současném postižení tubulů)

Ischemické poškození ledvinových tubulů Jde o stav označovaný jako akutní tubulární nekróza (ATN)

Toxické poškození ledvinových tubulů Celá řada nefrotoxických látek – zánětlivá reakce (intersticiální nefritis) - látky s původem v organizmu: hemoglobin, myoglobin, kys. Močová - kovy: rtuť, arzen, olovo, kadmium… - tuková rozpouštědla: toulen, etylenglykol… - cytostatika: cisplatina, metotrexát… - ATB: amfotericin B, aminoglykosidy, TTC, sulfonamidy… - diuretika: furosemid, tiazidy - jiné: amfetaminy, ACEI, cyklosporin… Poškození ledvin může být – akutní (ATN)  ASL - chronické  CHSL

Poškození ledvinových tubulů zánětem Chronický zánět - zdroj kyslík. radikálů, proteáz, komplementu, cytotoxických lymfo, cytokinů…. (poškození) Může jít o: a) abakteriální zánět – může být součástí toxického poškození b) alergický zánět c) bakteriální zánět - šířící se ascendentně (pyelonefritida) ! - descendentní cesta (hematogenní) predispozicí : poruchy odtoku moči DM

Poškození ledviného intersticia při chronické hyperkalcémii a hypokalémii Nefropatie při chronické hyperkalcémii: - z důvodu hyperparatyreózy, sarkoidózy, nádor. onemocnění, intoxikace vit. D… - způsobena kalcifikacemi v oblasti sběracích kanálků, distálního nefronu a Henleovy kličky  dilatace a atrofie tubulů a postižení intersticia - je snížena koncentrační schopnost ledvin  polyurie, nykturie (CHSL) Nefropatie při chronické hypokalémii: - může způsobit snížení koncentrační schopnosti ledvin (narušení mechanizmu tvorby osmotického gradientu v intersticiu dřeně ledviny)

Nefropatie způsobená analgetiky Chronické užívání kombinace analgetik obsahujících směs kyseliny acytylosalicylové paracetamolu kofeinu může poškodit kapiláry ve dřeni ledvin a vést k nekróze renální papily  * hematurie * ledvinná kolika - závažná je intersticiální fibróza a atrofie kůry ledviny