MUDr.Kateřina Paděrová KDN 2.LF UK a FN Motol 16.6.2015 Problematika pediatrické RS a nová diagnostická kriteria pro imunitně podmíněná demyelinizační onemocnění CNS MUDr.Kateřina Paděrová KDN 2.LF UK a FN Motol 16.6.2015

Úvod Výskyt autoimunit celosvětově stoupá V posledních 10 letech významný pokrok v povědomí o autoimunitních demyelinizačních onemocněních CNS u dětí a dospívajících Vznikají spec. dětská centra a mezinárodní pracovní skupiny odborníků IPMSSG: International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group Historie: skupina založena v r. 2009, více jak 150 členů prezidentka Tanuja Chitnis - Harvard Medical School Cíl skupiny : precisně definovat a klinicky vymezit imunitně navozená demyelinizační onemocnění CNS v dětském věku

Úvod Význam: najít společný jazyk hodnocení pro klinické a výzkumné účely Workshopy: Evelina Children´s Hospital London 2011 Washington 2012, Boston 2014 Definice získaných demyelinizačních syndromů CNS: 1. ADEM monofazický průběh multifazický průběh 2. NMO 3. CIS 4. RS Předchází podrobná dif. dg.

Získaný CNS deficit – dif.dg. Banwell et al. Lancet Neurol.2007 Perakutní hodiny Subakutní dny - 3 měs. Progresivní 6měs. a více vaskulární etiol. trauma toxiny, infekce akutní demyelinizace CNS zánětl.demyelinizace infekce vaskulopatie malignity - lymfom makrofágy aktiv.syndromy dědičné metab.vady mitochondriální on. leukodystrofie deficit B12 vaskulitida neurosarkoidoza PPMS Zobrazení,laboratoř vyloučení uved. etiologií MRI CSF, OB VEP,SEP Získané CNS demyelinizační syndromy

Získané demyelinizační syndromy Studie Irsko + Velká Británie 2010 - 2011 Národní studie, prospektivní, aktivní surveillance – praktici, dět.neurol. Cíl: zhodnotit klin. fenotyp a distribuci dle věku a pohlaví Incidence 1.epizody u dětí mladších 16 let ……… 1/100 000 Zařazeno 125 případů ADEM n = 40 32% ON n = 31 25% TM n = 26 21% CIS n = 26 21% NMO n = 2 2% Čím starší děti, tím více dívky Mladší 10 let : častěji chlapci 15 -25% ADS ( Aquired Demyelinating Syndromes) přejde do CDMS M. Absoud, E.Wassmer ECTRIMS 2011 UK + Ireland Childhood CNS Inflammatory Demyelination Working Group www.childdemyelination.org.uk

2.Neuromyelitis optica NMO Kritéria pro 1.Akutní diseminovaná encefalomyelitida ADEM 2.Neuromyelitis optica NMO

ADEM – monofazický průběh Imunitně podmíněné zánětlivé onemocnění CNS, nejč.u dětí< 10 let, více chlapci Rozvoj v souvislosti s infektem či vakcinací Multiložiskové příznaky, provázené encefalopatií a celk. příznaky MRI mozku - v akutní fázi ( až 3 měsíce) typické větší (1-2 cm), hůře ohraničené léze postihující mozkovou bílou hmotu T1 hypointenzní léze jsou vzácné Změny mohou být přítomné také v hluboké šedé hmotě - v thalamu nebo basálních gangliích Žádné nové klinické příznaky po 3 měsících od inicální epizody, regrese MRI změn J.S. 6 let,FLAIR Flair 1/09 3/09

ADEM Je nutné sledování vývoje MRI v čase, léze mají tendenci mizet. F.J. 15 let, FLAIR 2/2012 5/2012

ADEM s hemorag. komponentou (AHLE) T.M. - 15 let

ADEM – multifazický průběh Nová klinická epizoda ADEM 3 měsíce a více od začátku onemocnění spojená s novými lézemi na MRI nebo znovuobjevením původních Cave - obtížná dif.dg.s RS 15-20% pacientů mladších 11 let má encefalopatii a multifokální nález při své ADEM-like první atace RS IPMSSG požaduje 2 a více následující non ADEM epizody pro jistou dg.RS ADEM RS ?? asymptomatický n. 2011 T2W 2013 T2W 2011 T2W 2013 T2W 2013 T1W Gd+

ADEM – paraklinická vyšetření Elevace zánětl. parametrů FW, CRP, leuko EEG difusní zpomalení, fokální epi aktivita CSF: často norm. nález Mírná hyperproteinorhachie , lymfo pleocytóza do 1000/mm3 Zvýš. IgG index, vzácně OB

Diferenciace ADEM od RS u dětí na MRI Callen DJ et al, Neurology 2009 Pro RS svědčí : Požadováno 2 ze 3 : přítomnost black holes ≥ 2 periventrikulární léze chybí oboustranné difusní léze

2.NMO - morbus Devic Neuromyelitis optica je onemocnění s primárním postižením optických nervů a míchy s rychlým a agresivním průběhem Pravděpodobně aquaporinová kanalopatie Imunitně podmíněné onemocnění průkaz NMO IgG/ AQP4-IgG, váží se na cílový antigen AQP4, spouští maligní imunitní kaskádu vedoucí k destrukci nervové tkáně Časté relapsy, porucha vizu, spastická paraparesa. U dětí extrémně vzácné,prognosticky nepříznivé onem.

NMO dg.kritéria Revidovaná Wingerchukova kritéria z r. 2006 Absolutní (1–2): 1/ Optická neuritida 2/ Akutní myelitida Podpůrná kritéria (a–c): a/ negativní MRI mozku na počátku příznaků (nebo pouze nespecifické léze v hypothalamu, v okolí 4. komory, mozkového kmene ) b/ na MRI míchy v T2 vážených obrazech longitudinální léze přesahující 3 a více obratlových segmentů (LETM) c/ pozitivní NMO-Ig v séru

Neuromyelitis optica Axial T1W sycení prechiasmatické části n.opticus Sag.T2W

Kritéria pro 3. Klinicky izolovaný syndrom Clinically isolated syndrome (CIS) 4.RS

Pediatrický CIS Náhle vzniklá neurologická symptomatika, u níž je vyloučena jiná etiologie obtíží a demyelinizaci podporuje nález na MRI a v likvoru Vše požadováno : 1 - 4 1/Ložiskové nebo multiložiskové symptomy trvají déle jak 24 hod. v nepřítomnosti teploty či infekce 2/ Nejsou provázeny encefalopatií (alterací vědomí či chování) 3/ Nesmí být CNS demyelinizace v anamnese - tj. vyloučit předchozí ON,TM nebo hemisferální či kmenový syndrom 4/ Diagnoza RS ze vstupní MRI není stanovena. MRI typicky popisuje dobře ohraničené léze ve FLAIR nebo T2W. Longitudinální studie u dětí jasně ukazují, že výskyt RS po 1. atace s normální vstupní MRI mozku je extrémně nízký. (n-35 dětí/0 za 2,4 roku). Málo dat, krátká doba sledování. U dospělých s CIS a normální vstupní MRI 21% vede k CDMS během 20 letého sledování.

CIS Horší prognosa při : multifokálním CIS s motorickými symptomy vysokém RR deficit v neurostatu během 5 let abnorm. nález na MRI s víceložiskovými lézemi Vysoké riziko konverze do CDMS až 85% Histopatolog.nálezy – poškození mozku přítomno ještě před manifestací prvních klinických příznaků nemoci Léčba: vlastní relaps s i.v. KS , dále dlouhodobá imunomodulace Nová dg. kriteria umožňují časnou dg. RS a léčbu

Léky 1. volby u CIS IFN-beta-1a i.m. 30ug 1x týd Avonex IFN-beta-1a s.c. 22ug,44 ug 3x tý Rebif IFN-beta-1b s.c. 250 ug obden Betaferon Glatiramer acetát s.c. 20 mg denně Copaxone

4.Klinicky jistá RS Definovat CDMS (clinically definite multiple sclerosis) je proces : Pečlivá anamnesa 2 a více epizod oddělené 30 a více dny Patol. VEP pokud porucha zraku CSF: 2 a více oligoklonální pásy nebo elevace IgG indexu predikují jistou RS MRI léze v oblasti odkud symptomy diseminace v prostoru a času (protokol: T2W, FLAIR, T1W po Gd)

Pediatrická RS Začátek pod 16 let věku 2- 5% všech RS – juvenilní forma pod 10 let věku méně než 2% všech RS – infantilní f. Prevalence ČR 160 – 200/100 000 dospělí 1,3 - 2,5 /100 000 děti U dětí vzácné onemocnění - 300 /rok v EU, 300 /rok v CND,US Gender: do 12 let F:M 1:1, nad 12 let F:M 2:1 Genetika susceptibilita HLA DRB1* 1501 časný začátek HLA DQA1* 0102 HLA DQB1* 06202 příbuzní 1.st. riziko 5% identická dvojčata riziko 25-30%

Pediatrická RS Symptomy: monosymptomatický začátek 56-87% pyramidové 40-50% ON 20-25% kmenové 10-25% Průběh: RR forma 97% relaps rate vyšší po 1.epizodě lepší úprava 68% residuum nebo žádná úprava 12 - 32% Progrese: u dětí pomalejší POMS 15-18 let do EDSS 6 AOMS 12-14 let do EDSS 6 Častěji „ benigní forma“

„ Benigní RS“ Giovannoni et al. 2011: 15 let trvání ….EDSS 4,5 48% kognitivní dysfunkce 58% únava 54% deprese Je toto benigní …. ?? Ghezzi et al.2009: 30% dětí – signifikantní kognitivní dysfunkce časně v průběhu nemoci 2 leté intervaly testování kognitivní baterie u 75% zhoršení kognit. funkcí

MRI atrofie mozku P.Š. 14 let 1998 T2W/TSE ax. 2004

Soubor FN Motol 23 dětí (4,2% z MS) 15 dívek/ 8 chlapců 6 pacientů mladších 10 let ( 1% z MS) Prům.doba sledování 7 let ( 2 – 15 r.) Prům. věk výskytu 12,2 r. EDSS inic 2,8 ….. 1,6 Prům. relaps rate 1,1 21 RR průběh, u 2 SP Nejčastější inic.příznaky – kmenové,mozečkové Paraklinická vyš. s obdobnými nálezy jako u dosp.populace (EP,MRI,CSF) DMD tolerovány dobře

Pediatrická RS S.Tenembaum et al. 2011 Prům.věk první ataky 8 – 14 let Vysoká frekvence relapsů v prvních 2 letech onem. s potvrzenou aktivitou na MRI. Až 2-3x častější relapsy v časné fázi nemoci Na MRI vyšší lesion load M.S.4 roky M.D. 12 let

Klinický fenotyp RS u dětí Většinou od počátku není progresivní forma Častěji postižení kmene nebo mozečku na počátku onem. U 15 - 20% přítomnost encefalopatie u dětí mladších 11 let při vzniku nemoci lepší zotavení z relapsů než u dospělých Gorman 2009, Waubant 2009, Fay 2009 Diagnoza RS u dětí je především klinická. Vodítkem je precisní neurol. vyšetření. Dg. proces doplňuje vyš. likvoru zvýš.IgG index posit.OCB obdobně jako u dosp. 65% - 95% EP ( VEP,SEP) MRI – dg.kriteria

Historie dg.kriterií RS Schumacher 1965 Poser 1983 Barkhof/ Tintoré 1997 McDonald 2001, revize 2010 – zlatý standard Magnims…Swanton 2006 Kidmus 2004 Callen 2009 Význam: Mít dg. jistotu !! Vyloučit jiné příčiny Posoudit DIT a DIS Potřeba co nejdříve zahájit léčbu

MAGNIMS kritéria Magnetic Imaging in MS The European MAGNIMS multicenter collaborative research network 2010 revize MC Donald – kritéria jsou jednodušší a senzitivnější Lze uplatnit u dětí nad 11 let Lokalizace léze je důležitější než počet DIS : minimálně jedna T2 léze v minimálně 2 typických lokalizacích: Periventrikulární (PV) Juxtakortikální (JC) Infratentoriální (IT) Spinální (SC) Nevyžaduje se Gd enhancement. U symptomatických kmenových a míšních lézí není potřeba počet

Chris H. Polman et al., Ann Neurol 2011 ECTRIMS 2011

MAGNIMS kritéria Nejsou-li Gd+ léze, je nutné další vyš. MRI nebo vznik nových symptomů Seriál MRI vyšetření : 1.MRI 0-3 měs ……..2.MRI 3-6 měs…… Kritéria MAGNIMS vedou k časnější dg. Jednoduchá aplikace, méně vyšetření MRI. Senzitivita : 72% Specificita: 87% Pozitivní prediktivní hodnota :79% Aplikovatelnost na dětskou populaci. Více evidence based.

Multidisciplinární péče o ped.RS Mezioborová spolupráce MS centrum,dětský neurolog MR Imunolog Fyzioterapeut + ergoterapeut Psycholog, psychiatr Endokrinolog Praktický lékař Opatrnost při infektech, při očkování Stimulace imunitního systému – exacerbace potíží !

Závěr RS vyléčit nedokážeme, umíme zbrzdit či zastavit její aktivitu, což má velký význam pro kvalitu života nemocných. Zdůrazňujeme, že základním předpokladem úspěchu je včasné správné diagnostické rozpoznání a zahájení odpovídající terapie. A proto jednodušší a sensitivnější kriteria pro průkaz diseminace v čase (DIT) i diseminaci v prostoru (DIS) vedou k diagnostické jistotě a k co nejrychlejší správně indikované léčbě. Obezřetnost je na místě při negativní MRI a CSF u symptomatických pac. ( seriál MRI, opak LP atd…) Pokud nejsou kritéria zcela splněna, jde o možnou RS

Děkuji za pozornost

Poděkování : MUDr. E. Meluzínové – Neurol. klinika FNM MUDr. M.Kynčlovi – KZM FNM spolupracovníkům z Kliniky dětské neurologie Literatura: Kuntz N. et al. Journal of Child Neurology 26(6) 675-682 Krupp L. et al. Neurology 2007;68;S7 Multiple Sclerosis Journal 2013 Banwell B.et al. Current Neurology 2004,4,245 - 252 Banwell B.et al. Lancet Neurol 2007,6,887- 902 Swanton JK. et al. Lancet Neurol 2007;6; 677- 686 Ghezzi A. et al. Multiple Sclerosis Journal 2010 www.ipmssg.org www.childhoodms.com www.childdemyelination.org.uk

Další demyelinizační ataky Banwell et al. Lancet Neurol.2007 ADEM ne ADEM DIS a DIT pouze mícha a optické nervy nové polyfokální příznaky encefalopatie + multifazický průběh ADEM RS relaps NMO

MAGNIMS kritéria Magnetic Imaging in MS The European MAGNIMS multicenter collaborative research network DIT 1. Nová T2 nebo nová Gad+ léze kdykoliv Z.CH. 16 let,T2W 2. Simultánní přítomnost asymptomatické gadolinium enhancující (Gad +) a asymptomatické neenhancující léze(Gad-) na vstupním MRI Z.CH. 16 let,T1W

Callen et al, Neurology 2009 Dg. kritéria MRI - DIS význam : určení dg RS po 2.skenu 2 ze 2: ≥ 5 T2 léze ≥ 2 PV léze ≥ 1 kmenová léze Senzitivita : 74% Specificita : 68% Pozitivní prediktivní hodnota: 37%

KIDMUS – Mikaelof et al, Brain 2004 MRI kritéria – DIS Z.CH.16 let 1 ze 2 : Léze kolmo k dlouhé ose corpus callosum Dawson fingers Přítomnost jediné dobře definované léze Specificita 96% Senzitivita 63% Positivní prediktivní hodnota 85%

Verhey et al. Lancet Neurol 2011 MRI dg. kritéria DIS 2 ze 2 : ≥ 1 PV léze ≥1 hypointenzní léze T1W Senzitivita : 84% Specificita : 93% Pozitivní prediktivní hodnota: 76%