Molekulární mechanismy účinku léčiv Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta II. Cyklus, předmět Obecná farmakologie Burianova posluchárna, Ruská 87, Praha 10.10.2011 Molekulární mechanismy účinku léčiv Prof. Kršiak Ústav farmakologie, 3. LF UK

1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY Molekulární mechanizmy účinku léčiv CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY Molekulární mechanizmy účinku léčiv CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

1. RECEPTORY R. na iontových kanálech R. spřažené s G proteiny Membránové R. spojené s proteinkinázami Buněčné RECEPTORY Intracelulární

RECEPTORY NA IONTOVÝCH KANÁLECH („ionotropní receptory“) - asi na 90% synapsí v CNS pro rychlé děje (msec) - příklady: NIKOTINOVÝ, GLUTAMÁTOVÝ RECEPTOR: Na+ do buňky, depolarizace, excitace GABAA RECEPTOR: Cl- do buňky, hyperpolarizace, inhibice

RECEPTORY NA IONTOVÝCH KANÁLECH („ionotropní receptory“) Nikotinový receptor Katzung 2-12 ale raději GABAA pentamerní struktura - pět jednotek obklopuje kanálek, který je v klidu zavřený Katzung BG, 2001

GABAA receptor Benzodiazep. receptor

RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“) - místo působení asi 45% léčiv - pomalejší děje (sec. - minuty) příklady: beta-adrenergní receptory, muskarinové receptory aj - „spřažení“: RECEPTOR - sedminásobný průnik membránou G PROTEIN EFEKTOR

RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“) Katzung Fig 2-14 sedminásobný průnik membránou, extracelulární část (NH2 konec), intracelulární část (karboxylový konec), místa pro vazbu ligand, G proteinu Katzung BG, 2001

RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“) G PROTEIN - trimér, , ,   jednotka: GTPázová aktivita, GDPGTP, stimulace (GS) , inhibice (GI) efektoru, aj G proteiny EFEKTOR

RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“) LIGAND EFFEKTOR EFFEKTOR EFFEKTOR RECEPTOR G-PROTEIN Alfa GDP Alfa GDP beta gama Alfa GTP Alfa GDP Alfa GDPGTP např. adenylát cykláza Gs beta-adrenergní Gi opioidní

RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“) 2.poslové: adenylyl cykláza  cAMP (adenylát) proteinkinázy ENZYM fosfolipáza C IP3, DAG EFEKTOR uvolnění Ca++ IONT.KANÁL aktivace/inhibice buněčných funkcí* *např. kontraktilních proteinů, enzymů, transportérů, iontových kanálů

1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY Molekulární mechanizmy účinku léčiv CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

2. IONTOVÉ KANÁLY napěťově řízené kanály vápníkové kanály - Ca++ do buňky, blokátory vápníkových kanálů sodíkové kanály - Na++ do buňky, blokují lokální anestetika draslíkové kanály - K+ do buňky, tlumí deriváty sulfonylurey kanály řízené ligandy, G proteinem*, aj *(přímo nebo kaskádou 2. poslů),

1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY Molekulární mechanizmy účinku léčiv CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY 5. JINÉ CÍLE

3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY „pumpy“ transportéry (přenašeče) sodíková pumpa - Na+/K+ ATPáza, „pumpuje“ Na+ ven z buňky, tlumí ji srdeční glykozidy protonová pumpa - H+/K+ ATPáza, „pumpuje“ H+ ven z buňky, inhibitory protonové pumpy transportéry (přenašeče) transportéry pro NA, 5-HT zpětné vychytávání NA, 5-HT do nervového zakončení, tlumí je thymoleptika

1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY Molekulární mechanizmy účinku léčiv CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

4. ENZYMY jsou místem působení asi 30% léčiv

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System angiotenzinogen aliskiren renin Angiotenzin I ACEI ACEI angiotenzin konvertující enzym Angiotenzin II Sartany AT1 receptory aldosteron

1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY Molekulární mechanizmy účinku léčiv - souhrn NEJČASTĚJŠÍ CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY Příklady léčiv: r. na iontových kanálech perif. myorelaxancia membr. asi 45% léčiv, např. beta-blokátory r.spřažené s G proteiny r.spoj. s proteinkinázou některá cytostatika intracelul.. např. imatinib blokátory váp.kan. - vápníkové napěťově řízené - sodíkové lok. anestetetika řízené ligandy, G-prot., aj - sodíková srdeční glykosidy „pumpy“ - protonová inhibitory PP transportéry antidepresiva inhibitory ACE, IMAO ACE, MAO, COX, HMG-CoA reduktáza aj

CÍLE PRO BIOLOGICKOU LÉČBU receptory … monoklon. protilátky např. proti recept. GPIIb/IIIa na destičkách – abciximab (u perkut.koron.intervence) proti recept. TNFalfa – infliximab (u revmat.artritidy, psoriázy) proti recept. pro lidský epidermální růstový faktor – trastuzumab (u karcinomu prsu) geny

Děkuji za pozornost