Martin Votava Ústav farmakologie 3. LF UK HYPOLIPIDEMIKA Martin Votava Ústav farmakologie 3. LF UK

obsah hypolipidemika a kardiovaskulární prognóza mechanismus účinku hypolipidemik farmakokinetické vlastnosti statinů lékové interakce statinů dávkování při poruše renálních funkcí

HYPOLIPIDEMIKA - přehled statiny (inhibitory HMG-CoA reduktázy) fibráty pryskyřice der. kys. nikotinové –acipimox ezetimib blokátor střevní absorbce cholesterolu

Statiny lovastatin simvastatin fluvastatin pravastatin

Schéma mechanismu účinku statinů STATINY

Nelipidové účinky statinů zlepšení endoteliální dysfunkce podpora tvorby vazodilatačního NO (během 1 měsíce) zvýšení stability aterosklerotického plátu snížení obsahu lipidů inhibice migrace makrofágů a hl. svalových bb. do cévní stěny, inhibice produkce metaloproteináz protizánětlivé působení snížení hladin CRP snížení lipoperoxidace mírné antiagregační a fibrinolytické účinky

Účinnost statinů v primární a sekundární prevenci ICHS prevence 25 20 15 10 5 4S-P 4S Lipid-P CARE-P Výskyt koronárních příhod (%) CARE Lipid WOS-P Primární prevence WOS AFCAPS AFCAPS-P 50 70 90 110 130 150 170 190 210 LDL-cholesterol (mg/dL) P=Placebo Kastelein. Atherosclerosis 1999;143(16):517–521

GREACE 3-letá mortalitní studie s 1600 pacienty atorvastatin 10-80 mg/d -43% -47% -59% -52% -51% -50% -47% 95 % pacientů dosáhlo cílových hodnot

Studie MIRACL s atorvastatinem 3.086 pacientů s non-Q IM nebo nestabilní AP atorvastatin 80 mg x placebo……………….16 týdnů rozdíly se objevily od 5. týdne

studie AVERT (atorvastatin 80 mg vs. angioplastika…18 měsíců -36% rozdíl* (p = 0.048) 21% % pacientů s ischemickou příhodou 13% n = 22 of 164 n = 37 of 177 *p=0.048 vs an adjusted significance level of p=0.045 atorvastatin vs angioplasty/UC. Data on file. Parke-Davis, Morris Plains, NJ, Study 981-068.

Fibráty fenofibrát klofibrát bezafibrát gemfibrozil

FIBRÁTY deriváty kys. fibrové působí přes PPARs (peroxisome proliferator activated receptors)  exprese genů pro apolipoproteiny A-I, A-II a C-III, lipoproteinovou lipázu (LPL)

PPAR receptory

Farmakodynamické účinky fibrátů

PRYSKYŘICE inhibice reabsorpce žluč. kyselin ve střevě - konverze ch. na žluč. kys. -  LDL rec. synergní úč. se statiny I: kombinovaná hyperlipidémie, izolovaná hypercholesterolémie NÚ: zácpa, flatulence, nauzea, zvracení colestyramin, colestipol

pryskyřice – mechanismus účinku

Lékové interakce a rabdomyolýza

Rabdomyolýza v důsledku LI statinů a fibrátů srpen 2001 – stažen z trhu cerivastatin v důsledku vysokého rizika rabdomyolýzy nejvíce lipofilní a nejvyšší biologická dostupnost (60 %) v USA velmi často kombinován s gemfibrozilem používán v poměrně vysokých dávkách