Autoimunitní choroby – klinický obraz, klasifikace, laboratorní vyšetření MUDr. Marta Sobotková Ústav imunologie 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole

Funkce imunitního systému Obranyschopnost Imunodeficience Imunitní dozor Nádorová onemocnění Alergie (Auto) tolerance Autoimunity

Centrální tolerance pozitivní selekce - T lymfocyty CD4+CD8+ rozpoznávající HLA/peptid na APC se střední afinitou jsou zachovány a diferencují se do CD4/8, eliminovány jsou lymfocyty se slabou afinitou k HLA/peptid negativní selekce - T-lymfocyty rozpoznávající autoantigeny s vysokou afinitou jsou eliminovány

Periferní tolerance klonální anergie- funkční neodpovídavost lymfocytů indukovaná rozpoznáním antigenu klonální delece - fyzická eliminace autoreaktivních klonů klonální ignorance - neschopnost lymfocytů T rozpoznat autoantigen suprese - regulace autoreaktivních lymfocytů jinými imunokompetentními buňkami

Autoimunita - definice Autoimunita fyziologická Autoimunita poškozující Selhání schopnosti rozpoznat škodlivé/neškodné, selhání mechanismů tolerance, poškození tkání imunitní reakcí Autoimunitní choroby

Fáze vzniku autoimunitního onemocnění Fáze vnímavosti Fáze iniciace Fáze propagace Fáze regulace Fáze rezoluce nebo progrese Fáze ireverzibilního poškození

Faktory ovlivňující vznik autoimunity Zevní spouštěcí faktory Infekce UV záření léky jiné chemikálie (včetně potravy) stresové faktory - neuroendokrinní osa Vnitřní genotyp / HLA geneticky podmíněné ID (IgA, CVID, C1, 2, 4), geny kódující cytokiny, geny pro apoptózu hormony

Mozaika autoimunity Genetické faktory Infekce Hormonální vlivy Léky Kombinace vnitřních a vnějších faktorů při vzniku onemocnění

Dědičnost autoimunitních chorob Asociace s HLA Geny kódující cytokiny Geny regulující apoptózu Asociace s imunodeficity Polymorfismus genů kódujících TCR a H řetězce imunoglobulinů Onemocnění HLA Riziko (%) Ankylozující spondylartritida B27 87 SLE DR3 5,8 Pemphigus DR4 14,4 Revmatoidní artritida 4,2

Kaleidoskop autoimunity kombinace různých autoimunitních projevů v rámci jedince nebo rodinných příslušníků

Hormonální vlivy a autoimunita Autoimunitní choroba Přibližný poměr postižených muži/ženy SLE 1:10 Sjögrenův syndrom 1:9 Sklerodermie Revmatoidní artritida 1:4 Myasthenia gravis Diabetes mellitus 1. typu 1,5:1 Ankylozující spondylartritida 9:1

Vnější faktory a vznik autoimunity Infekce Léky a chemické látky Kouření UV záření Stres

Patogeneze autoimunitních onemocnění Buněčná - autoreaktivní T lymfocyty Mechanismy poškození - IV. typ (granulomatózní zánět, Th1 cytokiny, cytotoxická buněčná reakce) Diagnosticky nepoužitelné Od fyziol. T ly se nedají odlišit Humorální – autoprotilátky Mechanismy poškození – II. typ (cytotoxická reakce, funkční stimulace, inhibice), III. typ –imunokomplexy Přímá účast v patogenezi/diagnostický marker Vysoký titr, vysoká afinita, IgG

Incidence autoimunit Celkově 5-7 % obyvatel vyspělých zemí Odlišná u jednotlivých klinických jednotek Autoimunitní onemocnění Přibližný výskyt v populaci Revmatoidní artritida 1:100 Diabetes 1. typu 5:1000 Sjögrenův syndrom 1:500 Sarkoidóza 1:10 000 Idiopatické střevní záněty 5:100 000

Rozdělení autoimunitních onemocnění Systémové Orgánově nespecifické autoprotilátky Orgánově specifické autoprotilátky nebo autoreaktivní T lymfocyty Orgánově lokalizované Nespecifické autoprotilátky

Systémové autoimunity I

Systémové autoimunity II

Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění I

Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění II

Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění III

Orgánově specifická autoimunitní onemocnění I

Orgánově specifická autoimunitní onemocnění II

Orgánově specifická autoimunitní onemocnění III

Orgánově specifická autoimunitní onemocnění IV

Diagnostika autoimunitních onemocnění Anamnéza Klinické vyšetření Laboratorní vyšetření Vyšetření zobrazovací, histologické, kultivační… Včasná diagnóza může být prevencí ireverzibilního poškození !

Vyšetření autoprotilátek srážlivá krev nepřímá imunofluorescence, ELISA (RIA), westernblot, (průtoková cytometrie)

Léčba autoimunitních onemocnění Idea – obnovení autotolerance Glatimer acetát Izohormonální terapie

Léčba autoimunitních onemocnění praxe Mechanismus působení Generický název léčiva Mnohočetné ovlivnění genové exprese glukokortikoidy gusperimus Léčiva ovlivňující metabolismus DNA alkylační agens cyklofosfamid inhibice syntézy purinů azathioprin, mykofenolát mofetil inhibice syntézy pyrimidinů leflunomid, teriflunomid, antifolika metotrexát Léčiva vážící se na imunofiliny kalcineurinové inhibitory cyklosporin, takrolimus, pimekrolimus, Inhibitory mTOR sirolimus, everolimus, temsirolimus, rifadrolimus, umirolimus, zotarolimus Extracelulárně působící protilátky polyklonální antithymocytární a antilymfocytární globulin monoklonální monoklonální protilátky fúzní proteiny Jiné thalidomid, glatimeracetát, pirifenidon, fingolimod Nespecifická imunosuprese Substituční léčba u autoimunitních endokrinopatií Minimalizace známých spouštěcích mechanismů!

Děkuji za pozornost