Látky ovlivňující proces srážení krve. MUDr. Vladimír Moravec Krvácení Látky ovlivňující proces srážení krve. MUDr. Vladimír Moravec

Hemostáza 1.vazokonstrikce cév 2.adheze a agregace krevních destiček (primární trombus) 3.aktivace kaskády koagulačních faktorů (sekundární trombus) 4.aktivace enzymů rozpouštějících fibrin (fibrinolýza)

Schéma koagulace

PORUCHY SRÁŽENÍ KRVE Antikoagulancia - srážlivost krve Fibrinolytika - rozpouští trombus Antiagregancia - proti destičkové agregaci Hemostatika - lokální vazokonstrikce Antifibrinolytika - tlumí zvýš. fibrinolýzu.

Léčiva účinná zejména v případě „bílého trombu“ protidestičkové látky fibrinolytika „červeného trombu“ antikoagulancia inhibitory trombinu

Regulační mech. hemostázy Antitrombin III. - inhibitor plazmat proteáz., vyvazuje trombin, IX, X, VII PGI2 - antiagregační TXA2 - proagregační Protein C - inaktivuje VIII, V Protein S - kofaktor proteinu C rovnovážný stav ??????

ANTIKOAGULANCIA přímá - Heparin X Protamin sulfát, Antitrombin III., Nízkomolekulární heparin. , Heparinoidy - lokální aplikace 2. nepřímá - Warfarin X Vit K, Pelentan Indikace: terapie a prevence hlubokých žilních tromboz a komplikací, prevence embolií.

Monitorování koagulace In vitro testy. 1. Vnitřní koagulační cesta - komponenty obsažené v plazmě - aPTT 2. Zevní koagulační cesta - účast tkáňových komponent - Protrombinový čas (Quickův test), INR

ANTIKOAGULANCIA 1. Přímá Pentasacharidový řetězec heparinu-vazebné místo pro ATIII (or –H) H2COSO3- H2COSO3- COO- H2COSO3- 6 5 O O O O O COO- 4 1 O O O OH O OH OSO3- O OH OH O 3 2 NHCOCH3 (nebo –SO3-) OH NHSO3- OSO3- NHSO3- N-acetyl glucosamin kyselina glukuronová N-sulfonovaný kyselina iduronová N-sulfonovaný 6-O-sulfát glukozamin (2-O-sulfát) glukozamin 3,6-O-disulfát (6-O-sulfát) ANTIKOAGULANCIA 1. Přímá

Heparin a Nízkomolekulární heparin Obr.7. Interakce heparinu, AT III a koagulačních faktorů

heparin Nežádoucí účinky: i.v. podání- kinetika: není absorbován z GIT, podáván i.v. (účinek nastupuje okamžitě) nebo s.c.(úč. za 1-2 h), maximum na 3 h, úč. přetrvává 12-18 hod. t1/2 = 40-90 min (eliminace vazbou na makrofágy a endotel + ledvinami), neprostupuje placentou ani do mléka Monitorování účinku: APTT 2-4krát prodloužen Nežádoucí účinky: krvácení vyžaduje protamin sulfát i.v. (s heparinem tvoří inaktivní komplex), dávka: na 100 IU heparinu v těle /1 mg PS i.v. trombocytopenie - přechodná i závažná (tvorba protilátek IgM , IgG proti komplexu heparin+ dest.f 4), Protilátky se váží na receptory destiček agregace, paradoxní tromboembolismus mortalita 30%. osteoporóza (terapie > 6 měsíců)

heparin nefrakcionovaný (UF) MW 5 000- 40 000 d A n t i k o a g u l a n c i a i n v i v o i in vitro heparin nefrakcionovaný (UF) MW 5 000- 40 000 d nízkomolekulární (LMWH) MW - < 5 000 d v granulech mastocytů, extahován z hovězích plic a střevní sliznice vepřů, standardizován biologicky, udáván v IU. Dynamika: váže se na AT III a potencuje jeho inhibiční účinky na trombin (f IIa) a f Xa inhibuje agregaci destiček

heparin Dávkování: iniciální dávka, dávky udržovací podle výsledku Podání i.v.inj. intermitentně nebo kontinuální infúzí Dávkování: iniciální dávka, dávky udržovací podle výsledku APTT na př. nemocnému s proximální hlubokou žilní trombózou se podá 5000 IU i.v. (dávka nárazová). Pokračuje se kontinuální infúzí rychlostí 20-25 IU/kg za hod.

Low-molecular-weight heparin LMWH farmakodynamika: blokáda f Xa, (také z endotelií vyplavují inhibitor tkáňového faktoru -TFPI- a tkáňový inhibitor plazminogenu - tPA). farmakokinetika s.c. podání, delší t1/2 (podání 1-2krát/den) účinek predikován dávkou /kg hmotnosti - není třeba monitorovat (ev. stanovení f Xa, není běžně dostupné) Nežádoucí účinky: krvácení (protamin sulfát 6 mg/0.6 ml nadroparinu) menší nebezpečí trombocytopenie

Low-molecular-weight heparin Generický název: antiXa/IIa t 1/2 (hod) Dalteparin 2 : 1 119-139 sodium Nadroparin 3,2 : 1 132-162 calcium Enoxaparin 2,7 : 1 129-180 Tinzaparin 1,9 : 1 111

Low-molecular-weight heparin Ind: profylaxe a terapie tromboembolické nemoci terapie hluboké žilní trombózy (včetně gravidních žen) u nemocných se středním a vysokým rizikem (náhrada kyčelního kloubu) nestabilní angina pectoris výhody(vs. UH heparin): 1-2 dávky denně (t1/2), vyšší biol. dostupnost (nižší vazba na bílk) dávkování /kg hmotnosti (účinek snáze predikován) není třeba monitorovat (kromě dětí s renální nedostatečností, pak se používá HEPTEST (hodnota anti Xa se má pohybovat mezi 0,5-1,1 U/ml)

Hirudin Hirudin je účinný a selektivní inhibitor trombinu, přirozeně se vyskytující v přírodě- Hirudo medicinalis dostupný v rekombinantní formě -lepirudin účinek není závislý na ATIII monitorování APTT, antidotum není dostupné

2. Nepřímá - Warfarin (antidotum Vit K), Pelentan ANTIKOAGULANCIA 2. Nepřímá - Warfarin (antidotum Vit K), Pelentan

Nepřímá antikoagulancia Perorálně, antagonisté Vitaminu K (epoxid-reduktáza) - f. VII, IX, X, II dikumarol - Etylbiskumacetát (Pelentan) monokumarin - Warfarin , 1xd

Warfarin-Mechanismus účinku Vitamin K VII Vitamin K Utilization Reduced Synthesis of Dysfunctional Coagulation Factors IX X The model in this slide provides a simplified explanation for the antagonism of clotting factor biosynthesis by warfarin. The cyclic interconversion of vitamin K from its vitamin K epoxide (KO) back to its hydroquinone (KH2) form, which occurs under normal physiological and dietary conditions, is disrupted in the presence of pharmacologically effective doses of warfarin. This metabolic disruption of the cycle results in decreased availability of the active cofactor form of vitamin K, vitamin K hydroquinone (KH2). The result is decreased presence of g-carboxyglutamic acid in the vitamin K-dependent clotting factors. Warfarin inhibits the enzymatic conversion (by reductases) of KO to its active cofactor form, KH2. This inhibition decreases the amount of KH2 available to participate in the conversion of prothrombin to its biologically active form. In order for prothrombin to have normal biological activity, between 10-13 glutamic acid (glu) residues must be converted to g-carboxyglutamic acid (gla) residues. This reaction requires the addition of a second carboxyl group (-COOH) to glutamic acid residues. Bovill EG, Mann KG, Lawson JH, Sadowski, J. Biochemistry of vitamin K: implications of warfarin therapy. In: Ezekowitz MD, ed. Systemic cardiac embolism. New York:Marcel Dekker, 1994 pp 31-54. Hirsh J, Ginsberg JS, Marder VJ. Anticoagulant therapy with coumarin agents. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Salzman EW, eds. Hemostasis and thrombosis, 3rd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1994 pp 1567-1581. II Warfarin

Obr.4. Vzorec vitaminu K a warfarinu

I. Látky snižující hemostázu Obr.5. Schéma účinku kumarinových antikoagulancií

Nepřímá antikoagulancia warfarin FD : začátek účinku závisí na: absorpci na dostupnosti f. závislých na vit K : t 1/2 f VII- 6 h f IX, X, II ...24, 40 a 60 h FK : podání per os, dobrá absorpce, silná vazba na plasm. bílkoviny, Cmax za 1 h max účinek za 48 h, trvá 4-5 dní) biodegradace: CYP 450 prochází placentární bariérou - první trimestr těhotenství! riziko před porodem a během porodu, neprochází do mléka

Nepřímá antikoagulancia Srovnání farmakodynamiky a kinetiky warfarinu a Pelentanu (etylbiskumacetátu) Farmakokinetika warfarin Pelentan absorpce z GIT rychlá kompletní rychlá kompletní vazba na bílk. >90% asi 90% eliminace ledviny + játra ledviny přestup placentou + + do mateřského mléka - + Farmakodynamika dosažení max. účinku (h) 36-48 h 12-24 přetrvávání účinku (h) 42-96 h 36-48 h

Interakce p.o. antikoagulancií vazba na plazmat. Bílkoviny interakce:(salicyláty, PAS, NSPLZ, kys. Etakrynová, antidiabetika, sulfonamidy) prodl. účinek: alopurinol, kotrimoxazol, sulfonamidy, disulfiran, metronidazol synergie: anabolika, fenothiaziny, salicyláty, chinidin. Nižší účinek: GIT absorbce, stimulace mikrosomálních enzymů

Monitorování účinku warfarinu protrombinový čas - INR, obvykle 2-3 I. Látky snižující hemostázu - warfarin, Pelentan Monitorování účinku warfarinu protrombinový čas - INR, obvykle 2-3 Faktory ovlivňující účinek warfarinu: snížením tvorby koagul f. - jaterní onemocnění inhibice biodegradace w. blokádou CYP P450: (amiodaron. kotrimoxazol) kompetice o vazbu na plasm.bílkoviny: NSAID snížením tvorby vit K: širokospektrá ATB protidest. látky (aspirin) příjem vit K (včetně potravy-brokolice), induktory CYP450 (karbamazepin)

Trombolytika - FIBRINOLYTIKA Degradace fibrinu, aktivace plazminogenu na plazmin Indikace - Aku IM, Hluboká žilní tromboza, masivní plicní embolie, arteriální trombozy, KPR. vždy navazuje antikoagulační léčba - heparinem. NÚ - krvácení, alergie, anafylaxe KI - po operacích, krvácení, poruchy jater a ledvin, HT, koagulopatie, DM-retinopatie

fibrinolytika ideální účinek: působení místní bez aktivace plazminogenu na plazmin v systémové cirkulaci. trombolytika 1. generace : streptokináza, urokináza, nejsou selektivní, dochází k systémové fibrinolýze trombolytika 2. generace: tkáňový aktivátor plazminogenu - tPA a jeho rekombinantní formy : rt-PA a Altepláza Anistrepláza (ASPAC) acetylovaný komplex - působí selektivně nutnost včasného podání během několika hod po vzniku obtíží (lýza je tím horší, čím je trombus starší)

FIBRINOLYTICS FIBRINOLYTICS Plasminogen Inhibition Activation Various stimuli + Blood proactivator Blood activator + - Antiactivators urokinase + - Streptokinase Activator + Proactivator Plasmin t-PA Anistreplase + + Thrombin Degradation products Fibrin split products Fibrinogen Fibrin

fibrinolytika Nežádoucí účinky krvácení (hlavně v místě vpichu), riziko intrakr. krvácení (1%) alergie (strepto trombolytika 1. generace kináza) Monitorování: trombinový čas (1,5-4násobek) normální hodnoty. TČ není spolehlivě predikujícím bioindikátorem! Vzhledem k riziku krvácení a limitované možnosti monitorování je nutno ji správně indikovat, tj.vytipovat nemocné, kteří budou mít z terapie jednoznačný prospěch při minimálním riziku

fibrinolytika KI: aktivní krvácení z traumatu, stejná jako u antikoagulancií aktivní krvácení z traumatu, při vaskulárních poruchách při nádoru závažná hypertenze a jiné riziko krvácení IND: k obnovení tkáňové perfúže při emboliích a trombozách při plicní embolii, trombóze hlubokých žil a arteriální okluzi při akutním IM

Látky podporující hemostázu (zástavu krácení) ve fázi cévní vazokonstrikční látky: vazopresin a analoga, alfamimetika ve fázi destičkové usnadněním agregace a tvorby destičkového trombu: etamsylat ve fázi koagulace m í s t n ě : želatina, želatinová houba, kolagen (působí mechanicky a poskytují matrici usnadňující koagulaci) c e l k o v ě : plazma, koagulační faktory konjugované estrogeny (inhibice ATIII) vit K a protamin sulfát (antidota), desmopressin ( f VIII uvolněním z endoteliálních buněk)

II. Látky podporující hemostázu (zástavu krácení) ve fázi fibrinolýzy- ANTIFIBRINOLYTIKA snižují aktivaci plasminogenu kyselina epsilonaminokapronová (EACA) kyselina para-aminometylbenzoová (PAMBA) inhibují aktivovaný plazmin (inhibitory proteáz) aprotinin Ind. předávkování fibrinolytiky operace na orgánech s rizikem AKTIVACE endogenních aktivátorů fibrinolýzy (transplantace jater, resekce plicní tkáně)

Antitrombotika:

Protidestičkové látky Antiagregancia Funkce destiček: aktivace destičkových receptorů adheze destiček sekrece destičkových faktorů agregace destiček

Nejčastěji užívané protidestičkové látky ASA Ticlopidin, Klopidogrel Dipyridamol Indobufen Sulfinpyrazon Abciximab - parenterální Fibany - orální

Protidestičkové látky dipyridamol snižuje adhezivitu destiček k poškozenému endotelu, podporuje účinek PGI2 tiklopidin a klopidogrel inhibují agregaci destiček (ADP) abciximab Fab fragment monoklonální protilátky proti GPIIb/IIIa destičkovému receptoru , vede k blokádě receptoru ind: u nemocných v riziku při angioplastice a j. v d e s t i č k o v é fázi ANTIAGREGAČNÍ (PROTIDESTIČKOVÉ) LÁTKY d e s t i č k o v é fázi

Děkuji všem za pozornost