1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY Molekulární mechanizmy účinku léčiv (sylabus -prof.Kršiak) ČTYŘI HLAVNÍ CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY Molekulární mechanizmy účinku léčiv ČTYŘI HLAVNÍ CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

1. RECEPTORY R. na iontových kanálech R. spřažené s G proteiny Membránové R. na kináze RECEPTORY Intracelulární

RECEPTORY NA IONTOVÝCH KANÁLECH („ionotropní receptory“) - asi na 90% synapsí v CNS - pro rychlé děje (msec) - příklady: NIKOTINOVÝ, GLUTAMÁTOVÝ RECEPTOR: Na+ do buňky, depolarizace, excitace GABAA RECEPTOR: Cl- do buňky, hyperpolarizace, inhibice

RECEPTORY NA IONTOVÝCH KANÁLECH („ionotropní receptory“) Nikotinový receptor Katzung 2-12 ale raději GABAA pentamerní struktura - pět jednotek obklopuje kanálek, který je v klidu zavřený Katzung BG, 2001

RECEPTORY NA IONTOVÝCH KANÁLECH („ionotropní receptory“) GABAA receptor - pentamerní struktura - receptor pro GABA, pro modulující látky (např. benzodiazepiny) Remedia 1998

RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“) - místo působení asi 45% léčiv - pomalejší děje (sec. - minuty) - příklady: beta-adrenergní receptory, muskarinové receptory aj - „spřažení“: RECEPTOR - sedminásobný průnik membránou, extracelulární část (NH2 konec), intracelulární část (carboxy konec), místa pro vazbu ligand, G proteinu G PROTEIN EFEKTOR

RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“) Katzung Fig 2-14 sedminásobný průnik membránou, extracelulární část (NH2 konec), intracelulární část (karboxylový konec), místa pro vazbu ligand, G proteinu Katzung BG, 2001

RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“) G PROTEIN - trimér, , ,   jednotka: GDPGTP, GTPázová aktivita stimulace (GS) , inhibice (GI) efektoru aj G prot. EFEKTOR

RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“) ENZYM ENZYM ENZYM RECEPTOR G-PROTEIN Alfa GDP Alfa GDP beta gama Alfa GTP Alfa GDP Alfa GDPGTP např. adenylát cykláza Gs beta-adrenergní Gi opioidní

RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“) 2.poslové: G PROTEIN adenylyl cykláza  cAMP (adenylát) proteinkinázy aktivace buněčných funkcí* ENZYM fosfolipáza C IP3, DAG EFEKTOR uvolnění Ca++ IONTOVÝ KANÁL *např. kontraktilních proteinů, enzymů, transportérů, iontových kanálů

Poznávání receptorů: 1. Zjišťování závislosti účinku farmak na dávce a chemické struktuře 2. Vazebné studie s radioligandy 3. Izolace a studium receptorových proteinů (např. určení sekvence aminokyselin  sekvence bází v mRNA  cDNA) 4. Molekulárně genetické a biologické studie: poznání sekvence DNA kódující receptor pěstování rekombinantních receptorů (např. v tkáňových kulturách) poznávání výskytu, struktury a funkce receptorů (např. mutacemi receptorů) hledání nových ligand (a tím potenciálních léčiv)

1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY Molekulární mechanizmy účinku léčiv ČTYŘI HLAVNÍ CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

2. IONTOVÉ KANÁLY napěťově řízené kanály vápníkové kanály - Ca++ do buňky, blokátory vápníkových kanálů sodíkové kanály - Na++ do buňky, blokují lokální anestetika draslíkové kanály - K+ do buňky, tlumí deriváty sulfonylurey kanály řízené ligandy, G proteinem*, aj *(přímo nebo kaskádou 2. poslů),

1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY Molekulární mechanizmy účinku léčiv ČTYŘI HLAVNÍ CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY „pumpy“ transportéry (přenašeče) sodíková pumpa - Na+/K+ ATPáza, „pumpuje“ Na+ ven z buňky, tlumí ji srdeční glykozidy protonová pumpa - H+/K+ ATPáza, „pumpuje“ H+ ven z buňky, inhibitory protonové pumpy transportéry (přenašeče) transportéry pro NA, 5-HT zpětné vychytávání NA, 5-HT do nervového zakončení, tlumí je thymoleptika

1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY Molekulární mechanizmy účinku léčiv ČTYŘI HLAVNÍ CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

4. ENZYMY jsou místem působení asi 30% léčiv

Mechanizmy účinků léčiv: na úrovni molekulární a buněčné (viz výše) na úrovni mezibuněčné (např. interakce neuronů - viz příklad presynaptického útlumu dále) na úrovni orgánové (např. pokles TK po dihydropyridinech  reflexní tachykardie)

MÍCHA peptidy C/A glutamát NA a 5-HT descendentní dráhy receptory 2 2  5-HT peptidy NK-1 C/A   GABAA  glutamát NMDA AMPA  opioidní   GABAB adn GABAB  MÍCHA zadní rohy PERIFÉRIE nocisenzory CNS vyšší etáže

Vztah mezi dávkou (koncentrací) látky a odpovědí Se zvyšováním dávky (koncentrace) látky se zvyšuje odpověď Zvýšení dávky (koncentrace) nad určitou hodnotu již nevede k dalšímu zvýšení účinku Látky působící na receptoru mají určitou afinitu k receptoru (schopnost vázat se na receptor) vnitřní aktivitu (schopnost aktivovat receptor)

„miligramová“ účinnost („P O T E N C Y“) ANALGESIE % 100 1 F M účinnost - „E F F I C A C Y“ Vnitřní aktivita 0,5 50 B N 0.01 0.1 1 10 100 DÁVKA mg/kg Afinita „miligramová“ účinnost („P O T E N C Y“)

AGONISTÉ - ANTAGONISTÉ: plní agonisté: vnitřní aktivita  1 např. M (morfin) a F (fentanyl) parciální agonisté: 0 < vnitřní aktivita < 1 např. B(buprenorfin) antagonisté: vnitřní aktivita  0 např. N (naloxon)

ANTAGONIZACE ÚČINKU AGONISTŮ kompetitivní antagonismus (plný agonista + antagonista   posun křivky závislosti účinku na dávce doprava) kompetitivní dualismus (plný agonista + parciální agonista   antagonizace plného agonisty, ale přítomen vlastní částečný agonistický účinek parciálního agonisty) nekompetitivní antagonismus agonista je antagonizován na jiném místě než na kterém působí   dochází ke snižování dosažitelného maxima účinku