Nemoci prsu přehled, diagnostika, terapie MUDr.Marie Bendová,CSc.

Anatomická struktura prsu Tkáň žlazová, podpůrná (pojivová), tuková Systém duktů a lobulů s radiálními jizvami Kožní kryt (s areolomamilárním komplexem) Cévní zásobení - variabilní (venózní, arteriální, lymfatické) Na růst a strukturu prsu : - vliv hormonální (HR) -fyziologický, iatrogenní, vlastní produkce hormonů v prsní tkáni vliv dalších proliferačních faktorů (prolaktin, enzymy, růstové faktory) genetické faktory, mutageny (aktinoterapie), věk, laktace

Subjektivní potíže s prsy Gigantomastie, hypoplazie Asymetrie ve velikosti Ptóza Mastodynie Kožní změny (furunkuly, pigmentace, névy, eroze) Zánětlivé změny (difúzní, ohraničené, na mamile) Sekrece z bradavky Resistence (tumory nezhoubné, zhoubné) Nehmatné léze (potenciální potíže) Psychické obavy (kancerofobie)

Poruchy vývoje a tvaru prsu Gigantomastie, hypoplasie, ptóza, změny tvaru (po porodu a laktaci), asymetrie, chybějící části prsu či celého prsu (pooperační, traumatické). Po vyloučení malignity (specializované mamologické poradny) řešení v kompetenci plastického chirurga. Redukční mamaplastiky, modelace, doplnění chybějící tkáně (tukem, metakrylem, silikonem), TRAM, DIEP aj. přesuny kožních či muskulokutánních laloků apod.

Mastodynie - příčiny Anamnéza (vazba na cyklus – premenstruální napětí, necyklická – asymetrické involuční procesy, fibrocystické změny v prsu) Hormonální dysbalance (E/P,prolaktin,FSH/LH,A) Nehormonální (metylxantin, nikotin, stres aj.) Poruchy prokrvení (nevhodné podprsenky, kostice) Dráždění prádlem (krajky) Benigní útvary v prsech (cysty) Traumata, hematomy, kontuze Bolesti prsních svalů po cvičení, hrudní stěny (neuropatie,cervikální radikulopatie) Tíha v prsech při ptóze velkých prsů

Mastodynie - léčba Vyloučit karcinom Symptomatická podpůrná (teplo, analgetika) Dieta (omezení metylxantinů a katecholaminů) : kávy, koly, čaje, čokolády, nikotinu, vína, avokáda, oříšků, tuků Podávat - kyselina y-linolenová, vit.A,E, jód - přírodní preparáty (Agnucaston, Mastodynone) - inhibitory prolaktinu (bromokryptin, kabergolin) - testosteron, Gestrinon,Danazol,GnRH, - hormonální ATK (kombinované, monofazické, čistě gestagenní) - progestiny (2.fáze cyklu –progesteron, lynestrenol, mikronizovaný progesteron vaginálně) -tamoxifen

Sekrece z bradavky Typ : jedno-, oboustranná - čirá,vodnatá, zelená, hnědá,černá (vyprazdňování cyst, duktektázie, průvodní periduktální mastitis – MG,UZ,cytologie?, vyloučit maligní proces při jednostranné s. zobraz.metodami) - mléčná-galaktoroa (vliv prolaktinu – persistence po laktaci, hyperprolaktinemie /noční, stresová/, mikro- nebo makroprolaktinom – MRI hypofýzy- neurochirurgie, nadměrná stimulace bradavek mechanicky,antiprolaktinemika,agonisté dopaminu x iatrogenně léky /antidepresiva,neuroleptika/) - hnisavá (abscesy – UZ,ATB, chir. léčba, excise duktu po nástřiku kontrast.látkou)

Sekrece z bradavky Typ : jednostranná - krvavá (intracystické papilomy, intraduktální papilomy, intraduktální karcinom 20-50% ) UZ, MG, duktografie, biopsie, event. otevřená biopsie -mokvání, krvácení, retrakce bradavky – susp. karcinom (Paget.karcinom – biopsie) x ekzém, kožní manifestace boreliózy /noduly, erytém/, kožní lymfocytom, erytema chronicum migrans

Zánětlivé změny Difúzní – mastitis flegmonosa x inflamatorní karcinom Ohraničené - mastitis circumscripta - mastitis abscendens Pagetův karcinom bradavky – mokvání a krvácení z bradavky Stadium IV karcinomu mammae (penetrace do kůže) Mondorova choroba (žilní trombóza) Po neúspěšné ATB terapii nutná biopsie (excise), s výsledkem chirurgická, resp.onkologická léčba (neoadjuvantní chemoterapie, radikální operace)

Kožní změny Hyperpigmentace (postaktinická) Pigmentové névy x melanom Seborhoické veruky x seborhoický karcinom z kožních adnex Hemangiomy x hemangiosarkomy venektazie Furunkuly Atheromy Podkožní lipomy Eroze, exkoriace Solární exantém x kožní meta Pomerančová kůže, retrakce - susp.malignita

Patologie axily Lymfadenopatie : - zánětlivá - meta karcinomu prsu ipsilaterální strany - meta (vzdálené) karcinomu prsu kontralaterální strany, event. z jiného origa - lymfom Diagnostika – UZ, biopsie, ATB při elevaci zánětlivých markerů, MG, MRI, CT,CT-PET (nehmatná léze!)

Nezhoubné tumory- epitelové, stromální, smíšené, vzácné Fibrom, fibromatosa Adenom Fibroadenom, sklerotický fibroadenom Fibrocystické změny Mastopatické uzly Lipom, fibroadenolipom Cysta, konvolut cyst Hyperplazie (duktální), apokrinní cysty Adenóza,sklerozující adenóza, radiální jizva Makro-, mikrokalcifikace Fyloidní tumor hamartom

Management nezhoubných lézí (solidních) Terapeutický postup : Exstirpace Core cut biopsy Kryodestrukce pod UZ konzervativně Faktory: Věk Rodinná anamnéza Kancerofobie Klinické potíže Solitární x mnohočetné Velikost, lokalizace Rychlost růstu Strukturální změny

Zhoubné nádory DCIS, LCIS Smíšené Duktální invazivní karcinom ( papilární,medulární, skirhotický, apokrinní, neuroendokrinní,skvamózní, adenokarcinom) Lobulární invazivní karcinom Karcinosarkom Maligní fyloidní tumor Maligní fibrózní histiocytom Inflamatorní Pagetův karcinom Metastatický karcinom z jiného origa

Rizikové faktory pro vznik Ca mammae Faktory život. stylu (kouření, alkohol, stravovací návyky, obezita, fyzická aktivita aj.) Osobní anamnéza (rasa, geografická oblast, věk, pohlaví, tělesná výška, TK, histopatologické změny v prsní tkáni – benigní změny, úrazy, DCIS, LCIS) Hormonální a gynekologické (menarché, menopauza, věk při prvním porodu, počet porodů, kojení, gynekol. operace – ovarektomie, hormonální manipulace a léčba) Genetické (mutace onkogenů) Ostatní faktory (vzdělání, bydliště, životní prostředí, psychologické aspekty)

Klinické vyšetření prsů a axil Samovyšetřování lx ročně vyšetření gynekologem Vyšetření praktickým lékařem Vyšetření v rámci celkového vyšetření při jakékoliv hospitalizaci Vyšetření ve specializované mamologické ambulanci Vyšetření onkologem, mamologickým týmem

Nejčastější klinické patologické nálezy Vtahování kůže Důlkování Váznutí při souhybu Nepravidelnosti a retrakce bradavky, oploštění bradavky Pomerančová kůže Asymetrie, dynamika asymetrického procesu Sekrece z bradavky Zarudnutí části nebo celého prsu, oteplení kůže prsu Rozšířené žilní pleteně Exulcerace, kožní metastázy Resistence (v prsu, axile)

Příčiny a důsledky pozdní diagnostiky C 50 v éře screeningu Rozložení nově diagnostikovaných nádorů prsu podle stádia

Epidemiologie C 50 - ČR Incidence Ca mammae ženy…120, muži 1 (absolutní počet 2008 : ženy 6416, muži 50) Mortalita ………………..31,2 (absolutní počet 1660) Prevalence ……………99 000 Procento žen v MG screeningu 30-69%, průměr 51 % (pro statisticky významné snížení mortality nutné zapojení cílové skupiny min.70% !)

MG screening -cíl snížení mortality na Ca mammae Asymptomatické ženy Garantem péče o prsy – gynekolog (vytypuje rizikové pacientky, motivuje k samovyšetřování, filtr pro mamologické specializované ambulance) (dle doporučení FIGO 1997 : - je vyšetření prsů součástí gynekologického vyšetření - senologie je součástí gynekologie - žádoucí je zavést výuku senologie do oboru gyn.-por) Věk 45 let – (do 1.2.2010 do 69 let), nyní bez horní limitující věkové hranice (pilotní program MG pro seniorky) Na screeningovou MG 1x za 2 roky odesílá : - 90 % gynekolog - 10 % praktický lékař

Role mamologických ambulancí Z hlediska prevence dispenzarizovat ženy (i muže) s rizikovými faktory pro vznik ZN prsu – genetická mutace, familiární výskyt ZN, zatížená osobní anamnéza aj. dle doporučeného algoritmu odesílat na speciální vyšetření vč. MG, event. MRI jak nově diagnostikované, tak léčené pacientky(-ty) Z hlediska terapie zajišťovat (a provádět) kontinuálně diagnostiku, terapii, follow up pacientek(-tů) na specializovaných pracovištích konziliární činnost second opinion (mamární tým)

Vývoj diagnostiky První diagnostika - samovyšetřování, vyšetření lékařem a následná terapie klinicky jasných stadií Ca prsu Zobrazovací metody - A.Salomon 1913 vyšetření prsu po operaci histologicky a rentgenologicky, zobrazení nádorových kalcifikací Kleinschmidt 1927 – zmínka o MG žijící ženy R.Bláha 1937 – RTG diferenciální diagnostika benigních a maligních lézí prsu

Diagnostika 70.let Zlepšování technických parametrů radiodiagnostických přístrojů (firmy Siemens, Philips, GE aj.) Nové MG postupy – xeromamografie 1965 Ruzicka, Wolfe 1972 Ultrasonografie B-mode 197l, dynamické zobrazení (real-time) Termografie, pararadiodiagnostické metody

Diagnostika 80.-90.let Další technické zlepšování mamografů (dvojitá filtrace, možnost zvětšení, sekundární clony, kontrola komprese, větší pohyblivost ramene atd.) Možnost stereotaxe, digitální display, nové chemikálie, vývoj nových folií, dokonalejší negatoskopy a vyvolávací automaty Screening MG - detekce choroby v co nejčasnějším kurabilním stadiu s cílem snížení úmrtnosti Genetické vyšetření –BRCA1,2, - detekce rizikových skupin populace

Vyšetřovací metody - MAMOGRAFIE - ULTRAZVUK - BIOPSIE - FNB, core cut biopsie, otevřená biopsie (peroperační) - DUKTOGRAFIE - VAKUOVÁ MAMOTOMIE - MAGNETICKÁ REZONANCE - CT, PET - CT - CT LASEROVÁ MAMOGRAFIE Staging – RTG plic, UZ jater, scintigrafie skeletu 27

Další vyšetřovací metody Scintimamografie Vysokofrekvenční sonografie termografie Elektromagnetická impendance Elastografie Optická vyšetření Termovaskulární vyšetření Měření elektrických potenciálů Spektroskopie Mikrovlnná radiometrie Magnetomamografie Laserová sonografie Duktální laváž, duktoskopie Genetický profil Hall-effekt angiografie

Invazivní diagnostické metody - perkutánní Diagnostická punkce cyst Fine-needle aspirační cytologie (FNB) Core cut biopsie tumoru i uzliny (stereotaktický odběr) Vakuová biopsie (mamotomie) Preoperční lokalizační techniky (lokalizační dráty, pigment, klip) peroperační RTG kontrola, peroperační biopsie + okraje chirurgického řezu Lokalizace (označení) sentinelové uzliny – patent blau, scintigraficky Tc- gamasonda

Karcinomy prsu Sporadické (náhodně vzniklé) - 90 % Hereditární (geneticky podmíněné) – 10 % Geny pro vznik nádorových onemocnění : onkogeny supresorové geny DNA reparační geny

BRCA 1 a BRCA podíl odpovědnosti na dědičných Ca mammae BRCA 1 52 % rodin BRCA 2 32 % rodin Jiné geny 16% rodin Celoživotní riziko nositelek mutace: Ca mammae 85 %, běžná populace 10%. Ca ovarii 60% (BRCA 1), resp. 20% (BRCA 2), běžná populace 2%

Rizika nádorů u nositelů mutace BRCA 1 a 2 -karcinom prsu 85 % -metachronní C 50 60 % -karcinom ovarií 60 % -kolorektální Ca RR 4 -karcinom prostaty RR 3 BRCA 2 -karcinom prsu 85 % -metachronní C 50 60 % -karcinom ovarií 20 % -Ca žlučníku a žluč.cest RR 5 -Ca pankreatu RR 3,5 -Ca žaludku RR 2,5 -Ca prostaty RR 4,5 -maligní melanom RR 2,5 -kolorektální Ca RR 4 -karcinom prsu u muže 6 %

Jiné syndromy s rizikem C 50 Li-Fraumeni sy (+sarkomy, hematol.malignity, Ca nadledviny, tumory CNS) Ataxia telangiectatica (+ hematol. malignity, Ca žaludku, Ca těla děložního, CNS, kůže) Peutz-Jeghers sy (+Ca cerv.uteri, kolorektální Ca, Ca pankreatu, Ca žaludku) Cowden sy (+ Ca št. Žlázy – ne meduárlní, hamartomy kůže) Lynch sy (+ kolorektální Ca, nádory dělohy, Ca hepatobiliárního a močového traktu, CNS, kůže)

Schéma vyšetřovacího algoritmu nositelů mutací BRCA 1 a 2 Žena Samovyšetřování prsů Klinické vyšetření prsů UZ prsů MG MRI prsů UZ břicha Tumor markery (CA 125, CEA, CA 15-3) Hemokult Kolonoskopie Kožní vyšetření Profylaktická ME a AE bilat. Muž Samovyšetřování prsů Hemokult Tu markery (CEA, CA 19-9, PSA) Kolonoskopie Vyšetření prostaty (per rec. a UZ) UZ břicha Kožní vyšetření

Prevence karcinomu prsu Vyhýbání se či odstranění příčiny, která nemoc vyvolává Primární prevence - nemožná (modifikace apoptózy, genová terapie či zabránění mutací) Příčina vzniku karcinomu prsu ne zcela jasná, v 70 % případů neexistují ani tzv. rizikové faktory Sekundární prevence (časná diagnostika, samovyšetřování, screening, dispenzarizace rizikových skupin)

Chemoprevence karcinomu prsu Antiestrogeny (tamoxifen) SERM (raloxifen - Evista, toremifen, droloxifen, idoxifen) agonisté (antagonisté) gonadoliberinů inhibitory aromatázy vitamíny (karotenoidy, retinoidy, vitamin A,E,C,D) selen tibolon ?

Doporučená péče o nositelky (-le) genových mutací - zdravé Dispenzarizace Chemoprevence Profylaktické chirurgické výkony (po 35-40 roce věku) - subkutánní bilater.mastektomie - primární nebo sekundární rekon- strukce (bradavka, dvorec) - bilaterální adnexektomie

Ukázky nehmatných lézí –vlastní databáze Mikrokalcifikace HK l.sin.MG Detail mikrokalcifikací v HK MG Pooperační změny v resekovaném prsu Stejná mikrokalcifikace HK l.sin. UZ Stejná léze-resekát MG

Ukázky nehmatných lézí – vlastní databáze (nativní MG l. dx Ukázky nehmatných lézí – vlastní databáze (nativní MG l.dx.s tumorem + resekát)

Značení nehmatných lézí prsu Prostorová vizualizace pomocí UZ a označení barvou na kůži v operační poloze za přítomnosti operatéra (bezprostředně před operací, detekce nepravidelností tvaru a spikul) Značení lokalizačním drátkem (Frankova jehla a další) – označen jeden bod tumoru, nutný minimální časový interval mezi značením a operací Titanovým klipem Značení pigmentem - carbo absorbens (permanentní, vícebodové, ložisko nepravidelného tvaru, před neoadjuvantní léčbou)

Značení před operací Před operací jakékoliv nehmatné leze je nezbytné předoperační označení. Na našem pracovišti vždy přítomen značení operatér (značení bezprostředně před operací) S ohledem na možnou záměnu s jinou lézí, ale i pro peroperační orientaci je vhodné značení i u hmatných tumorů (v tomto případě se jeví značení barvou na kůži jako dostatečné) U pacientek před plánovanou neoadjuvantní léčbou (chemoterapií, hormonoterapií) je označení původních hranic tumoru nezbytné, neboť je vodítkem pro bezpečný lem zdravé tkáně při operaci (breast sparing) + RTG kontrola resekátu + příp.histologická peroperační detekce clear margins

20.století Technický rozvoj radioterapie – ozáření prsu pooperační (1908 Hans Meyer) a předoperační (1921 Viktor Schmieden) Hormonální terapie (1935 Lacassange, 1938 Loester) Biologická (target) Karcinom prsu vnímán : jako systémové, nikoli lokální onemocnění

Vývoj operační techniky (1.pol.20.století) 1. Modifikace Halstedova (Meyer, Stewart) 2. Rozšíření radikality – sternotomie, resekce l.žebra, otevření předního mediastina) (Wangensteen, Dahl, Urban) 3. Pouze amputace prsu, na oblast axily aktinoterapie (Barak 1936, Mitchiner 1937, Grace 1937) 4. Lokální exstirpace nádoru, aktinoterapie - před- i pooperační (Fitzwilliams, Jacoby, Mustakalio, Hirsch, Keynes 1927) – konzervativní operace

Prs zachovávající operace 1945 Mustakalio, 1949 Baclese – reference o stejném přežití pacientek po radikálním i konzervativním výkonu s aktinoterapií 60.léta řada prací z evropských i amerických pracovišť obhajujících konzervativní operační výkony Dnes – rozšíření indikační skupiny pro konzervativní operativu, úbytek kontraindikací díky využití dalších léčebných modalit a časné detekci nádorů

Chirurgické výkony (na prsu, v axile) Radikální (modifikovaná radikální mastektomie) Parciální – konzervativní - lumpektomie, segmentektomie, tumorektomie, kvadrantektomie (prs zachovávající) - clear margins (do zdravé tkáně) Paliativní (sanační mastectomie, ne vždy do zdravé tkáně) Rekonstrukční plastické Subkutánní mastektomie (se zachováním dvorce a bradavky, kůži šetřící) Profylaktické - bilaterální mastektomie (subkutánní), bilaterální adnexektomie (nositelky genetických mutací) Exenterace axily, exstirpace sentinelové uzliny (SLN) Celkově ústup od operační radikality

Indikace k radikální operaci Velké nádory (i po neoadjuvantní terapii) Nepoměr velikosti prs x tumor Mulitcentrické nádory (různé kvadranty, lobulární typ) Rozsáhlý DCIS Invazivní Ca v kombinaci s DCIS v okolí Pagetův karcinom Recidiva (lokální) Karcinom po ozáření prsu, příp.hrudníku (pro lymfom) Karcinom v graviditě Genetické postižení pacientky Přání pacientky (kancerofobie, nesouhlas z následnou radioterapií, věk, již po operaci kontralaterální strany)

Úbytek indikací k radikálním operacím (na prsu i v axile) Vlivem časné detekce při MG screeningu Zlepšením operační techniky (multifokalita, centrální uložení tumoru) Vlivem efektu neoadjuvantní terapie (chemo-, hormono-, biologická terapie) Fenomén SLN Výhody konzervativních operací (menší krevní ztráta, menší počet komplikací časných i pozdních, psychický a kosmetický dopad)

Plastická úprava Redukce, mamaplastika Augmentace (silikon, vlastní tuková tkáň, makrolein) Korekce deficitu (tuk, makrolein, metakryl) Rekonstrukce po ME (TRAM, DIEP, posuny muskulokutánních laloků, silikon) Subkutánní mastectomie – prim. Prevence Před plastickou úpravou – vyloučení patologie prsů : mamologické vyšetření MG, sono, MRI Další monitorace obtížnější.

Diagnosticko-terapeutický algoritmus - chyby - pacient (pozdní diagnostika) (Ne)pochopitelné obavy i symptomatických pacientek z potvrzení maligní diagnózy Zahájení nekonvenční terapie (léčitel, nutriční metody, přírodní preparáty, Ovosan,Iscador aj.) Odklad diagnostiky a terapie z osobních důvodů (rodinných, náboženských, psychických-deprese, obavy z negativních průvodních jevů terapie) Nezájem o vlastní zdraví – sociálně slabší skupiny, staré osamělé osoby, seniorské domy vysoce pracovně zaneprázdněné skupiny

Diagnosticko-terapeutický algoritmus - chyby - první linie (pozdní diagnostika) Nezainteresovanost v péči o prsy Opomenutí anamnestických dat a rizikových faktorů Podcenění varovných klinických a subklinických signálů : inflamatorní karcinom léčený jako zánět kožní meta léčené jako vyrážka podcenění nálezů u kojících žen Riziková věková skuúina 40-45 let Opomenutí konzultace sporných či suspektních nálezů na specializovaném pracovišti : provádění neadekvátních operací operace plastické bez konzultace s onkomamologem chybné sekvence terapeutických modalit

Diagnosticko-terapeutický algoritmus - chyby - specialista (pozdní diagnostika) Podíl specializovaných center (akreditace, standardy personální, přístrojové, počty vyšetření aj.) chyba v metodě (až 15 % falešně negat.MG) Inflamatorní tumor Intervalový tumor Excentricky lokalizovaný tumor mimo dosah MG Vysoce denzní tkáň, gigantomastie Paget tumor Technicky chybné provedení Neprovedení 2.čtení u sporných případů

Závěr Zvýšit informovanost žen (o zhoubných i nezhoubných chorobách prsu) ambulantní pohovor,osvěta, media, propagační akce – časnější záchyt nádoru, lepší prognóza Identifikace rizikové skupiny (praktický lékař, gynekolog, jiný specialista ?) rodinná zátěž,rizikové faktory, věk, Lynchův sy, BRCA pozitivita Screeningová mamografie - rozšířit počet cílové skupiny žen (možnost reference všemi lékaři, ne jen gynekologem a praktikem jako dosud) - Správný diagnostický postup bez časové prodlevy - Správný léčebný postup – týmová spolupráce

Nejčastější příčina cyklické mastodynie u dospělých žen ve fertilním věku je : 1. Přítomnost zhoubného nádoru v prsu 2. Gravidita 3. Hormonální dysbalance 4. Vysoká hladina prolaktinu 5. Zánětlivé procesy v prsu 6. Interní choroby 7. Neuropatie, vertebrogení potíže 8. Avitaminóza

Neohraničený flegmonózní zánětlivý proces prsu 1. Je běžným jevem, léčíme lokálními prostředky 2. Mimo graviditu je vzácným onemocněním 3. Je důsledkem neléčeného abscesu prsu 4. Je nutné léčit po provedení kultivace cíleně ATB do uzdravení 5. Může být projevem inflamatorního karcinomu 6. Je projevem pokročilého Pagetova karcinomu 7. Před zahájením jakékoliv terapie je nutná biopsie 8. Je nutná okamžitá mastectomia

Za nejzávažnější příznak možného Ca mammae pokládáme : 1. Oboustrannou mléčnou sekreci z bradavky z více duktů 2. Mnohaletou čirou bilaterální sekreci 3. Jednostrannou hnisavou sekreci 4. Galaktorrhoe trvající několik měsíců či let po porodu a laktaci 5. Jednostrannou krvavou sekreci z bradavky 6. Retrakci bradavek 7. Zelená, hnědá až černá sekrece 8. Absenci kojení v anamnéze

Symptomatická žena/muž (s resistencí v prsu) 1. Je gynekologem/praktikem okamžitě odeslán/a na screeningovou MG 2. Je ihned odeslána na chirurgii k exstirpaci hmatné resistence 3. Provedeme odběr krve na tumorové markery 4. Je ihned odeslána do mamologické ambulance 5. Provedeme sonografii a dále dle výsledku 6. Observujeme 2-3 měsíce, pokud nález nevymizí, pak provedeme diagnostickou MG u žen nad 45 let, mladším sonografii 7. Pokusíme se ihned o biopsii (punkci) resistence

Mezi indikace k ME patří : 1. Nepříznivý poměr velikosti zhoubný nádor/prs 2. Centrální uložení tumoru 3. Multicentrický zhoubný tumor lokalizovaný v různých kvadrantech 4. Inflamatorní karcinom 5. Recidiva zhoubného tumoru v již operovaném a ozářeném prsu 6. Zhoubný nádor prsu u starých žen 7. Lobulární typ karcinomu prsu 8. Genetická mutace BRCA 1,2