Vectibix® v léčbě mCRC a kazuistika - dlouhodobá odpověď na léčbu Hana Korunková Onkologická a radioterapeutická klinika FN a LF UK v Plzni Den kolorektálního karcinomu, 21.4. 2015

Celkové přežití téměř o 6 měsíců delší vs. samotný FOLFOX4 fáze 3 PRIME Studie wt RAS příhody n (%) medián (95% CI) měsíce Panitumumab + FOLFOX4 (n = 259) 128 (49) 26,0 (21,7–30,4) FOLFOX4 (n = 253) 148 (58) 20,2 (17,7–23,1) 100 90 80 HR = 0,78 (95% CI, 0,62–0,99) p = 0,043 70 60 podíl přežívajících pacientů (%) 50 Prodloužení OS vs. samotný FOLFOX ve studii fáze III! – tvrdá data ( s OXA nemá nikdo jiný) 40 30 20 10 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 měsíce Primární analýza, analýza RAS; WT RAS, WT KRAS & NRAS exony 2/3/4 (zahrnuje 7 pacientů s mutací KRAS/NRAS v kodonu 59) Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013; 369:1023-34. 2

pacienti s wt RAS / BRAF, ECOG PS 0/1 fáze 3 PRIME Studie Celkové přežití téměř 30 měsíců v rameni Vectibix + FOLFOX4 u wt RAS / BRAF, PS 0/1 pacienti s wt RAS / BRAF, ECOG PS 0/1 příhody n medián, měsíce panitumumab + FOLFOX4 157 29,7 FOLFOX4 169 23,1 100 90 80 70 HR = 0,71 (95% CI, 0,57–0,88) P = 0,0022 podíl přežívajících pacientů (%) odhad dle Kaplan-Meier 60 50 Pacienti s performance status 0-1 (tj. ti, kteří to skutečně dostanou), p signifikantní 40 30 20 10 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 měsíce Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32:5s (suppl):abstrakt 3557 (a poster). wt RAS, wt KRAS & NRAS exony 2/3/4 3

PRIME fáze 3 Studie Signifikantní rozdíl v celkovém přežití u pacientů s  víceložiskovým metastatickým postižením (non LLD) WT RAS, non-LLD příhody n medián, měsíce Panitumumab + FOLFOX4 166 23,8 FOLFOX4 186 18,4 100 90 80 70 HR = 0,78 (95% CI, 0,63–0,96) p # = 0,0185 podíl přežívajících pacientů (%) odhad dle Kaplan-Meier 60 50 Pacienti, u kterých je resekce velmi nepravděpodobná, měli signifikantně delší celkové přežití (= prodloužení OS nebylo důsledkem sekundární resekce metastáz = funguje u většiny pacientů (ve studii 416 non-LLD vs. 89 pacientů s LLD) 40 30 20 10 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 Měsíce Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2014; 32:5s (suppl):abstract 3550 (and poster). WT RAS, WT KRAS & NRAS exony 2/3/4; non-LLD, non-liver-limited disease; # deslkriptivní 4

Celkové přežití 40 měsíců u pacientů s léčbou po progresi fáze 3 PRIME Studie Celkové přežití 40 měsíců u pacientů s léčbou po progresi PPT včetně anti-VEGF léčby příhody n (%) medián (95% CI) měsíce panitumumab + FOLFOX4 (n = 55) 39 (71) 40 FOLFOX4 (n = 45) 41 (91) 36,2 wt RAS 20 40 60 80 100 90 70 50 30 10 odhad dle Kaplan-Meier měsíce 36 4 8 12 16 24 28 32 68 44 48 52 56 64 HR = 0,64 (95% CI, 0,41–1,00) p# = 0,0494 Přežití pacientů, kteří dostali v 1. linii Vectibix a v dalších liniích anti VEGF, se dožili 40 měsíců (většina pacientů s biologickou léčbou v 1. linii je zamýšlena pro biologickou léčbu i v dalších liniích léčby?!) – koreluje s výsledky ze studie PEAK - viz další slide *Aktualizovaná analýza, RAS, Data jsou z exploratorní analýzy, data cut-off: 24. leden 2013; # deskriptivní PPT,léčba po progresi onemocnění; VEGF, vaskulární endoteliální růstový faktor Peeters M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 4):abstrakt MC13-0024 (a poster). 5

Celkové přežití 41,3 měsíce v rameni Vectibix + FOLFOX6 fáze 2 PEAK Studie Celkové přežití 41,3 měsíce v rameni Vectibix + FOLFOX6 příhody n (%) medián (95% CI) měsíce panitumumab + FOLFOX6 (n = 88) 30 (34) 41,3 (28,8–41,3) bevacizumab FOLFOX6 (n = 82) 40 (49) 28,9 (23,9–31,3) wt RAS 100 90 70 60 80 50 40 30 20 10 měsíce 4 8 12 16 24 28 32 36 44 HR* = 0,63 (95% CI, 0,39–1,02) = 0,063 n.s. podíl přežívajících pacientů (%) odhad dle Kaplan-Meier Celkové přežití 41,3 měsíce, pokud pacient dostal v 1. linii Vectibix vs. 28,9 měsíce, pokud dostal v 1. linii bevacizumab! # Analýza RAS; *Stratifikovaný Coxův proporcionální model rizik ; Nebylo plánováno žádné formální testování hypotéz; wt RAS, wt KRAS & NRAS v exonech 2/3/4; n.s. , nesignifikantní Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstrakt 2262 (a poster). 6

Celkové přežití 41,3 měsíce u sekvence FOLFOX + panitumumab v 1 Celkové přežití 41,3 měsíce u sekvence FOLFOX + panitumumab v 1. linii a CT + bevacizumab ve 2. linii fáze 2 PEAK Studie wt RAS Pacienti s wt RAS léčení následnou biologickou léčbou 100 100 90 90 80 80 70 70 60 60 Podíl přežívajících (%) 50 Podíl přežívajících (%) 50 40 40 30 30 20 HR = 0,63 (95% CI, 0,39–1,02) P = 0,058 20 10 10 Stejný výsledek i u pacientů, kteří dostali biologickou léčbu v 1. i ve 2. linii! 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 6 12 18 24 30 36 42 měsíce měsíce příhody n (%) medián, měsíce (95% CI) panitumumab + FOLFOX6 30 (34) 41,3 (28,8–41,3) bevacizumab + FOLFOX6 40 (49) 28,9 (23,9–31,3) příhodyn (%) medián, měsíce (95% CI) panitumumab + mFOLFOX6 (n = 35) 13 (37) 41,3 (26,6–41,3) bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 30) 15 (50) 29,0 (26,0–34,4) Rivera F, et al. J Clin Oncol 2014; 32:5s (suppl):abstrakt 3629 (a poster); 1. Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014; doi:10.1200/JCO.2013.53.2473. wt RAS, wt KRAS & NRAS exony 2/3/4 7

PRIME: analýza RAS Nežádoucí příhody (primární analýza - souhrn) fáze 3 PRIME Studie Nežádoucí příhoda wt RAS mt RAS panitumumab + FOLFOX4 (n = 256) FOLFOX4 (n = 250) Total (n = 506) panitumumab + FOLFOX4 (n = 268) FOLFOX4 (n = 275) celkem (n = 543) Pacienti s jakoukoli nežádoucí příhodou, n (%) 256 (100) 248 (99) 504 (100) 266 (99) 273 (99) 539 (99) Nejvýše stupeň 3 146 (57) 124 (50) 270 (53) 153 (57) 146 (53) 299 (55) Nejvýše stupeň 4 71 (28) 51 (20) 122 (24) 63 (24) 55 (20) 118 (22) Stupeň 5 14 (5) 16 (6) 30 (6) 19 (7) 10 (4) 29 (5) Jakákoli závážná nežádoucí příhoda 110 (43) 92 (37) 202 (40) 121 (45) 84 (31) 205 (38) Nežádoucí příhoda vedoucí k trvalému přerušení léčby 65 (25) 40 (16) 105 (21) 60 (22) 37 (13) 97 (18) Jiná než závážná AE 48 (19) 28 (11) 76 (15) 50 (19) 24 (9) 74 (14) Závážná AE 15 (6) 39 (8) 17 (6) 31 (6) Ras analýza bezpečnosti: žádné nové signály vs. wt KRAS Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013; 369:1023-34. wt RAS, wt KRAS & NRAS exony 2/3/4 (zahrnuje 7 pacientů s mutací KRAS/NRAS v kodonu 59); AE, nežádoucí příhoda 8

Analýza kvality života – wt RAS fáze 3 PRIME Studie Analýza kvality života – wt RAS Navzdory vysoké incidenci kožní toxicity nemělo přidání panitumumabu k režimu FOLFOX4 negativní vliv na celkovou kvalitu života Kožní toxicita stupně ≥ 3 měla podobný dopad na kvalitu života jako kožní toxicita stupně 0-2 Navzdory předpokladu, že kožní toxicita bude mít negativní vliv na kvalitu života výsledky neukazují žádný signifikantní rozdíl dopadu na celkovou kvalitu života. Ve studii PRIME byly použity dotazníky na celkovou kvalitu života, nikoli dotazníky zaměřené specificky na hodnocení kožní toxicity. Proto může být negativní dopad kožních projevů vyvážen efektem léčby. Pro hodnocení kožní toxicity u pacientů léčených EGFR inhibitory jsou požadovány dotazníky kvality života zaměřené specificky na kožní toxicitu. Analýza u wt RAS pacientů z ASCO GI 2015: celková kvalita života nebyla Vectibixem negativně ovlivněna (kožní toxicita je vyvážena účinností léčby!) Siena S., ASCO GI, poster 693 9

fáze 3 PRIME Studie U 79 % pacientů s metastázami pouze v játrech došlo v 8. týdnu k regresi o ≥ 30 % (wt RAS, rameno Vectibix + FOLFOX4) Četnost objektivních odpovědí Regrese nádoru ≥ 30 % v 8. týdnu# Maximální zmenšení nádoru§ FOLFOX4 panitumumab + FOLFOX4 p = 0,231 p = 0,015 p = 0,270 U téměř 80 % pacientů s LLD došlo k regresi v 8. týdnu! (rychlá odpověď) + medián zmenšení o 73 % n = 41 n = 48 n = 35 n = 43 n = 39 n = 46 * Aktualizovaná analýza; #Pacienti hodnocení při vstupu do studie a v 8. týdnu; §Pacienti hodnocení při vstupu do studie a alespoň jednou v pozdějším termínu; RAS, KRAS a NRAS exony 2/3/4; hodnoty p jsou deskriptivní Peeters M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 4):abstrakt MC13-0022 (a poster). 10

Klinická kazuistika: muž 52 let mCRC Z anamnézy: RA: bez výskytu nádorových onemocnění v rodině OA: léčená arteriální hypertenze 10 let NO: prosinec 2012 bolesti v epigastriu asi 3 měsíce, nespecifické dyspeptické potíže cca 6 měsíců, 6 měsíců přítomnost krve ve stolici Kolonoskopie: 12/2012: objemný, stenozující tumor sigmatu CT: v oblasti sigmatu tumor délky 6 cm, šíře střevní stěny 2,5 cm, v okolí tumoru zvětšené uzliny játra v kraniokaudálním rozměru vel. 15 cm mnohočetné metastázy jater (v jaterním parenchymu difuzně četná hypodenzní ložiska – největší velikosti 29 x 22 mm, 26 x 17 mm a 38 x 42 mm) 11

Klinická kazuistika: muž 52 let mCRC 12/2012 CT vyš. břicha: 12

Klinická kazuistika, CT vyš. 12/2012

Klinická kazuistika 22.1.2013, CHK FN Plzeň: Resekce sigmatu středně diferencovaný adenokarcinom sigmatu, prorůstající do perikolické tukové tkáně, s angioinvazí metastázy 5/25 uzlin, mnohočetná generalizace do jater: pT3pN2aM1a, grade 2, wt KRAS , wt BRAF (2014 wt RAS) Nemocný po operaci ve velmi dobrém klinickém stavu, ECOG PS 0 14

Klinická kazuistika 2-8/2013: Paliativní chemoterapie FOLFOX4 + Vectibix – 12 sérií po celou dobu plná dávková intenzita panitumumabu Dávkování: Oxaliplatina 150 mg 1. den Leukovorin inf. 2 hod. 400 mg 1. a 2.den Fluorouracil bolus 800 mg 1. a 2.den Fluorouracil inf. 1200 mg inf. 22 hod. 1. a 2. den + Vectibix 500 mg 1. den á 2 týdny 15

Klinická kazuistika CT vyš. břicha 05/2013: stav po resekci sigmatu bez známek recidivy základního onemocnění. dle kriterií RECIST 1.1: parciální regrese meta jater > 50% (největší ložisko v S2 je dnes vel. do 20 mm (při min. vyš. 40 mm), některá nejsou diferencovatelná. 16

Srovnání před léčbou a 5/2013 tj. - po 6 cyklech

Klinická kazuistika 8 - 9/2013 ve dvou fázích provedena RFA pod CT a USG kontrolou PET/CT 9/2013 dosaženo kompletní radiologické remise Zde zmínit rozhodnutí SUKL: po vysazení chemoterapie pro toxicitu lze pokračovat ve Vectibixu (nejedná se o nic nového, ale upřesnění stávajících úhradových podmínek, aby byla interpretace jednoznačná). SUKL explicitně uvádí, že při vysazení panitumumabu by mohlo poškodit pacienta! 18

Klinická kazuistika – 09/2013 radiologická remise Zde zmínit rozhodnutí SUKL: po vysazení chemoterapie pro toxicitu lze pokračovat ve Vectibixu (nejedná se o nic nového, ale upřesnění stávajících úhradových podmínek, aby byla interpretace jednoznačná). SUKL explicitně uvádí, že při vysazení panitumumabu by mohlo poškodit pacienta! 19

Klinická kazuistika 10/2013-dosud: Vectibix Q2W v plné dávce, dosud dle PET/CT kompletní radiologická remise trvá 2014 - vyloučena mutace v dalších KRAS a NRAS kodonech (wt RAS) na léčbě nyní 25 měsíců s dobrou tolerancí, kožní toxicita G2, ošetřováno ve spolupráci s kožní klinikou Zde zmínit rozhodnutí SUKL: po vysazení chemoterapie pro toxicitu lze pokračovat ve Vectibixu (nejedná se o nic nového, ale upřesnění stávajících úhradových podmínek, aby byla interpretace jednoznačná). SUKL explicitně uvádí, že při vysazení panitumumabu by mohlo poškodit pacienta! 20

Metaanalýza studií s EGFRi nebo anti VEGF v kombinaci s CT v 1 Metaanalýza studií s EGFRi nebo anti VEGF v kombinaci s CT v 1. linii léčby wt RAS mCRC jediná doposud provedená metaanalýza všech (3) F2F RCT fII/III n=2014 statisticky signifikantně delší OS pacientů léčených EGFR inhibitory: (HR=0,77, p=0,016) Výsledek metaanalýzy ukazuje statisticky signifikantní prodloužení celkového přežití při léčbě EGFR inhibitory ve srovnání s léčbou anti VEGF ( metaanalýza představuje spolu s randomizovanými klinickými studiemi fáze 3 nejvyšší stupeň důkazů dle ESMO) F2F RCT f II/III = face to face ransomised clinical trials phase II or III 1. Khattak MA et al. Clin Colorectal Cancer. 2015 Jan 9. pii: S1533-0028(15)00003-1. doi: 10.1016/j.clcc.2014.12.011. 21

Anti-VEGF after anti-EGFR: Rationale and preliminary data Resistance to anti-EGFR therapy is associated with upregulation of pro-angiogenic factors in pre-clinical models (VEGF, VEGFR-1)1,2 and in patients with mCRC (VEGF-C and FGF-basic)3 This suggests a potential role for anti-VEGFR therapy after anti-EGFR therapy anti-VEGFR shows modest activity after anti-EGFR failure in KRAS (exon 2) wt mCRC4 PFS with 2nd or 3rd line anti-VEGFR after anti-EGFR failure N=18 Overall median PFS, weeks 26.3 ORR, % 38.9 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 10 20 30 40 50 60 Weeks 2nd line 3rd line Cumulative survival 1. Viloria-Petit A, et al. Cancer Res 2001;61:5090–5101 2. Bianco R, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:5069–5080; 3. Lee MS, et al. J Clin Oncol 2014;32 (suppl 3; Abstract No. 452); 4. Lam KO, et al. Oncol Lett 2013;5:637–640

Česká a mezinárodní doporučení v 1. linii léčby wt RAS mCRC 1. Modrá kniha1 doporučení 2A pro Vectibix® ve všech liniích léčby 2. ESMO 20142 - OS benefit s režimem FOLFOX deklarován jen u panitumumabu (Vectibix®). 3. NCCN v.2.20153 OS benefit s režimem FOLFOX deklarován jen u panitumumabu (Vectibix®) 4. Stanovisko AIO (24.2.2015)4: U vhodných pacientů s divokým typem RAS by mělo být v léčebném plánu zváženo primární nasazení protilátky proti EGFR Souhrn doporučení: bez OS benefitu u bevacizumabu v kombinaci s CT na bázi OXA (NCCN v. 2.2015) OS benefit deklarován u bevacizumabu jen u CT na bázi IRI (ESMO) je podpořeno ještě výsledky randomizované klinické studie fáze III (Passardi): bevacizumab v kombinaci s CT (60 % FOLFOX, 40 % FOLFIRI) nepřinesl přínos pro zlepšení ORR, ani prodloužení OS PFS – posílám v příloze v původní studii s bevacizumabem v kombinai s CT na bázi OXA (Saltz) nedošlo k prodloužení OS ani u XELOX, ani u FOLFOX, ani v kombinvané skupine; prokázáno jen prodloužení PFS v kombinaci s XELOX (ale nikoli s FOLFOX!) – NCCN v. 2.2015 cetuximab neprokázal prodloužení OS vs. samotná chemoterapie ani ve studii fáze 3 COIN, ve studii fázi 3 NORDIC VII, ani ve studii fáze 2 OPUS 1.http://www.linkos.cz/informace-pro-praxi/modra-kniha/4-zhoubny-novotvar-kolorekta-c18-20/ 2. Annals of Oncology 00 (0): iii1–iii9, 2014 doi:10.1093/annonc/mdu260 3. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf 4. http://tinyurl.com/paob529 23

Vectibix - závěr Vectibix je plně humánní protilátka, která v 1. linii léčby mCRC u pacientů s wt RAS prokázala: prodloužení OS v kombinaci s režimem FOLFOX u potenciálně resekabilních i u neresekabilních pacientů OS téměř 29,7 měsíce v kombinaci s režimem FOLFOX u pacientů s PS 0-1 Hlubší a delší odpověď vs. bevacizumab v H2H studii fáze 2 PEAK (DpR 65 vs. 46 %, p= 0,0007) (DoR 11,4 vs. 8,5 měsíce, p = 0,0159) Bezpečnostní profil dle očekávání u EGFR inhibitoru Prodloužení PFS a OS v kombinaci s FOLFOX bez negativního ovlivnění celkové kvality života Výhodou je nízký výskyt infuzních reakcí a způsob podávání: Vectibix se podává 1×za 2 týdny dle SPC; SPC nezmiňuje nutnost podání premedikace. 24

ZÁVĚR