Jan Říčař Dermatovenerologická klinika LF UK a FN Plzeň Kožní toxicita EGFRi Jan Říčař Dermatovenerologická klinika LF UK a FN Plzeň

Epidermal growth factor receptor EGFR (HER-1) – transmembránový glykoprotein s extracelulární, transmembránovou a intracelulární (tyrozinkinázovou) doménou Exprimován na epiteliálních buňkách a tumorech z epiteliálních buněk Kůže: keratinocyty, sebocyty, buňky zevní vlasové pochvy kožní nežádoucí účinky Int J Rad Oncol Biol Phys. 2004;59(2):21-6

Kožní nežádoucí účinky Papulopustulózní exantém – za 2-4 týdny, stupeň 1-5 Xeróza, ekzém, fisury – po exantému Změny nehtů – 1-6 měsíců paronychia, zpomalený růst Změny vlasů – alopecie, trichomegalie, hypertrichóza Hyperpigmentace – pozánětlivé, zhoršení UV Teleangiektazie – současně s exantémem Změny na sliznicích – orální a perianální mukozitida Přesný mechanismus vzniku není znám (IL - 1?)* * J Cell Physiol. 2009 Jan;218(1):32-4.

Incidence kožních nežádoucích účinků Závislá na léku a dávce množství údajů: Papulopustulózní exantém: kolem 80% Xeróza, ekzém, fisury: až u 35% Změny nehtů: až u 15% Změny vlasů: 5% (podhodnoceno) Změny na sliznicích: až u 35%

Výskyt papulopustulózního exantému Incidence exantému Inhibitor Výskyt papulopustulózního exantému Celkem (%) Stupeň 3 / 4 (%) Cetuximab >80 Přibližně 15 Erlotinib 69-75 5-6 Gefitinib >50 > 5 Lapatinib 28-45 Vzácně Panitumumab Přibližně 90 Přibližně 10 The most reliable data (early toxicity) JDDG 2011; 9:195–202.; Zdroj - EMEA

Klasifikace kožních nežádoucích účinků NCI CTCAE 4.02 – Stupeň 1-5, BSA, symptomy, superinfekce, život ohrožující stavy 1 MASCC grading scale – Stupeň 1-4, přesnější, budou součástí nových verzí CTCAE 2 WoMoScore – Skóre 0-100, plocha a stupeň kožních změn na těle a na obličeji 3 1 http://www.cancer.gov/ 2 Support Care Cancer 2010;18:509-522. 3 Exp Dermatol 2008; 17: 790-2.

PRIDE syndrom P - Papulopustuly a/nebo paronychia R - Regulační abnormality růstu vlasů I - Itching (svědění) D - Dryness (suchost) způsobené E - Epidermal growth factor receptor inhibitory Br J Dermatol. 2006;155(4):852-4

Kožní nežádoucí účinky Období vzniku kožních změn Papulopustulózní exantém Xeróza, fisury, ekzém Intenzita Pruritus, teleangiektazie Hyperpigmentace Paronychia Změny vlasů Týden 1 2 3 4 5 6 7 8 9 > 10 Upraveno podle: Van Cutsem E. Oncologist 2006;11:1010-7.

Papulopustulózní exantém EGFR exantém – stupeň 3 Seboroická lokalizace

Papulopustulózní exantém EGFR exantém – stupeň 2

Papulopustulózní exantém Absence komedonů, sterilní pustuly

Papulopustulózní exantém Zhoršení na slunci, sekundární infekce

Papulopustulózní exantém Exantém může vynechat dříve ozařovanou kůži

Fisury Po exantému, na prstech, bolestivé

10-15% pacientů, snižují kvalitu života Paronychia 10-15% pacientů, snižují kvalitu života

Změny vlasů Trichomegalie řas Změny v obočí

Alopecie při anti-EGFR léčbě Změny vlasů, xeróza Alopecie při anti-EGFR léčbě Xeróza

Pozdní změny Obtížně řešitelné

Prognóza dle stupně exantému Celkové přežití dle stupně exantému Přežití bez známek progrese dle stupně exantému p = 0.001 p < 0.001 Podíl žijících pacientů Podíl pacientů bez progrese Čas (měsíce) Čas (měsíce) Bez exantému Exantém grade 1 Exantém grade 2 Exantém grade 3, 4 Lepší prognóza u pacientů s těžším exantémem

Lokální léčba Metronidazol – papulopustulózní erupce Lokální kortikosteroidy – papulopustulózní erupce, ekzém, paronychia Fyzikální léčba – paronychia Fotoprotekce – prevence erupce a hyperpigmentací Emoliencia – xeróza, fisury

Celková léčba Tetracyklinová ATB - doxycyklin 100 mg p.o. BID, následně QD – papulopustulózní erupce Protistafylokoková ATB - superinfekce S. aureus, cefuroxim, amoxicilline-klavulonát Antihistaminika – pruritus Snížení dávky/vysazení EGFR inhibitoru

Léčebné schéma Exantém 1+2 Exantém - 3 Exantém - 4 Lokální léčba + (někdy DOX) DOX 200mg/den Lokální léčba + Přerušení léčby EGFRi DOX 200mg/den ↓ dávky EGFRi Přerušení léčby EGFRi

Papulopustulózní exantém grade III 11.12.2014 11.12.2014 Doxybene 100mg tbl. 1-0-1 na 7 dní pak snížit na 1-0-0, na ložiska na obličeji metronidazol/ambiderman 2xdenně, na ložiska po těle i na prstech dex/ambiderman 2xdenně, kontorla spolu s kontrolou na onkologii za 2 týdny, režimová opatření. EGFRi na mCRC od 08/14 postupně progredující výsev

Papulopustulózní exantém grade III 29.12.2014 15.1.2015 Zlepšení nálezu po 2 a 4 týdnech kožní léčby Onkologická léčba beze změn!

Papulopustulózní exantém grade II 29.3.2010 29.3.2010 Doxybene 100mg tbl. 1-0-1, současně na noc 1 tbl. Zyrtec. Lokálně na obličej 2xdenně obklad na 10-15 min se sol. Jarisch, následně Elocom crm. 2xdenně. Takto týden, následně obdobně ale ráno Metronidaziol crm. a večer Elocom crm. K promaštění ambiderman dlp., fotoprotekce! Režim - krátce sprchovat (nevysušovat). Poučena. Naše kontrola po domluvě za 14 dní, při zhoršení dříve. Z kožního pohledu zatím není důvod zasahovat do celk. onkologické th., lze očekávat ještě částečnou progresi nálezu než nastoupí účinek kožní léčby. Dnes ještě kontrola oční (dosud jsme uspokojivé léčebné odpovědi u těchto nálezů dosahovali Maxitrol+umělé slzy). EGFRi na mCRC od 15.3.2010 výsev po týdnu léčby

Papulopustulózní exantém grade II 21.4.2010 7.4.2010 Zlepšení nálezu po 2 a 4 týdnech kožní léčby Onkologická léčba beze změn!

Závěr Kožní změny jsou nejčastějším nežádoucím účinkem EGFR inhibitorů Závažnost časných kožních změn koreluje s celkovým přežitím a dobou do progrese onemocnění Časná dermatologická diagnóza a vhodná léčba umožňují pokračovat v optimálním dávkování cílené protinádorové terapie a zlepšují tak prognózu pacientů

Děkuji za pozornost!