Monoklonální gamapatie & Mnohočetný myelom

Monoklonální gamapatie Přítomnost monoklonálního Ig (fragmentu) v seru či moči Monoklonální= antigenně & strukturně homogenní Identický produkt klonu B-buněk

Monoklonální gamapatie

Monoklonální gamapatie Monoklonal Ig jedné třídy a jednoho typu LC (IgG kappa) Volné LC jednoho typu (LC kappa) (v moči = Bence Jonesův protein) Volné těžké řetězce nebo Fc fragmenty

Monoklonální gamapatie Monoklonální komponenta = monoklonální imunoglobulin = M protein = M gradient = paraprotein

Detekce & kvantifikace ELFO S/U (HR ELFO) (ImunoELFO S/U) Imunofixační ELFO S/U Imunoturbidimetrie, Imunonefelometrie FLC

Detekce & kvantifikace

Monoklonální gamapatie MGUS Mnohočetný myelom Waldenströmova makroglobulinemie / LPL Primární amyloidóza CLL B-NHL ….

Monoklonální gamapatie RA, SLE Polymyositis, Periferní neuropatie Chronická aktivní hepatitis Jaterní cirhoza PV Myelofibrosa CML AMML

ËËËËËËËËËËËËË Mnohočetný Myelom ËËËËËËËËËËËËË

Definice onemocnění interakce se stromatem k.dřeně maligní mutace B-lymfo ve folikulu lymf. tkáně prolifrace,diferenciace na plazmablastické bb. interakce se stromatem k.dřeně diferenciace na myelomovou buňku nezávislost na k.dřeni , autonomní růst, nesmrtelnost

Výskyt onemocnění Incidence choroby 2 - 4/100 000 obyvatel, s převahou mužů Incidence roste s věkem, prudce narůstá ve věku nad 60 let Pouze 2% pacientů jsou mladší 40 let V posledních 4 desetiletích trojnásobný nárůst v Evropě a USA 1 % všech maligních nádorů 10 - 15 % hematologických malignit ( druhý za NHL ) V USA ročně přibližně 14 600 nových případů

MGUS Solitární plasmocytom Asymptomatický MM Symptomatický MM Plasmocelulární leukemie

Symp. Mnohočetný Myelom Postižení KD MG (PP) Orgánová dysfunkce - CRAB

MM plasma cells MM plasma cells Bone marrow aspirate showing plasma cells of multiple myeloma. Note the blue cytoplasm, eccentric nucleus, and perinuclear pale zone (or halo)

Klinický obraz bolest kostí 70% nejčastěji v oblasti L páteře

Osteolýza při myelomu Receptor activator of nuclear factor- B ligand (RANKL) acts to stimulate osteoclast formation and activity leading to bone erosion, whereas dickkopf1 (DKK1) appears to inhibit osteoblasts, thus preventing repair of the lesions.

Klinický obraz postižení ledvin 50% - způsobeno: monoklonálním imunoglobulinem precipitáty v luminu kanálků - obstrukce - myelomová ledvina (tubulointersticiální změny,změny podobné glomerulonefritis, vaskulitis) monoklonálními lehkými řetězci poškození tubulárních bb. po zpětném vstřebání intracelulární precipitací (glomerulární poruchy)

Klinický obraz hyperkalcémie 30% - osteolýza - rychlé uvolňování Ca - vázne vylučování - nauzea,zvracení,žízeň,únava,hyporeflexie,somnolence, kóma anémie 20% - cytokiny, infiltrace k.dřeně, snižené EPO - únava,slabost,dušnost hyperviskózní sy. - agregace ery,viskozita plazmy - slabost,únava,oční poruchy,krvácení,neurol. příznaky, somnolence,kóma zvýšená krvácivost - vazba M-Ig na koagul. faktory, trombocyty,trombocytopenie neurologická symptomatologie - kompresivní fract. obratlů,přímé prorůstání myelomu,sek. amyloidoza

CRAB C – Calcium (hyperkalcemie) R – Renal failure A – Anemia B – Bones (kostní postižení)

Dg.

Klasifikace MG (IMWG v BJH 2003; 121: 749-57) Dosavadní název Doporučený název Definice MGUS MGUS, event. MG Paraprotein bez známé příčiny Dutnající / indolentní MM Asymptomatický MM MG s ↑ PP PC > 10% v KD Mnohočetný myelom Symptomatický MM Přítomnost „CRAB“

ISS

Zobrazovací vyšetření RTG vyšetření - kalva, celá páteř, pánev, humery, femury, (žebra) !!! scinti skeletu nepřínosná MRI páteře (pánve) -při negat.RTG skeletu, osteoporóze CT extramedulární formy PET/CT

Historie léčby mnohočetného myelomu 1844 - 2010

1850 - léčba MM 1850 Venepunkce, chinin, rebarbora….

1958 - léčba MM Melphalan (N. Blokhin) Účinek u 3 ze 6 pacientů léčených sacrolysinem (Melfalanem) 1958

1962 - léčba MM Kortikosteroidy (R.E.Mass) Prednison vs placebo Pokles paraproteinu Bez benefitu v přežití 1962

1976 - léčba MM Do léčby zavedeny polychemoterapeutické režimy 1976

1983 - léčba MM Autologní transplantace 1983 (T.J. McElwain & R.L.Powles) 1983

1984 - léčba MM chemoterapie VAD (Barlogie & Alexanian) 1984

1998 - léčba MM 1998 Prednison interferon alfa v udržovací léčbě prodlužují remisi onemocnění 1998

1999 - léčba MM Thalidomide (S. Sighal & B. Barlogie) 1999

2003 - léčba MM Bortezomib 2003 1995 - Syntéza molekuly (MG-341) (R.Z.Orlowski) 1995 - Syntéza molekuly (MG-341) 2003: Bortezomib (Velcade) schválen FDA pro použití u MM na základě studie SUMMIT II 2003

2004 - léčba MM Lenalidomid (P.G. Richardson & K.C. Anderson) 2004

Současná situace -2010 HDT+ASCT 2009 Alkylační látky Kortikosteroidy Velcade Thalidomid Lenalidomid HDT+ASCT Allo-RIC Experimental. Terapie Carfilzomib Pomalidomid Nové molekuly 2009 Alkylační látky Kortikosteroidy Antracykliny . . . . . . . ???

Přínos nových léků v léčbě MM Zlepšení kvality života pacientů s MM Prodloužení mediánu přežití… (10let ?)

Přínos nových léků v léčbě MM Zlepšení kvality života pacientů s MM Prodloužení mediánu přežití… (10let ?) Léky pro min. 4 léčebné linie = 4. relapsy

Přínos nových léků v léčbě MM Zlepšení kvality života pacientů s MM Prodloužení mediánu přežití… (10let ?) Léky pro min. 4 léčebné linie = 4. relapsy Mnohočetný myelom = chronické onemocnění

ËËË Standardní léčba Cíl: potlačení aktivity choroby zmírnění až odstranění příznaků choroby navození dlouhodobého, bezpříznakového období - remise

SMM - TERAPIE Specifická x Podpůrná Junior x Senior

Terapie SMM Podpůrná : CRAB, bolest, … Specifická: kombinace léků -kortikoidy - cytostatika - nové léky Junior: HDT+ASCT

ËËË Nové léky v léčbě MM Thalidomid (MYRIN) Bortezomib (VELCADE) Lenalidomid (REVLIMID) Carfilzomib Pomalidomid Vorinostat ….

Nové léky v léčbě MM Thalidomid antiangiogenická aktivita,podílí se na indukci apoptozy,stimuluje NK bb. klinické studie se zaměřením na refrakterní, relabující pacienty klinické studie - indukční, udržovací terapie

Nové léky v léčbě MM Bortezomib (Velcade) Proteasomový inhibitor Proteasom – úloha při degradaci proteinů kontrolujících buněčný cyklus a apoptosu Pro léčbu relapsu MM Studie : účinek v primoléčbě i.v. bolusová aplikace V kombinovaných režimech léčby až 2x výraznější účinek oproti monoterapii

ËËË PODPŮRNÁ TERAPIE 1/ Eliminační metody: - hemodialýza („umělá“ ledvina )- při závažném poškození ledvin - plazmaferéza při vysokém množství paraproteinu a zahuštění krve sníží množství paraproteinu Ortopedická léčba: zevní stabilizace ( korzety, ortézy ) „vnitřní“ stabilizace ( operační zpevnění kostí dlahami) Rehabilitace, cvičení k udržení tělesné aktivity, svalové a kostní hmoty

PODPŮRNÁ TERAPIE 2/ Bisfosfonáty Analgetika Protiinfekční léky Erytropoetin