Gynekologické nádory Doc. MUDr. Martina Kubecová, Ph.D. Radioterapeutická a onkologická klinika 3. LF UK a FNKV Praha 2013/2014

Gynekologické nádory Nádory děložního těla - Ca corporis uteri Nádory vaječníků a tuby - Ca ovarii et tubae Nádory děložního hrdla - Ca cervicis uteri Nádory zevních rodidel - Ca vulvae Nádory pochvy - Ca vaginae

Ca cervicis uteri - Epidemiologie nejvyšší výskyt mezi 48 a 52 rokem velké rozdíly v incidenci nejvyšší incidence v Jižní Americe nejnižší incidence v Izraeli, Finsku, Lucembursku a Irsku (méně než 5/100 000 žen) Regionální rozdíly i v rámci jedné země (Západní Čechy až 30/100 000 žen, Východní Čechy 16/ 100000 žen)

Ca cervicis uteri - Epidemiologie ČR - r. 2010 – 18, 5/100 000 žen úmrtnost v ČR - 6,9/100 000 žen 994 nových případů v r. 2010 400 žen zemřelo v r. 2010 40 - 60% operabilních V ČR I. a II. st. - 50% ostatní země Evropy I. a II. st. více než 75%

Ca cervicis uteri - incidence

Ca cervicis uteri - mortalita

Ca cervicis uteri - stadia

Ca cervicis uteri - Regionální přehled

Ca cervicis uteri - Etiologie HPV (human papilloma virus) Promiskuita Časný věk zahájení sexuálního života Špatná osobní hygiena Kouření

Ca cervicis uteri - Symptomatologie Krvácení z rodidel (krvácení po styku) Výtok Bolesti (v podbřišku, v sakrální bolesti) Váhový úbytek Urémie (při zablokování ureterů nádorem v malé pánvi)

Ca cervicis uteri - Diagnostika Gynekologické vyšetření (vaginální, rektální) Biopsie a endocervikální kyretáž Rtg plic UZ ledvin a malé pánve ---------------------------------------------------------- Cystoskopie Rektoskopie CT břicha a malé pánve (abdominální uzliny) MR malé pánve PET

Ca cervicis uteri - Patologie Dysplasie: CIN (cervikální intraepiteliální neoplazie): CIN I – mírná CIN II – střední CIN III – těžká Karcinoma in situ: zhoubný nádor s nerozvinutým obrazem Invazivní karcinom: spinocelulární 90%, adenokarcinom 9%, jiné 1% (nediferencovaný karcinom, sarkom)

Ca cervicis uteri - Patologie Karcinom může vzniknout přímo (bez dysplazie) a naopak dysplazie nemusí přejít v karcinom Význam skreeningu - od r. 2011 Gynekol. vyš. 1x ročně, odběr na cytologii Začíná po zahájení pohlavního života, nemá horní věkové omezení Testy na přítomnost lidských papilomavirů - součást rozhodovacího procesu u některých změn hrdla děložního.

Makroskopický růst 1. Exophytický 2. Endophytický 3. Ulcerativní

Ca cervicis uteri - Klasifikace TNM FIGO Tis Karcinoma in situ 0 T1 Tu ohraničený na dělohu I T1a Mikroskopický Tu Ia T1a1 Minimální invaze do stromatu Ia1 T1a2 Hloubka..5mm, horizontálně ..7mm Ia2 T1b Léze větší než T1a2 Ib T1b1 Tu větší než T1a2 ale menší 2cm v průměru Ib1 T1b2 Tu omezený na hrdlo větší než 2 cm Ib2 T2 Šíření mimo dělohu, ale ne až ke stěně pánevní a ne do dolní třetiny II T2a Klenby poševní, horní 2/3 vaginy IIa T2b Parametrium (ne až ke stěně pánve) IIb

Ca cervicis uteri - Klasifikace TNM FIGO T3 Šíření do dolní 1/3 vaginy, parametrium ke stěně pánevní, hydronefróza III T3a Dolní 1/3 vaginy IIIa T3b Parametrium až ke stěně, hydronefróza IIIb T4 Sliznice močového měchýře, rekta IVa N Spádové lymfatické uzliny: paracervikální, parametriální, hypogastrické (obturátorové, vnitřní ilické), zevní ilické, společné ilické, presakrální IIIb M Vzdálené metastázy: ostatní lymfatické uzliny (paraaortální, mediastinální, nadklíčkové aj.), plíce, játra, kosti IVb

Ca cervicis uteri - Grading G1 … vysoký stupeň diferenciace G2 … střední stupeň diferenciace G3 … nízký stupeň diferenciace nediferencovaný GX… nelze stanovit stupeň diferenciace Prognosticky horší jsou nádory méně diferencované

Ca cervicis uteri - Prognostické faktory Velikost vlastního nádoru Postižení lymfatických uzlin Prognózu zhoršuje: vysoký grading, histologický typ – adenokarcinom, endophytický růst, anemie, horší celkový stav aj.

Ca cervicis uteri - Léčba Stadium I - IIa……………operace Stadium IIa……………….operace ? Stadium IIb - IV…………. radioterapie

Ca cervicis uteri - Léčba Stadium I: Ia - konizace, hysterektomie Ib - radikální hysterektomie s oboustrannou adnexektomií, pánevní lymfadenektomií resekcí parametrií a děložních cév (sec.Wertheim - Meigs) Stadium II: IIa - operace jako u st.Ib s resekcí vaginy -------------------------------------------------------- IIb - radioterapie Stadium III, IV: radioterapie

Ca cervicis uteri – Samostatná RT St.Ib - tumor do velikosti 2cm samostatná brachyterapie: intrakavitární, uterovaginální St.Ib - tumor větší než 2cm, St.IIa, IIb, IIIa, IIIb kombinovaná radioterapie: teleterapie (oblast malé pánve, spádových lymfatických uzlin) + brachyterapie St.IV - teleterapie – individuální přístup Časná stadia - RT i operace stejné výsledky

Ca cervicis uteri - Teleterapie Vysokoenergetický zdroj záření – fotony nad 4MeV (lineární urychlovač) Ozařovaný objem (malá pánev): dolní okraj: pod foramina obturatoria horní okraj: dolní okraj těla obratle L4 (při postižení uzlin výš) zadní okraj: přední stěna rekta přední okraj: celá děloha a ilické uzliny laterální okraj: 1-2cm za vnitřní kostěné struktury pánve

Ca cervicis uteri - Teleterapie Technika více polí: BOX, křížový oheň aj. Frakcionace: 1,8 - 2,0Gy denně Celková minim. dávka na malou pánev: 48,0 – 50,0Gy (na paraaortální uzliny: 43,0 – 45,0Gy) Doplnění dávky na parametria Kritické orgány: kličky tenkého střeva, rektum, močový měchýř, mícha a ledviny (při ozařování paraaortálních uzlin)

Ca cervicis uteri - Brachyterapie Afterloading: manuální, automatický Zdroje: Ir192, Cs137, dříve Ra226 Dávkový příkon: LDR (0,4-2,0 Gy/h) MDR (2,0-12,0 Gy/h) HDR (více jak 12,0 Gy/h HDR: výhody – tenké aplikátory, odpadá dilatace hrdla, krátký čas aplikace (řádově minuty), přesná geometrie po celou dobu záření, možnost ambulantního provedení nevýhody – nutnost více frakcí

Ca cervicis uteri - Brachyterapie Dávka do referenčních bodů, na referenční izodózu U karcinomu hrdla do bodu A (2cm laterálně a 2cm proximálně od zevní branky) Celková dávka do bodu A: 70,0- 85,0Gy (od brachyterapie i teleterapie dohromady) Celá ozařovací série by neměla trvat déle než 6 týdnů, prodloužením se zhoršuje prognóza

Ca cervicis uteri - Pooperační RT Při postižení lymfatických uzlin Při objemném (bulky) tumoru Při neradikální operaci Při ponechaném reziduu Tu, řez veden nádorem

Ca cervicis uteri - Pooperační RT Ozařovaný objem: malá pánev při postižení uzlin prodloužené pole Dávka (adjuvantní): 45,0 - 48,0Gy Při ponechaném reziduu zvýšit dávku cíleně na tumor malým polem do 60,0 - 64,0Gy Brachyterapie vaginální

Ca cervicis uteri - Komplikace RT ČASNÉ - při ozáření, odezní do několika týdnů po skončení RT GIT: tenesmy, průjmy, plynatost, krvácení, nausea, zvracení, minerální rozvrat Uropoetický trakt: dysurie, polakisurie, hematurie Kůže, sliznice: erytém , exantém , edém, epitelolýza

Ca cervicis uteri - Komplikace RT POZDNÍ – nastupují za 6 a více měsíců po skončení RT, většinou nevratné GIT: enteritis, proctocolitis, proctitis, krvácení, stenóza střevní, ulcerace, fistula (rektovaginální) Uropoetický trakt: cystitis, stenóza ureteru a uretry, inkontinence, hydronefróza, ulcerace, fistula (cystovaginalní) Kůže a sliznice: suchost, hyperpigmentace, depilace, teleangiektázie, fibróza, nekróza, stenóza vaginy až okluze

Ca cervicis uteri - Chemoterapie Konkomitantní: potenciace RT CisDDP 30 - 40mg/m/1x týdně Neoadjuvantní: předoperační, u bulky Ib2, IIa Ifosfamid, CisDDP - 3 série v intervalu 10 dní a následuje operace Paliativní: recidivující a metastatický nádor CisDDP, Ifosfamid, Paclitaxel aj.

Ca cervicis uteri - Dispenzarizace Pravidelná, celoživotní 1.a 2. rok kontroly každé 3 měsíce 3. až 5. rok každých 6 měsíců dále 1x ročně Gynekologické vyšetření, UZ ledvin, biochemie, UZ malé pánve, SCC (Tu markr specifický pro dlaždicobuněčný karcinom)

Ca cervicis uteri - Prognóza 5-ti leté přežití St.I……..90% Ia… 95%, Ib…. 80% St.II... .60-75% IIa…66%, IIb… 63% St.III…25-48% IIIa.. 33%, IIIb…38% St.IV… 5-10% IVa….7%, Ivb….9%

Ca cervicis uteri v graviditě Postup závisí na rozsahu onemocnění a délce těhotenství Ca in situ, T1a: konizace, pravidelné sledování do doby životaschopnosti plodu a sec. Caesarea s následnou radikální operací Invazivní Ca v 1.a 2.trimestru: radikální operace u st.I, u vyšších stadií RT a abortus Invazivní Ca ve 3.trimetru: u velmi časných stadií vyčkat životaschopnosti plodu s následnou sec. Caesarea a radikální operací, u pokročilých RT s následným abortem

Nádory děložního těla (Ca corporis uteri, Ca endometrii) Incidence Incidence vysoká ve vyspělých zemích 20 - 35/100 000 žen ČR 35/100 000 žen v r. 2010 Indie 1,5/100 000 žen Japonsko 2,3/100 000 žen 75% pacientek postmenopauzálních

Ca endometrii - incidence

Srovnání incidence karcinomu děložního těla v ČR a ve světě

Ca endometrii – Rizikové faktory Obezita Diabetes mellitus Hypertenze Pozitivní rodinná anamnéza Vysoký životní standard Vysoký příjem živočišných tuků Expozice estrogeny Infertilita, nulliparita Stein-Leventhalův syndrom

Ca endometrii – Symptomatologie Vaginální krvácení v menopauze 1/3 endometriální karcinom 1/3 myom 1/3 neznámá příčina (hormonální dysbalance)

Ca endometrii - Diagnóza Gynekologické vyšetření (vaginální, rektální) UZ malé pánve, UZ vaginální Hysteroskopie, frakcionovaná kyretáž Rtg plic UZ ledvin ------------------------------------------------------------ Cystoskopie, Rektoskopie, CT malé pánve, MR, IVU

Ca endometrii - Patologie 90% adenokarcinomy (endometroidní, clear-cell, serózní papilární, mucinózní aj.) 2 - 4% sarkomy (prognosticky nepříznivé) Adenoakantomy (vznikají na podkladě skvamózní metaplázie) Grading: G1, G2, G3

Karcinom endometria Estrogen dependentní – typ I 80% vzniká na podkladě hyperplazie endometria, častěji obézní a mladší ženy, perimenopauzální prognosticky příznivější, nižší G Estrogen non-dependentní – typ II 20% vzniká v atrofickém endometriu častěji starší a štíhlé ženy prognosticky nepříznivý, vyšší G

Ca endometrii - Klasifikace TNM FIGO T1 Tu ohraničený na tělo dělohy I T1a Tu omezený na endometrium Ia Invaze < ½ myometria T1b Invaze ≥ ½ myometria Ib T2 Tu infiltruje hrdlo děložní (stroma) II

Ca endometrii - Klasifikace TNM FIGO T3 Tu se šíří mimo dělohu III T3a Infiltruje serózu nebo adnexa přímým nebo metastázami nebo nádorové buňky v ascitu IIIa T3b Šíření do vaginy (přímé i metastatické) IIIb T4 Tu infiltruje sliznici močového měchýře nebo rekta (střeva) IVa N1 Metastázy do regionálních uzlin IIIC (pelvické a paraaortální) IIIC1, IIIC2 M1 Vzdálené metastázy: plíce, kosti, játra IVb

Ca endometrii - léčba T1,T2 (T3) radikální operace hysterektomie s adnexektomií bill., G3, hluboký průnik do myometria + lymfadenektomie pelv.a paraaort. Pooperační (adjuvantní) radioterapie snižuje výskyt lokoregionálních recidiv N+, hluboká invaze do myometria, G3 1) vaginální brachyterapie 2) kombinovaná RT (zevní + brachy)

Ca endometrii – léčba - RT Při k.i. operace a u pokročilých Tu Brachyterapie samostatná (T1a, G1-2) l. Heymanova tamponáda 2. Y sonda 3. Lineární zářič Kombinovaná radioterapie (zevní + brachy) zevní: malá pánev event. i paraaortál.uzliny celková dávka na serózu dělohy minimálně 60,0Gy

Léčba karcinomu endometria Brachyterapie :

Ca endometrii - léčba Hormonální terapie: 33% pacientů odpovídá na hormonální terapii gestageny v době metastatického rozsevu (zejména metastázy plicní), Provera Chemoterapie: serózní papilární (pokročilý), masivní N+, st.IIIa u mladších pacientek, metastatické postižení CisPlatina, Doxorubicin, CFA, Paclitaxel, Karboplatina

Ca endometrii - Prognóza 5-ti leté přežití: pT1a G1……………………….. 98% pT1a G2…………………… 87-90% pT1b G1,2…………………… 90% pT1a,b G3…………………….70-78% pT2………………………………... 65% pT3……………………………..15-30% pT4…………………………………. 5% 5-ti leté přežití pacientek léčených samostatnou RT St.I,II……………………………74-78%

Ovariální karcinom - Incidence V ČR 21 / 100 000 žen v r. 2010 Mortalita vysoká Nejvyšší incidence je v západních zemích Nejnižší v Japonsku Nejčastěji v 6. dekádě

Ovariální karcinom

Ovariální karcinom - Etiologie U žen, které nerodily a u žen s nižším počtem těhotenství Společně s karcinomem prsu Geneticko – familiární faktory (5-10%) Expozice azbest, talek

Ovariální karcinom - Diagnóza Obtížná, vzhledem k uložení ovarií v dutině břišní (většina pacientek přichází v pokročilém stadiu choroby) 70% pacientek přichází ve st. IIIc Pocit tlaku v břiše, gastrointestinální potíže Vyšetření: gynekologické UZ malé pánve (UZ vag) Tu markry (Ca 125 epitelové, Ca 19-9 mucinózní epitelové, beta HCG z bb.granulózy, alfa - fetoprotein) rtg plic laparotomie (histologie, staging)

Ovariální karcinom - Patologie 90% epitelové nádory ( célomový epitel): Serózní Mucinózní Endometroidní Ze světlých buněk (mezonefroidní) Brennerův tumor Smíšený epiteliální Nediferencovaný 10% ostatní: dysgerminomy, nádory z buněk granulózy, teratomy, embryonální karcinomy, choriokarcinomy aj.

Ovariální karcinom - Histogenetická klasifikace Z célomového epitelu: epitelové, nediferencované, karcinosarkomy Ze zárodečných buněk: teratomy, germinomy, embryonální karcinomy, choriokarcinomy Z buněk stromatu gonád: z buněk granulózy Z nespecifických mezenchymálních buněk: lipomy, fibromy, leiomyomy, angiomy, lymfomy, sarkomy

Ovariální karcinom - Klasifikace TNM FIGO T1 Nádor ohraničen na vaječník I T1a Nádor ohraničen na jeden vaječník, pouzdro intaktní Ia T1b Nádor ohraničen na oba vaječníky, pouzdro intaktní Ib T1c Ruptura pouzdra, nádor na povrchu, maligní buňky v ascitu nebo v peritoneálním výplachu Ic T2 Nádor se šíří v pánvi II T2a Šíří se na dělohu, tuby IIa T2b Postihuje ostatní pánevní tkáně IIb T2c Maligní bb.v ascitu nebo peritoneál. výplachu IIc

Ovariální karcinom - Klasifikace TNM FIGO T2 Nádor se šíří v pánvi II T2a Šíří se na dělohu, tuby IIa T2b Postihuje ostatní pánevní tkáně IIb T2c Maligní bb.v ascitu nebo peritoneál. výplachu IIc T3 Peritoneální metastázy mimo pánev III T3a Mikroskopické metastázy na peritoneu IIIa T3b Makroskopické metastázy ≤ 2cm IIIb T3c Makroskopické metastázy > 2cm IIIc N1 Metastázy v regionálních mízních uzlinách IIIc M1 Vzdálené metastázy (mimo peritoneální) IV

Ovariální karcinom - Léčba CHIRURGIE - základní léčebná metoda Radikální: hysterektomie s oboustrannou salpingooophorektomií, omentektomií, dissekcí pánevních uzlin a periaortických uzlin (event. second operation, second look operation, third operation) Paliativní: cytoreduktivní („debulking surgery“)

Ovariální karcinom - Léčba CHEMOTERAPIE - 2. základní metoda Systémová: kombinace (Platina, Taxany, CFA, Hycamptin, Gemzar, Vepesid aj.) Intraperitoneální: u pacientů s disseminací do dutiny břišní (Platina, 5-FU, BLM)

Ovariální karcinom - Léčba RADIOTERAPIE Teleterapie: celé břicho (WART technika, mooving strip technika), dávka 25,0 – 30,0 Gy (Pb vykrytí ledvin a jater) Indikace: mikroskopická choroba, tumor menší než 2cm, spíše zralé nádory (G1) paliativně: malá pánev, paraaortální uzliny, metastázy aj. Intraperitoneální: u pacientů s disseminací nebo mikroskopickým tumorem (P32, Au198)

Ovariální karcinom - Léčba HORMONÁLNÍ TERAPIE: ? Přestože 50% tumorů má estrogenní a progesteronové receptory pozitivní, efekt hormonoterapie je malý, maximálně 5 - 15% Téměř se nepoužívá, jen paliativně TMXF - Tamoxifen (antiestrogen) Megace - Medroxyprogesteron acetát (gestagen), spíše jen roborující efekt

Ovariální karcinom - Prognóza Prognostické faktory: Rozsah onemocnění Reziduum tumoru Grading Histologický subtyp Věk pacientky Prognostické skupiny: FIGO I, II, tumor radikálně odstraněn zcela, event. mikroskopické reziduum FIGO I, II, minimální reziduum tumoru (menší než 2cm) Objemný „bulky“tumor, st.III, IV.

Ovariální karcinom - Prognóza 5-ti leté přežití: Ia…………………… 90% Ib…………………… 65% Ic…………………… 57% II…………………… 45% III………………….. 20 - 40% IV………………….. 5%

Karcinom vulvy 5% všech gynekologických tumorů Incidence 4,1/ 100 000 žen U starších žen 55 % pacientek přežívá 5 let Etiologie není známa Prekancerózy (až 50% pacientek má prekancerózu v anamnéze): Bowenova choroba, Pagetova choroba (extramammární), Quyeratova erytroplazie

Karcinom vulvy Histologie: dlaždicobuněčný karcinom, vzácně basaliom, melanom, fibrosarkom, nádory Bartolinských žláz Metastázy v lymfatických uzlinách malé pánve a oboustranných tříselných uzliny hmatné: 70-75% metastatické uzliny nehmatné: 15-20% metastatické

Karcinom vulvy Symptomatologie: klinicky se nehojící vřed, infiltrace, exophyt Léčba: Chirurgická: vulvektomie, exenterace inguin Aktinoterapie: samostatná primární, pooperační, při recidivě zevní (malá pánev, inguinální uzliny) brachyradioterapie (intersticiální) Potenciace RT chemoterapií u mladých žen s pokročilým tumorem

Karcinom vaginy 1-2% všech gynekologických nádorů Incidence 0,9 /100 000 žen v r. 2005 U starších žen (6 decenium) 5 let přežívá ve st.I, II /70%, st.III /27%, st.IV/0% Histologie: dlaždicobuněčný karcinom méně často adenokarcinom (ze světlých buněk) u mladých dívek, jejichž matky byly léčeny dietylstilbestrolem sarkom, melanom

Karcinom vaginy Symptomatologie: krvácení z pochvy, výtok, bolest, nehojící se vřed Léčba: závisí na velikosti nádoru a jeho uložení (horní, střední a dolní třetina vaginy) Chirurgická: horní třetina vaginy, malý nádor (hysterektomie s resekcí vaginy) Aktinoterapie: zevní (malá pánev, inguinální uzliny), brachyterapie (intrakavitární, intersticiální), kombinovaná Potenciace RT chemoterapií u mladých žen

Závěr Význam správné indikace Rozhoduje multidisciplinární tým (chirurg-gynekolog s onkologickou erudicí, radiační, klinický onkolog, patolog, psycholog aj.) Radikální léčba ve vybavených centrech zkušenosti, personál, technické vybavení Léčebné protokoly (standardy) Primární léčba musí být správná Neexistuje oprava, radioterapii nelze opakovat