FARMAKOLOGIE ONEMOCNĚNÍ LEDVIN A VÝVODNÝCH CEST MOČOVÝCH I. část Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2013

O čem budeme mluvit? regulace homeostázy elektrolytů a vody - možnosti ovlivnění regulačních mechanizmů renální selhání, možnosti zpomalení progrese, léčba komplikujících stavů (retence tekutin, hyperkalemie, kostní nemoc, anemie) dopad renálního selhání na bioeliminaci léků a úprava dávkování léků u renálního selhání vliv léků na zhoršení renálních funkcí

1 Regulace homeostázy elektrolytů a vody a možnosti farmakologického zásahu regulace rovnováhy příjmu a vylučování vody, sodíku a draslíku regulace acidobazické rovnováhy regulace vápníkového a fosfátového metabolizmu regulace sekrece organických látek ► diuretika, blokátory mineralokort. receptorů, aquaretika, bikarbonát, lanthan karbonát, analoga vit. D, kalcimimetika, urikosurika

Postupy zpomalující progresi renálního selhání 2 význam blokády syst. renin-angiotenzin-aldosteron při snížení proteinurie a udržení filtračních funkcí imunosuprese v léčbě nefropatií inhib. ACE, sartany, inhib. reninu Substituce hormon. působků 3 erytropoetin 1, 25-hydroxy vitamin D

Otoky – možnosti léčby podle etiopatogeneze 4 otoky při selhání srdce jako pumpy -blok., ACE-I, inhib. mineralokort. rec., inotropika, diuretika, aquaretika otoky při poruchách vylučování vody (renální, hormonální, …) diuretika, inhib. mineralokort. rec. otoky při poklesu onkotického tlaku - albumin otoky při poruchách žilní či lymfatické drenáže (žilní insuficience, flebotrombózy,…) venofarmaka, antitrombotika, fibrinolytika

Funkce ledvin

Renální funkce udržení vnitřního prostředí (homeostázy) sekrece hormonů renin, prostaglandiny, bradykinin erytropoetin vitamin D (1 a 24 hydroxylace) metabolizmus proteinů, glukózy, laktátu bioeliminace xenobiotik (i léků) biodegradace hormonů a xenobiotik inzulin,…

Tvorba moče – možnosti léčebného zásahu glomerulární filtrace tubulární reabsorpce tubulární sekrece reabsorpce vody

Kontrola renální perfuze a glomerulární filtrace  intraglom. tlaku VAS AFFERENS VAS EFFERENS GF renální perfuze filtrační frakce se nemění ↑ intraglom. tlaku VAS AFFERENS VAS EFFERENS  GF renální perfuze filtrační frakce stoupá

Regulace a možnosti ovlivnění GF vazokonstrikce RAAS – AII (vas efferens) noradrenalin (α+β rec.) endotelin antidiuret. hormon vasodilatace prostaglandiny (I2, E2, F2α) kalikrein-kininový syst. NO atriální natriuretické peptidy dopamin (DA rec.)

Autoregulation in abnormal situations Renal perfusion (volume or sodium depletion) Renal sympathetic nerve activity Afferent arteriolar stretch NaCl delivery to Macula Densa Renin Release Renin Angiotensinogen Angiotensin I ACE Angiotensin I Angiotensin II

Autoregulation in abnormal situations Angiotensin II ProstaglandinsPre-glom dilation Systemic BP Pre and Post Glom Resistances (Post > Pre) RBF RBF Pgc GFR rises back to normal Renal Sodium Absorption Volume Expansion Renal perfusion

Tubulární reabsorpce a sekrece směna látek v glom. filtrátu – zejm. v prox. tubulu reabsorpce iontů, glukózy, vody, vitaminů, léků,… aktivní transport (zejm. transportní proteiny) antiportový systém facilitovaná či prostá difuze pinocytóza

Tubulární sekrece sekrece látek (zejm. xenobiotik a metabolitů) z krve do moče – očistná funkce – urea, kys. močová, amoniak, kreatinin, katecholaminy, léky,… udržení acido-bazické rovnováhy – vodíkové ionty, bikarbonáty – regulace pH kompetice či inhibice transportních systémů

Transportní proteiny - OATP (organic aniont transport protein) zajišťuji přesuny glycidů, vitaminů, AMK, steroidů, léků,…. systém asi 50 transportních proteinů zajišťujících transmembránové přesuny nejvýznamnější - glykoprotein P - OATP (organic aniont transport protein) u 30-50% populace P-gp málo aktivní

Úloha transportních proteinů játra mozek ledvina střevo

léčivo či metabolit v ledvině (v krvi či v primární moči) transportní systémy vstupu do buňky OAT, OATP, OCT,… epitel tubul. systému ledvin I. fáze metabolizmu izoenzymy CYP II. fáze metabolizmu transferázy lékové interakce genetické faktory transportní systémy eliminace do moči či resorpce zpět do plazmy MDR1+2 (P-gp,ABCB11),… 1c léčivo či metabolit (v primární moči či v krvi peritubul. kapilár)

Distální tubulus reabsorpce NaCl, směna Na a K pod kontr. mineralokortikoidů – aldosteron (+) či natriuret. peptidů ANP, BNP (-) ovlivnění blokátory mineralokort. rec.

Sběrný kanálek – reabsorpce vody reabsorpce vody, koncentrace moče osmolarita dřeně je 4x větší než kůry propustnost pouze pro vodu a nikoli pro elektrolyty permeabilita pod kontrolou ADH ovlivnění analoga ADH (+) či aquaretika (-)

Hráči na šachovnici ADH osa RAA natriuretické peptidy mineralokortikoidy

Vazopresin - adiuretin (ADH) sekrece neurohypofýzou osmoreceptory a AII kontrola balance vody (resorpce ve sběrném kanálku a stimul. žízně) zvýšení TK rec. V1 - vazokonstrikce ve splanchnické oblasti, - uterotonizace rec. V2 - resorpce H2O ve sběrném kanálku, - exocytóza vWF z trombocytů

Desmopresin (DDAVP, desamino D-arginin vasopresin) účinek: aktivátor vasopresinových rec.V2>V1 stimulace rec. V2 - uvolnění vWF z endotelu - von Willebrandova ch., hemofile A stimulace rec. V1 splanchnická vazokonstrikce – krvácení z jícnových varixů a z divertiklů substituce u deplece vasopresinu - diab. insipidus

Mineralokortikoidy + stres CRF - reabsorpce Na + vody - exkrece K glukokortikoidy ACTH mineralokortikoidy chemoreceptory osmoreceptory volumoreceptory angiotenzin II + - proliferace vaziva

Aldosteronové receptory aldosteronový rec. v dist. kanálku ledviny mineralokortik. efekt (směna Na+/K+) aldosteronový rec. v myokardu stimulace proliferace fibroblastů aldosteronový rec. v hl. sval. cév a edotelu Inhibice ACE i blokáda AT1 rec. inhibuje aldost. rec. nedostatečně - výhoda periferní blokády receptoru

Místo účinku blok. aldosteron. receptorů v distálním tubulu Na+ Na+ Na+ Cl- K+ blokátory aldosteron.receptorů Na+, H2O Na+ Cl- H2O H2O

Stimulace sekrece aldosteronu ACTH Na+ A I  AII K+ aldosteron

Možnosti inhibice aldosteronu ACTH sartany Na+ A I  AII blokátory aldost. rec. K+ ACE-I aldosteron

SPIRONOLAKTON - blokátor aldost. rec. v ledvinách: inhib. Na/K pumpy v dist. kanálku s retencí kalia a s natriurézou ( dávky) v myokardu: inhib. prolif. fibroblastů ( dávky) androgen/estrogen-like efekt (gynekomastie, poruchy cyklu) aktivní metabolit s delším poločasem (15 hod) pozor na riziko hyperkalemie

EPLERENON – selektivní blokátor aldost. rec. efekt na myokard i ledviny stejný jako spironolakton nemá androgen-like efekt - lépe tolerován nákladný

Blok. aldosteronových rec. u srdečního selhání - klinický efekt zlepšení funkce LK zlepšení kvality života zlepšení prognózy

Indikace antagonistů aldosteron. receptorů chronické srdeční selhání (snížení úmrtnosti nemocných o čtvrtinu), užití subdiuretických dávek, hlavním efektem je zabránění hyperplasie vaziva v myokardu a v cévní stěně, kombinace s ACE-I, betablokátory, kardiotoniky a diuretiky hyperaldosteronizmus (dávky významně vyšší) deplece kalia a její prevence (dávky střední)

Natriuretické peptidy sekrece v myokardu stimulována zejména dilatací a zatížením srdečních síní a komor farmakologický efekt: vazodilatace natriuréza, diuréza The Triage® BNP Test is indicated for use as an aid in the diagnosis of congestive heart failure.

Natriuretické peptidy - typy The Triage® BNP Test is indicated for use as an aid in the diagnosis of congestive heart failure.

Natriuretické peptidy - efekt

Klinické využití natriuretických peptidů užíván jen relativně stabilní BNP terapeuticky – malý význam v léčbě akutního srdečního selhání – dubiosní efekt BNP (Neseritid) diagnosticky – v diagnostice selhání a při predikci efektu léčby a prognózy - proBNP

kumulativní pravděpodobnost přežití (%) Prognóza pacientů se srdečním selháním podle střední koncentrace BNP v plazmě BNP < 73 pg/ml 100 80 P < 0,0001 kumulativní pravděpodobnost přežití (%) 60 40 BNP > 73 pg/ml 20 10 20 30 40 50 měsíce Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, et al. Circulation. 1997;96:509-516

MOŽNOSTI OVLIVNĚNÍ SYSTÉMU RENIN-ANGIOTENZIN- ALDOSTERON

Renin - angiotensin - aldosteronový systém

Renin angiotenzin aldosteronový systém

Efekt ACE-I v jednotl. fázích KVO trombóza náhlá smrt infarkt myokardu ischémie re IM jizva ateroskleróza remodelace RIZIKOVÉ FAKTORY srdeční selhání hypertenze hypertrofie LK diabetes mellitus SMRT

Akutní aktivace RAAS udržuje homeostázu a perfuzi klíčovými orgány vasokonstrikce aktivace hemostázy stres ↑A II retence Na+ a vody udržení srdečního výdeje a TK

Chronická hyperaktivace RAAS přispívá k poškození životně důležitých orgánů vasokonstrikce hypertrof. a remodelace endoteliální dysfunkce aterogeneze inhib. fibrinolýzy CMP CHSS IM hypertenze ↑A II hypertrof. a remodel. LK fibróza apopt. kardiomyocytů renální selhání ↑ filtračního tlaku ↑ proteinurie retence Na+ a vody

RAAS – komplex regulačních systémů

Aktivace RAAS renin adrenergní receptory 1 osmoreceptory chemorecept. baroreceptory renin

Systém renin-angiotensin-aldosteron angiotensinogen renin angiotensin I ACE angiotensin II rec.AT1 vazkonstrikce retence Na+ a vody stimul. aldosteronu stimul. zánětu oxid. stres

Systém renin-angiotensin-aldosteron angiotensinogen renin angiotensin I ACE angiotensin II rec.AT1 rec.AT2 rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na+ a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres

Systém renin-angiotensin-aldosteron angiotensinogen natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin bradykinin angiotensin I ACE angiotensin II degrad. produkty bradykininu rec.AT1 rec.AT2 rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na+ a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres

Systém renin-angiotensin-aldosteron angiotensinogen kontrola příjmu potravy kašel renin neuropeptid Y angiotensin I ACE angiotensin II degrad. produkty rec.AT1 rec.AT2 rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na+ a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres

Systém renin-angiotensin-aldosteron angiotensinogen inhib. infiltrace makrofágy inhib. zánětu + inhib. fibrózy (zejm. levá komora a ledviny) renin angiotensin I N-Acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro ACE angiotensin II degrad. produkty rec.AT1 rec.AT2 rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na+ a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres

Systém renin-angiotensin-aldosteron angiotensinogen natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin bradykinin angiotensin I ACE angiotensin II degrad. produkty bradykininu ACE2 angiotensin 1-7 rec.AT1 rec.AT2 rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na+ a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu

Systém renin-angiotensin-aldosteron angiotensinogen natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin bradykinin angiotensin I ACE PR rec. proliferace angiotensin II degrad. produkty bradykininu ACE2 angiotensin 1-7 rec.AT1 rec.AT2 rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na+ a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu

Inhibitory ACE (inhib. angiotenzin-konvert Inhibitory ACE (inhib. angiotenzin-konvert. enzymu) Sartany (blokátory rec. AT1) Inhibitory reninu

RAAS – efekt inhibitorů ACE angiotensinogen natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin ACE-I bradykinin angiotensin I ACE PR rec. angiotensin II degrad. produkty bradykininu proliferace ACE2 angiotensin 1-7 rec.AT1 rec.AT2 rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na+ a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu

RAAS – efekt inhibitorů ACE inhib. infiltrace makrofágy inhib. zánětu + inhib. fibrózy angiotensinogen N-Acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro renin ACE-I angiotensin I ACE ACE PR rec. angiotensin II proliferace degrad. produkty ACE2 angiotensin 1-7 rec.AT1 rec.AT2 rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na+ a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu

RAAS – efekt blokátorů rec. AT1 angiotensinogen natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin bradykinin angiotensin I ACE PR rec. angiotensin II degrad. produkty bradykininu proliferace ACE2 sartany angiotensin 1-7 rec.AT1 rec.AT2 rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na+ a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu

RAAS – efekt inhibitorů reninu angiotensinogen natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin bradykinin angiotensin I ACE PR rec. angiotensin II degrad. produkty bradykininu proliferace ACE2 angiotensin 1-7 rec.AT1 rec.AT2 rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na+ a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu

Farmakodynamický efekt ARB a ACE-I: pokles periferní cévní rezistence specifická dilatace vas efferens snížení uvolňování aldosteronu a ADH potlačení žízně, diuréza, natriuréza, retence K zvýšení citlivosti k insulinu snížení uvolňování noradrenalinu stimulace fibrinolýzy antiproliferační aktivita

Farmakodynamický efekt ARB a ACE-I:  periferní rezistence dilatace vas efferens  uvolňování aldosteronu a ADH (potlačení žízně, natriuréza, diuréza, retence K)  citlivosti k insulinu  uvolňování noradrenalinu stimulace fibrinolýzy antiproliferační aktivita  kontraktility kompenzováno vazodilatací (♥ výdej se nemění)

Protichůdný vliv stimulace receptoru AT1 a bradykininového receptoru na efekt insulinu bradykininový receptor transport glukózy insulinový receptor přesun GLUT-4 na membránu fosfatidil-inositol kináza 3 insulin syntéza GLUT-4 receptor AT1 GLUT 4: insulin-senzit. glukózový transportér

Pokles výskytu diabetu při inhibici RAAS CAPPP STOP-2 HOPE ALLHAT CHARM ANBP2 LIFE SCOPE VALUE PEACE 10 % snížení výskytu diabetu 20 30 Pepine CJ, Cooper-Dehoff RM. J Am Coll Cardiol. 2004;44:509-12. Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-58. 100 1. Pepine CJ, Cooper-DeHoff RM. Cardiovascular therapies and risk for development of diabetes. J Am Coll Cardiol. 2004;44:509-512. 2. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, Wedel H, Bevers G, Caulfield M, et al, for ASCOT investigators. Prevention of stroke and coronary events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): A multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003;361:1149-1458.

Relativní výskyt nově zjištěného diabetu při léčbě různými antihypertenzivy (srovnání s placebem) výskyt diabetu – srovnání s placebem (v %) sartany ACE-I BKK beta-blok. diuretika

Metabolický efekt blokády RAA Sartany vs Metabolický efekt blokády RAA Sartany vs. ACE-I ve zlepšení insulinorezistence ACE-I stimulují transmembr. přesun glukózy do skelet. svalstva stimulací transportéru GLUT-4 na dvou úrovních ( AII i  bradykininu), sartany jen blokádou rec. AT1

Farmakodynamický efekt blokády osy RAA v rámci léčby hypertenze: pokles periferní cévní rezistence snížení retence sodíku a vody retence draslíku snížení sympatikotonie úprava endoteliální dysfunkce snížení insulinorezistence nefroprotekce, kardioprotekce

Farmakodynamický efekt blokády osy RAA v rámci nefroprotekce: dilatace vas efferens snížení filtračního tlaku snížení proteinurie mírný pokles glom. filtrace nefroprotekce za cenu mírného poklesu GF

Přehled nejčastěji užívaných inhibitorů ACE enalapril 2x 5-20 mg fosinopril 1x 10-20 mg imidapril 1x 5-10 mg lisinopril 1x 20-80 mg moexipril 1x 7,5-15 mg perindopril quinapril 1-2x 5-20 mg ramipril 1x 2,5-10 mg spirapril 1x 6 mg trandolapril 1x 2-4 mg

Můj favorit ACE-I perindopril a ramipril Sartany telmisartan spolehlivý efekt, dlouhá doba účinku dostatek klinických studií dokumentujících efekt na prognózu

Porovnání efekt. poločasů ve skupině krátko- a dlouhodobě účinných inhib. ACE 1x denně porovnání efekt. poločasů ACE-I 2x denně zdroj: platná SPC

Srovnání efektu ramiprilu a ostatních ACE-I na prognózu nemocných po IM N - >18 tis., 1 rok, ZP Quebec, Ontario lepší jiný ACE-I lepší ramipril P fosinopril 0.001 1,71 kaptopril 0.001 1,56 quinapril 0.05 enalapril 1,58 0.05 lisinopril 1,47 NS 1,28 perindopril 0.05 0,98 1. EUROPA Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: Randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003;362:782-788. 2. HOPE Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med. 2000;342:145-153. 3. PEACE Trial Investigators. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med. 2004;351:2058-2068. 4. Pitt B, O’Neill B, Feldman R, Ferrari R, Schwartz L, Mudra H, et al, for the QUIET Study Group. The Quinapril Ischemic Event Trial (QUIET): Evaluation of chronic ACE inhibitor therapy in patients with ischemic heart disease and preserved left ventricular function. Am J Cardiol. 2001;87: 1058-1063. 5. Pepine CJ, Probstfield JL. A HOPE for PEACE? Update on the role of ACE inhibition in CAD patients. In: Vascular Biology in Clinical Practice: A CME monograph. University of Florida College of Medicine; Gainesville, Fla. 2004;6(3). 0.75 1 1.25 1.5 Pilote L et al, Ann Intern Med, 2004

Srovnání efektu ramiprilu a ostatních ACE-I na prognózu nem Srovnání efektu ramiprilu a ostatních ACE-I na prognózu nem. se srdečním selháním N - 43 tis., 1,6-2,2 roky, ZP Quebec, Ontario, Brit. Columbia P lepší jiný ACE-I lepší ramipril kaptopril 0.001 1,61 enalapril 0.001 1,36 fosinopril 0.005 1,22 lisinopril 0.005 1,2 quinapril 0.05 1,1 perindopril NS 1,06 1. EUROPA Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: Randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003;362:782-788. 2. HOPE Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med. 2000;342:145-153. 3. PEACE Trial Investigators. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med. 2004;351:2058-2068. 4. Pitt B, O’Neill B, Feldman R, Ferrari R, Schwartz L, Mudra H, et al, for the QUIET Study Group. The Quinapril Ischemic Event Trial (QUIET): Evaluation of chronic ACE inhibitor therapy in patients with ischemic heart disease and preserved left ventricular function. Am J Cardiol. 2001;87: 1058-1063. 5. Pepine CJ, Probstfield JL. A HOPE for PEACE? Update on the role of ACE inhibition in CAD patients. In: Vascular Biology in Clinical Practice: A CME monograph. University of Florida College of Medicine; Gainesville, Fla. 2004;6(3). 0.75 1 1.25 1.5 Pilote L.et al,, CMAJ 2008, 178 (10), 1303-11

Porovnání plazmat. poločasů sartanů Porovnání délky vazby na rec. sartanů

Srovnání indikací sartanů schválená indikace dokument. efekt hypertenze (doložen pokles Tk) srdeční selhání infarkt myokardu s insuf. LK diabetická nefropatie profylaxe KV smrti u rizik. nem. pokles mort./morb. u hypertenze D S losartan I A IIa B eprosartan valsartan ibersartan candesartan telmisartan olmesartan

Kdy inhibovat RAAS? v léčbě hypertenze (ACE-I  sartany) v sekundární prevenci u nem. s ICHS, po iktu či při ICHDK (ACE-I  sartany) profylaxe remodelace LK a srd. selhání (ACE-I > > sartany) v profylaxi DM a diab. nefropatie (ACE-I = sartany)

Nekombinujeme dva způsoby inhibice RAAS není aditivní efekt zvyšuje se výskyt NÚ

Pokles TK při komb. ACE-I a sartanů – kombinace v léčbě hypertenze není racionální 2mmHg dTK 9mmHg Timothy, 2005

Výhody inhibice RAAS příznivý dopad na prognózu nefroprotekce - zpomalení progrese nefropatie kardioprotektivní vliv (brání vzniku srdeční dilatace a snižují mortalitu u srdečního selhání i po IM či iktu) nejsou negativní metabolické účinky (lipidy a glycidy) brání ztrátám draslíku při diuretické terapii výhodná kombinace s jinými antihypertenzivy

Nežádoucí účinky ACE-I a sartanů kašel (20-30% toleruje, asi u 5% nutno vysadit léčbu) jen ACE-I, ne sartany! hyperkalémie (zejm. v komb. se sartany a ren. selhání) angioedém (pod 0,1%) hypotenze, fenomen prvé dávky (zejm. při hypovolemii) zhoršení renálních funkcí (pokles intraglom. tlaku)

Kontraindikace ACE-I a sartanů  gravidita (2. + 3. trimestr) - malformace ledvin a moč. cest hyperkalemie bilat. stenóza ren. tepen význ. AO stenóza obstrukční KMP

ACE-I versus SARTANY inhibitory ACE účinnější horší tolerance sartany (zejm. u CHSS) horší tolerance (kašel, angioedém) sartany lepší tolerance (kašel, angioedém) nižší účinnost (zejm. u CHSS)

Kolik nemocných je v ČR indikováno k léčbě postavené na inhibici RAAS? hypertenze 1 500 000 diabetes mellitus 710 000 nefropatie 100 000 ICHS 850 000 cerebrovaskul. onem. 280 000 ICHDK 100 000

Inhibitory reninu blokáda konverze angiotensinogenu na AI (blokáda reninu jako enzymu) blokáda (pro)reninových rec. (blokáda reninu jako působku) obdobný efekt jako ACE-I či sartany aliskiren dipeptid

MOŽNOSTI OVLIVNĚNÍ RETENCE VODY A IONTŮ DIURETIKA

DIURETIKA heterogenní skupina, společné je navození zvýšené diurézy a odpadu elektrolytů indikována při retenci tekutin (plicní městnání, otoky, ascites, hydrothorax) nebo při hypertenzi u srdečního selhání zlepšují kvalitu života, ale není informací o dopadu na prognózu u hypertenze snižují výskyt mozkových i koronárních příhod, snižují úmrtnost

DIURETIKA inhibice spec. proteinů transportujících ionty v tubul. systému ledvin (kličková a thiazidová diuretika, kalium šetřící diuretika) zvýšení glomerulární filtrace (osmotická diuretika, metylxantiny) inhibice působení aldosteronu (blokátory aldost. receptorů) nebo vazopresinu (blokátory vazopres. receptorů – aquaretika, event. alkohol)

DIURETIKA – hlavní skupiny diuretika Henleho kličky diuretika distálního tubulu (thiazidy) diuretika šetřící kalium inhibitory karboanhydrázy a osmotická diuretika (obsoletní) aquaretika – ve vývoji

Diuretika – místa působení manitol acetazolamid metylxantiny manitol acetazolamid thiazidová diuretika kalium šetřící diuretika blokátory mineralokort. receptorů aquaretika kličková diuretika

Místo účinku diuretik osmotická diuretika, metylxantiny amilorid Na+ blokátory aldosteron.receptorů Na+ Cl- K+ thiazidy, indapamid Na+, H2O inhibitory karboanhydrázy Na+ Cl- kličková diuretika H2O osmotická diuretika H2O aquaretika

DIURETIKA HENLEHO KLIČKY inhibice Na+/K+/2Cl- kotransportu v Henleho kličce zvýšení exkrece iontů Na, K, Mg, H a vody mohutný diuret. efekt možno podávat pac. s těžší poruchou fce ledvin, nevhodná jako antihypertenziva (krátký efekt)

furosemid: torasemid: mohutný diuret. efekt, rychlý nástup účinku krátký biol. poločas (1,5 hod) možno podávat pac. s těžší poruchou fce ledvin variabilní biol. dostupnost u CHSS široké dávkové rozmezí 20 mg -2g nevhodný jako antihypertenzivum (krátký efekt) torasemid: výhodnější vlastnosti, delší diuret. efekt, stabilní dostupnost, vysoká cena

DIURETIKA HENLEHO KLIČKY NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY deplece kalia a hypokalémie hyponatrémie, hypomagnesémie, hypovolémie -- snížení glomerul. filtrace při hypovolemii ototoxicita zvýšení nefrotoxicity řady nefrotox. léků (např. ATB)

DIURETIKA DIST. TUBULU - THIAZIDY inhibice Na+/Cl- kotransportu v distálním tubulu menší diuret. efekt, pomalý nástup účinku, dlouhý biol. poločas, stabilní biol. dostupnost potenciace účinku kličkových diuretik antihypertenziva zákl. řady úzké dávkové rozmezí – ve dávkách negat. metabol. efekt (inzulinorezistence, ovlivnění lipid. spektra), snížení efektu při  GF (neúčinné při ren. insuf.) snížení kalciurie – výhodné u kalciové urolitiázy

DIURETIKA DIST. TUBULU - THIAZIDY indapamid: (16-36 h, 2,5 mg) též vazodilatační efekt minim. metabolický efekt chlorthalidon (48-72h, 6,25-25 mg) hydrochlorothiazid (6-12 h, 6,25-25 mg)

Indapamid – favorit ve skupině metabol. neutrální – nezvyšuje insulinorezistenci dlouhodobě působící (t1/2 36 hod) vazodilatační efekt aktivací kaliového kanálu (nejistý klin. význam)

DIURETIKA DIST. TUBULU - THIAZIDY NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY deplece kalia, hypokalémie (zvýšenou směnou za natrium při jeho větší nabídce v tubulu) hyponatrémie, hypovolémie, hypotenze metabol. efekt ve vyšších dávkách: - porucha glycidového a lipidového metabolizmu, hyperurikémie jednoznačný trend k užívání  dávek opatrně u diabetiků

Srovnání diuretik kličkových a distálního tubulu diuretika thiazidová diuretika

DIURETIKA ŠETŘÍCÍ KALIUM inhibice Na+ kanálu ve sběrném kanálku amilorid: malý diuret. efekt, pomalý nástup účinku, dlouhý biol. poločas (dny), vhodné do kombinací s diuretiky (kličkovými i thiazidy), jako antihypertenziva i v léčbě srd. selhání kombinace kličkových diuretik s kalium šetřícími diuretiky vede ke zlepšení prognózy nemocných (pokles náhlých úmrtí) proti léčbě samotnými kličkovými diuretiky NÚ: hyperkalémie

Indikace diuretik kličková diuretika akutní i chron. srdeční selhání masivní retence tekutin, ev. retence při ren. insuf. thiazidová diuretika antihypertenziva I. řady v kombinaci s kličkovými při nízké diuret. odpovědi diuretika šetřící kalium do kombinace se saluretiky (kličková d., thiazidy) deplece kalia

DIURETIKA - kombinace při špatné diuret. odpovědi kombinujeme kličková diuretika s thiazidovými k udržovací léčbě výhodná komb. kličkových diuretik s blok. aldosteron. rec. nebo kličkových či thiazidových s kalium-šetřícími (neutrální efekt na kalemii)

Relativní výskyt nově zjištěného diabetu při léčbě různými antihypertenzivy (versus placebo) kombinace diuretik s ACE-I či sartany eliminuje riziko insulinorezistence β-blok. výskyt diabetu – srovnání s placebem (v %) ACE-I + BKK ACE-I + diuret. ACE-I sartany diuret. BKK podle WJ Elliott, Lancet 2007 a HTAi, 2009

AQUARETIKA - blokátory rec. pro vazopresin - ve fázi klinického zkoušení - diurézu bez natri- a kaliurézy, - rec. V1 : vazokonstrikce, V 2 : aquaréza indikace: hyponatrémie s otoky tolvaptam - inhib. rec. V2 (vazokonstrikce stimul. V1) konivaptan - duální inhib. rec.V1 +V 2

…příběh o prvé umělé ledvině Nils Alwall Antonín Vančura

Děkuji za pozornost