Vývoj nového léku, preklinické a klinické hodnocení léčiv, EBM Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta II. Cyklus, předmět Obecná farmakologie Ruská 87, Praha 2013-2014 Vývoj nového léku, preklinické a klinické hodnocení léčiv, EBM M. Kršiak Ústav farmakologie, 3. LF UK PVJ viz: http://vyuka.lf3.cuni.cz ID9240

HISTORIE OBJEVŮ FARMAK SYSTÉM HODNOCENÍ ÚČINNOSTI A BEZPEČNOSTI LÉČIV RCT, EBM, PLACEBO OBJEVY A VÝVOJ NOVÝCH FARMAK V SOUČASNOSTI – strategie, náklady, rizika INSTITUCE PRO KONTROLU FARMAK OBJEVY LÉČIV V TUZEMSKU DŘÍVE A NYNÍ POTRAVOVÉ DOPLŇKY aj „jakoby“ léčiva SOUHRN

1. HISTORIE OBJEVŮ FARMAK Léčiva rostlinného původu mák - opium vrba - kůra, listy Hippokrates 400 p.n.l. 1829 – salicin > 1853 salicylan sodný > 1899 ASPIRIN POKROKY CHEMIE

Felix Hoffmann 1899 ASPIRIN Bayer

1905 PRVNÍ ČESKÁ UČEBNICE FARMAKOLOGIE 1905 neexistovaly: léky např. na hypertenzi, cukrovku, hypolipidemika, [infekci], astma, psychofarmaka, aj 1905 nevědělo se o neurotransmiterech o molekulárních místech působení léčiv 1905 už byl: aspirin, digitalis, ether, kokain, brom, sacharin

Sir James W. Black Pokroky v org. chemii a dalších vědách + 1963 propranolol – betalytika – hypertenze, angina pectoris + Pokroky ve farmakologii 1972 cimetidin – H2 antagonisté – vředová choroba Sir James W. Black Nobelova cena 1988

VELKÉ ÚSPĚCHY LÉČIVA MOHOU VÝZNAMNĚ PRODLOUŽIT DÉLKU ŽIVOTA A ZVÝŠIT JEHO KVALITU …ALE BOHUŽEL I…

NEÚSPĚCHY AŽ KATASTROFY THALIDOMID 1956 – 1961 asi 10 000 dětí, ne v USA [FDA]

2. SYSTÉM HODNOCENÍ ÚČINNOSTI A BEZPEČNOSTI LÉČIV PŘI JEJICH - ZAVÁDĚNÍ DO PRAXE - POUŽÍVÁNÍ [EBM, farmakovigilance]

SYSTÉM HODNOCENÍ ÚČINNOSTI A BEZPEČNOSTI LÉČIV (FARMACEUTICKÁ MEDICÍNA) POREGISTRAČNÍ SLEDOVÁNÍ BEZPEČNOST -FARMAKOVIGILANCE PREKLINICKÝ VÝZKUM KLINICKÉ HODNOCENÍ REGISTRACE

PREKLINICKÝ VÝZKUM HODNOCENÍ FARMAKOLOGICKÉ (farmakodynamika, farmakokinetika) TOXIKOLOGICKÉ (toxicita akutní, chronická, speciální zkoušky toxicity – např. teratogenita, kancerogenita) FARMACEUTICKÉ (např. identita, obsah, čistota) SPRÁVNÁ LABORATORNÍ PRAXE

KLINICKÉ HODNOCENÍ Fáze (etapy) klinického hodnocení První podání člověku (zjištění snášenlivosti, zákl. kinetika) Úvodní klinická studie (prvé ověření terap. účinnosti) Rozšířená klinická studie (průkaz terap. účinnosti a bezpečnosti) Sledování léčiva po registraci

KLINICKÉ HODNOCENÍ SKP (správná klinická praxe), GCP (Good Clinical Practice) VĚDECKÉ POŽADAVKY: výběr probandů (srovnatelnost), randomizace, kontrolní skupina, dvojitě slepý pokus, RCT, placebo, bias, ETICKÉ POŽADAVKY: informovaný souhlas, Helsinská deklarace, etické komise …

RCT je základem klinického hodnocení léčiv RCT (Randomized Controlled Trial) randomizace (náhodný výběr pacientů) kontrolovanost kontrola placebo efektu, předpojatosti (bias): dvojitě-slepým uspořádáním RCT je základem klinického hodnocení léčiv

A Meta-analýzy četných RCT RCT je základem EBM (Evidence Based Medicine) medicíny založené na důkazech Stupně EBM: A Meta-analýzy četných RCT B RCT menšího rozsahu C Případové studie (kazuistiky) s kontrolními kazuistikami, nejlépe perspektivní D Doporučení expertů

současná EBM je zaměřena na průměr, ne na jedince Síla EBM: oddělení zrn od plev, dostat se z bahna pověr, nepodložených tvrzení – základ doporučených postupů Meze EBM současná EBM je zaměřena na průměr, ne na jedince EBM hodnotí účinky za speciálních výzkumných podmínek, které se mohou dost lišit od běžného života

(z latinského placere líbit se) Placebo (z latinského placere líbit se) je látka nebo léčebná procedura, kterou pacient považuje za lék nebo léčbu, která však nemá vlastní (skutečný, pravý) farmakologický nebo biologický léčebný účinek.

Vždy by se měl uplatňovat v terapii Rozlišovat: Placebo – imitace léku (léčby) k určení vlastního biologického účinku léku (léčby) Používá se prakticky jen ve výzkumu, ne v běžné terapii Placebový efekt – psychologický efekt z očekávání, důvěry, víry v lék, léčbu, lékaře, nemocnici … Vždy by se měl uplatňovat v terapii „Víra tvá tě uzdravila“ – je to jen placebový (= psychologický) efekt?

OBJEVY A VÝVOJ NOVÝCH LÉČIV V SOUČASNOSTI – strategie, rizika, náklady první betablokátor, H2 antagonista, IPP, statin, triptan … NOVÝ TYP ÚČINKU NOVÉ CHEMICKÉ LÁTKY (NCE/NME) NOVÁ LÉČIVA „MEE-TOO“ stejný mechanismus účinku, ale jiné chem.složení [betablokátory, H2 antagonisté, IPP, statiny, triptany aj, aj…] GENERIKA kopie

OBJEVY A VÝVOJ NOVÝCH FARMAK V SOUČASNOSTI –RIZIKA

OBJEVY A VÝVOJ NOVÝCH FARMAK V SOUČASNOSTI – NÁKLADY

POREGISTRAČNÍ SLEDOVÁNÍ BEZPEČNOST -FARMAKOVIGILANCE OBJEVY A VÝVOJ NOVÝCH FARMAK V SOUČASNOSTI –ZDLOUHAVOST POREGISTRAČNÍ SLEDOVÁNÍ BEZPEČNOST -FARMAKOVIGILANCE PREKLINICKÝ VÝZKUM KLINICKÉ HODNOCENÍ REGISTRACE ~ 1,5 roku ~ 5 let ~ 2 roky 5 let a více

5. INSTITUCE PRO KONTROLU FARMAK EVROPSKÁ AGENTURA PRO LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY EUROPEAN MEDICINES AGENCY (EMEA) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) www.ema.europa.eu Státní ústav pro kontrolu léčiv → Medicines and Healthcare products Regulatory Agency Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte FOOD AND DRUG ADMINISTRATION (FDA)

VELKÉ FARMACEUTICKÉ FIRMY ZAHRANIČNÍ Pfizer, AstraZeneca, Eli Lilly, Merck, Novartis, Abbot, GlaxoSmithKline, Bristol-Myers, Sanofi-Synthelabo, Janssen-Cilag, aj,

INSTITUCE PRO OBJEV A TESTOVÁNÍ NOVÝCH FARMAK - TUZEMSKÉ 1935-1945: Nejvýznamnější firmy s vlastním výzkumem a vlastní výrobou více léčiv [Doc.Trčka 2006] B. FRAGNER Výzkum: MYKOIN BF - penicilin INTERFARMA Výzkum: PELENTAN REMED Výzkum: Antihistaminika SPOLEK PRO CHEMICKOU A HUTNÍ VÝROBU 1945-1951: [Doc.Trčka 2006] Znárodnění výroby léčiv 1945 > SPOFAZ > 1948 SPOFA n.p. 1946 VÝZKUMNÝ A KONTROLNÍ ÚSTAV 1. 1. 1951 VÝZKUMNÝ ÚSTAV PRO FARMACII A BIOCHEMII (VÚFB)

VÝZKUMNÝ ÚSTAV PRO FARMACII A BIOCHEMII (VÚFB) 1951 -1990 (1999) VÝZKUMNÝ ÚSTAV PRO FARMACII A BIOCHEMII (VÚFB) + VÝZKUMNÝ ÚSTAV PŘÍRODNÍCH LÉČIV (1960) AJATIN liq., tct. DITHIADEN tbl., inj. VALETOL tbl PROTHIADEN tbl. MESOCAIN inj., gel. TRIMEPRANOL tbl., inj. KINEDRYL aj., aj.

TRIMEPRANOL (metipranolol) 1971-1993 1,460 mld Kčs 11,2 mld Kčs Doc. MUDr. Václav TRČKA, DrSc. TRIMEPRANOL (metipranolol) Tuzemsko (SPOFA) Export (Boehringer-Ingelheim) 1971-1993 1,460 mld Kčs 11,2 mld Kčs PŘÍKLAD VÝSLEDKŮ V OBJEMU SPOTŘEBY VYJÁDŘENÝ VE VELKOOBCHODNÍCH CENÁCH

PROTHIADEN (dosulepin) Tuzemsko (SPOFA) Export (Boots) 1968-1994 prof.MUDr. Z. Votava, DrSc. Dr. M. Protiva, DrSc. RNDr. PhMr. J. Metyšová,CSc. PROTHIADEN (dosulepin) Tuzemsko (SPOFA) Export (Boots) 1968-1994 0,5 mld Kčs 23 mld Kčs

ANTIVIROTIKA Prof. RNDr. Antonín Holý, DrSc., dr. h. c. mult. r. 2006 na 3. LF UK Ústav organické chemie a biochemie Akademie věd České republiky ANTIVIROTIKA Gilead Sciences

prof.RNDr. Jaroslav KVĚTINA, DrSc., Dr.h.c. FCMA Ústav experimentální biofarmacie v Hradci Králové, společné pracoviště AV ČR a PRO. MED. CS Praha a.s Četná generika PRO.MED

GENERIKA FRAGNER → LÉČIVA → ZENTIVA SPRÁVNÁ VÝROBNÍ PRAXE Good Manufacturing Practice

DOPLŇKY STRAVY vitaminy, minerály, vláknina, kolagen, aminokyseliny, apod Účinnost přípravku a zajištění kvality nejsou při schvalování doplňků stravy posuzovány. Výrobce doplňku stravy má pouze notifikační povinnost, tj. před uvedením výrobku na trh musí podat oznámení na Ministerstvo zdravotnictví.

Doplňky stravy nesmějí být na obalu označeny léčebnou indikací (ani nesmějí vyléčení či prevenci chorob naznačovat), což je vyhrazeno pouze pro léčiva. Smějí být ale uváděny příznivé účinky na zdravotní stav uživatele – tzv. zdravotní tvrzení. Totéž platí i pro reklamu. Rovněž se nesmí uvádět ani naznačovat, že vyvážená a různorodá strava nemůže poskytnout dostatečné množství živin. Nicméně výrobce nesmí deklarovat nepravdivá tvrzení o účinku přípravku (zákaz klamání spotřebitele). Deklarované účinky musí být schopen kdykoliv doložit. 

Příklad: COLAFIT firmy Dacom

Komentář: Kolagen typu I je pruhovitý, vyskytuje se ve šlachách, ne v chrupavkách kloubů, kde je síťovitý kolagen typu II Údaje firmy(Dacom): čistý krystalický bovinní lyofilizovaný kolagen typu I Na klouby vaziva a kůži Komentář: chybí průkaz tohoto tvrzení Colafit má velice příznivý vliv na pokožku, kterou vyhlazuje a omlazuje, zlepšuje kvalitu vlasů a nehtů.

Komentář (z posudku soud. znalce) : Studie je neprůkazná: Studie Colafit https://www.dacom.cz/studie-colafit.html Komentář (z posudku soud. znalce) : Studie je neprůkazná: nebyla randomizovaná, jasně placebem kontrolovaná, byla na malém počtu pacientů. Nikdy nebyla publikovaná v plném znění ve vědeckém časopise s recenzním řízením. Pokuta od Rady pro rozhl. a telev. vysílání 100 000 Kč r. 2012 za klamavou reklamu v programu NOVA (Tipy ptáka Loskutáka)

COLAFIT – další úlety: Podle zákona: Výrobce nesmí uvádět ani naznačovat, že vyvážená a různorodá strava nemůže poskytnout dostatečné množství živin. Informace v reklamě výrobce: „… Příkladem může být právě kolagen, který se v rostlinné říši vůbec nevyskytuje a z živočišné stravy se téměř všechen kolagen zničí při tepelné úpravě – vařením, pečením apod.“  Skutečnost: Příznivý účinek kolagenu I nebyl nikdy u artrózy prokázán Výrobce to vyřešil zamlžením které zdůvodnil stěžováním si na EU: „Vzhledem k nařízení komise EU č. 432/2012 o zdravotních tvrzeních, nesmíme uvést obecně známé a ověřené informace o působení krystalického kolagenu typu I.“

Alena Šmatlavová Zpět na Zkušenosti zákazníků COLAFIT: Zkušenosti zákazníků DacomPharma / Zkušenosti zákazníků Alena Šmatlavová Zpět na Zkušenosti zákazníků                     46 let, výrobek Colafit používám půl roku Po léčení zánětu kloubu v pravém rameni jsem začala užívat Colafit na doporučení. Zdá se mi, že ten pocit napětí se upravil. Doktoři mi nabídli už jen výměnu kloubu, protože chrupavku mám odřenou. S Colafitem je to lepší a tak na výměnu kloubu teď již nepomýšlím. Toto řešení je pro mě snadnější a cenově dostupnější a zatím účinné.

6. SOUHRN HLEDÁNÍ SKUTEČNĚ ORIGINÁLNÍCH NOVÝCH LÉČIV JE VELMI OBTÍŽNÉ A JEJICH VÝVOJ JE VELMI NÁKLADNÝ EXISTUJE PODROBNÝ SYSTÉM HODNOCENÍ ÚČINNOSTI A BEZPEČNOSTI LÉČIV TENTO RIGORÓZNÍ A NÁKLADNÝ SYSTÉM SE VYŽADUJE U REGULÉRNÍCH (PRAVÝCH) LÉČIV NIKOLIV U POTRAVOVÝCH DOPLŇKŮ A JINÝCH VÝROBKŮ, KTERÉ LAICI VĚTŠINOU POVAŽUJÍ ZA LÉČIVA

Děkuji za pozornost