Farmakoterapie těhotných MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.

Rizika farmakoterapie u gravidních Podání kontraindikovaného léku Nepodání indikovaného léku

Realita SPC/PIL: „lze podat pouze v případě, kdy potenciální přínos pro matku převažuje nad potenciálním rizikem pro plod“ = ALIBISMUS

Kategorie rizik - FDA A - kontrolované studie u těhotných neprokázaly riziko -levothyroxin, liothironin B - studie na zvířatech neprokázaly riziko a kontrolované studie u žen nebyly provedeny - paracetamol C - prokazatelně teratogenní nebo embryocidní u zvířat, žádné studie u žen nebo nejsou dostupné údaje u zvířat ani žen - teofylin, amlodipin D - existují doklady rizika pro lidský plod, ale z důvodu nenahraditelnosti v kritických situacích, může být podán - beta-blokátory, ACEi (III. trimestr) X - riziko jednoznačně převažuje nad prospěchem perorální kontraceptiva, statiny

Kategorie rizik Austrálie (ADEC) - A, B 1-3, C, D, X A - prokazatelně bezpečné X- prokazatelné teratogeny Německo - stupeň 1.-11.

terminologické poznámky… Vývojová toxicita se týká škodlivého působení látky během vývoje organismu, tj. od prenatálního období až do puberty. Poškození vzniklá během prenatálního vývoje (tj. od početí do porodu) studuje teratologie (teratogeneze). Reprodukční toxicita se vztahuje k toxickým projevům na mužských či ženských reprodukčních orgánech. Klasifikace a popis mechanismů vedoucích k toxickým projevům je velmi obtížná. Genová toxicita – toxicita vůči genetickému materiálu – DNA projevující se možným rozvojem mutageneze, karcinogeneze, popř. teratogeneze.

teratogen Exogenní látka, která je schopna vyvolat vrozené malformace nebo funkční defekt během embryonálního nebo fetálního vývoje

Pozadí VVV Teratogeny 10 % Multifaktoriální 42 % Monogenní 8 % Neznámo 37 % Chromozomální 3 % Baird et al., 1988

Faktory ovlivňující teratogenicitu vlastnosti látky dávka cesta podání délka podání frekvence expozice okamžik expozice, tj. gestační věk současný výskyt dalších látek současná onemocnění genetická vnímavost

Teratogenní působení léčiv „Načasování“ teratogenního impulsu („okno“) před implantací - blastogeneze - nízká citlivost („všechno nebo nic“) ! 15.-55. den těhotenství - organogeneze - zvýšené riziko (první trimestr) fetální období - nedochází k viditelným malformacím, ale např. poškození funkce CNS

Vrozené vývojové vady vyvolané teratogeny jsou „preventabilní“ …pokud je znám teratogen

Aspekty veřejného zdravotnictví prevence expozice známých teratogenů alkohol infekční nemoci expozice v zaměstnání životní prostředí zneužívané látky medikace aj.

Placenta řada látek vyvolává anomálie plodu LČ prostupují placentou na základě jednoduché difúze k minimální penetraci dochází u léčiv, které mají vysoký stupeň disociace nebo nízkou rozpustnost v lipidech není to tedy bariéra chránící plod před působením LČ podaných matce

Fetální rubeolový syndrom

Fetální aminopterinový syndrom Aminopterin (4-aminopteroic acid), a 4-amino analog of folic acid, is an antineoplastic drug with immunosuppressive properties used in chemotherapy. Aminopterin is a synthetic derivative of pterin. Aminopterin works as an enzyme inhibitor by competing for the folate binding site of the enzyme dihydrofolate reductase. Its binding affinity for dihydrofolate reductase effectively blocks tetrahydrofolate synthesis. This results in the depletion of nucleotide precursors and inhibition of DNA, RNA, and protein synthesis.

Fetální hydantoinový syndrom

Fetální valproátový syndrom

Fetální warfarinový syndrom

Fetální alkoholový syndrom

Fetální hyperpyretický syndrom

Farmaka a parafarmaka OTCs fytofarmaka doplňky stravy Rx Těhotné ženy užívají LP biologicky aktivní podávány systémově vysoké dávky (?) informace o teratogenicitě často vágní

Riziko teratogenicity 468 LP schválených v letech 1980–2000 Lo & Friedman et al., 2002

Riziko teratogenicity 468 LP schválených v letech 1980–2000 11 (2,4 %) léčiv mělo malé, mírné či vysoké teratogenní riziko zapotřebí v průměru 6,0 ± 4,1 rok po schválení FDA ke zjištění teratogenního rizika u lidí 30 (6,4 %) vysoce pravděpodobně nemělo teratogenní potenciál zapotřebí v průměru 9,1 ± 4,5 let po schválení FDA k prokázání bezpečnosti u lidí Lo & Friedman et al., 2002

Animální studie zaměřené na teratogenitu je cenné ale pozor na … falešně positivní falešně negativní výsledky

Animální studie: falešně pozitivní kortikosteroidy chlorfeniramin hydroxyzin propoxyfen

Animální studie: falešně negativní ACE inhibitory: kaptopril, enalapril etc. karbimazol, methimazol Misoprostol

Nedostatek informací je problém… nerozpoznaná expozice teratogenu včas nerozpoznaná/ignorovaná/utajovaná gravidita nedostatky v SPC/PIL – mj. mohou být zdrojem anxiety (často neopodstatněně!) indikace k interupci při vystavení se riziku neznámé látky

Thalidomid etc. nejenom thalidomid, ale též lenalidomid či pomalidomid pronikají do běžné hematoonkologické praxe (MM, myelodysplastický sy aj.) inhibice angiogeneze, hematopoézy, imunomodulace pokles tvorby TNF-alfa a IL-6 monocyty, stimulace T-bb. & NK bb.

Thalidomid etc. Chanan-Khan A, 2006

THALIDOMID Thalidomid (Contergan) ve 28 zemích 100 000 kg thalidomidu 1956 ranní nevolnost těhotných ve 28 zemích 100 000 kg thalidomidu postiženo více než 10 000 dětí – fokomelie teratogenní dávka u člověka nízká (0,1 mg/kg) většina zvířecích druhů (kromě králíka) - 20–300 mg/kg stačila jednorázová dávka 50–100 mg v kritickém období (21.-36. den po koncepci)

testování nových léčiv na těhotných ženách je nepřípustné

Mechanismus poškození obtížně zjistitelné thalidomid – cca 25 teorií kortikosteroidy - rozštěpy u zvířat, nikoliv u lidí přímá toxicita – cytostatika, antiep. (PHE, CBZ, VAL) placentární transport – Cd multifaktoriální

Nástroje identifikace teratogenity v humánní farmakologii Case-reports – lithium - srdeční malformace Case-control studies – stilbestrol - adenoca vaginy, ASA v I. trimestru (teratogenní u zvířat) Cohort studies (prospektivní) - fluoxetin (Intervenční studie) – RCT - kys. listová (0,8 mg denně v prevenci rozštěpů neurální trubice) Meta-analýzy – metronidazol

Teratogeny v I. timestru fenytoin, carbamazepin, valproat - def. neurální trubice (spina bifida) lithium - srdeční malformace warfarin - kostní deformity, chondrodysplasie, CNS defekty heparin - (demineralizace kost u matky- volba LMW) retinoidy - def. CNS, srdce, končetin, jater cytostatika (fluorouracil, metotrexat, cyclofosfamid, busulfan,…)

Teratogeny ve fetálním období ACEI -renální selhání, oligohydramnion tyreostatika (carbimazol, thiamazol, propylthiouracil) benzodiazepiny - vznik závislosti barbituráty - vznik závislosti beta-blokátory (atenolol) NSA - konstrikce ductus arteriosus tetracykliny - porucha vývoje skloviny, kostní hmoty warfarin - intrakraniální hemoragie ASA (ve vyšších dávkách) - neonatální krvácení cytostatika

Závěry Při každém předepsání léku ženě ve fertilním věku je třeba myslet na možné těhotenství Při chronické medikaci (epilepsie, diabetes, hypertenze) je před početím nutné posoudit medikaci Není vhodné přerušovat účinnou farmakoterapii bez zvážení důvodu

…pod čarou….

Astma v graviditě celosvětový nárůst prevalence v posledních dvou desetiletích nejčastější chronické onemocnění v graviditě prevalence: 3,4–12,4 % Rey, 2007

Fyziologické odlišnosti v graviditě s potenciálem ovlivnění účinku LP u AB zvýšená plazmatická hladina volného kortisolu (antiinflamační úč.) zvýšená hladina progesteronu (bronchodilat. úč.) zvýšení bronchokonstrikčně působících látek (PGF 2a aj.) Rey, 2007

Antiastmatika v graviditě I. kortikosteroidy p.o. inaktivace prednisolonu placentou až z 90 % pre-eklampsie, předčasný porod v 1. trimestru vyšší riziko rozštěpu rtu či patra (RR: 1,1-1,3 %) – benefit obvykle převáží riziko podání prospektivní, case-control studie, systematická reviews => bezpečnost podávání: ICS (většina studií s budesonidem) SABA theophyllinu cromolyn => nezvýšené riziko VVV, pre-eklampsie, předčasných porodů či nižší porodní hmotnosti novorozence obvykle není nutnost měnit medikaci (interval dávkování, velikost dávky) Rey, 2007

Antiastmatika v graviditě II. beta-2 mimetika ve vysokých dávkách malformace u zvířat nevyvolávají malformace u lidí; nezvyšují riziko předčasných porodů či nízké porodní hmotnosti => doporučení kombinace s ICS antagonisté leukotrienových receptorů zafirlukast – u zvířat 0 teratogenita; nedostatek studií u lidí => doporučení ICS montelukast – 0 malformace či jiné NÚ související s graviditou kojení – nedostatek studií většina LP považována za bezpečné antihistaminika, theophyllin => podrážděnost či ospalost Rey, 2007

Omega-3 MK v těhotenství a u dětí 44

Nomenklatura syn. n-3 mastné kyseliny = PUFA s první dvojnou vazbou na 3. uhlíku od metylového konce MK Zástupci: kyselina alfa-linolenová (18:3) – ALA kyselina eicosapentaenová (20:5) – EPA kyselina docosahexaenová (22:6) – DHA kyselina stearidonová (18:4) kyselina eicosatrienová (20:3) kyselina eicosatetraenová (20:4) kyselina docosapentaenová (22:5) kyselina tetracosapentaenová (24:5) kyselina tetracosahexaenová (24:6)

Syntéza MK Účinnost endogenní syntézy DHA a EPA je zejména v dětském věku malá přeměna ALA na EPA přibližně 5-10 % na DHA pouze 2-5 % přeměna odvisí od kapacity enzymů substrátů poskytovaných ve stravě 1. Wang Ch. et al.: Am J Clin Nutr. 2006; 84: 5–17. 9. Dotaznikovy průzkum společnosti Merck, spol. s r.o. u rodičů v roce 2008. Statisticke vyhodnoceni: Median, s.r.o. 10. Vyživova doporučeni pro dospěle obyvatelstvo Česke republiky Společnosti pro vyživu a Fora zdrave vyživy vypracoval autorsky kolektiv: Jana Dostalova, Marie Kunešova, Pavel Otoupal, Tamara Starcovska, www.vyzivaspol.cz. 11. Pickova J. Importance of knowledge on lipid composition of foods to support development towards consumption of higher levels of n-3 fatty acids via freshwater fish. Physiol Res. 2009;58 Suppl 1:S39-45

Omega-3 MK: historie tuk získaný ze zvířat = tepelná izolace (ochrana proti mrazu) Inuité - v 70. letech zjištěn výrazně nižší výskyt ischemické choroby srdeční, astmatu, psoriázy či diabetu ve srovnání s Evropany - poukázání na vysoký obsah tuků v jejich dietě - hlavní složkou stravy byly velryby, tuleni, lososi => později se ukázalo, že je zde vysoký obsah omega-3 MK

Omega-3 MK a těhotenství Teze: PUFA (zejm. DHA, AA) jsou nezbytné pro zdravý vývoj CNS a očního pozadí DHA působí protektivně zvýšením intracelulární konc. fosfatidylserinu fetus PUFA vytváří cca od 3. trimestru (plné suficience nabývá až přibližně po půl roce života) syntéza z kyselin ALA (α-linolenová) a LA (linolová) Salem et al., 2001; Lauritzen et al., 2001; Dangour et al., 2008

Omega-3 MK a těhotenství studie ALSPAC (n = 11 875) konzumace < 340 mg/týden => výrazně vyšší pravděpodobnost, že dítě bude v nejnižším kvartilu verbálního IQ (hodnoceno od 6. měsíce do 8. roku): OR: 1,48 (95% CI: 1,16–1,90; p = 0,004) –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––Pozn.: Obdobné výsledky popisuje též např. Heland et al., 2008 – snadnější učení u 8letých dětí u žen užívajících tresčí olej vs. kukuřičný olej Hibbeln et al., 2007

Omega-3 MK a těhotenství u kojených dětí, jejichž matky jedly týdně více než 2–3x rybu v prvních 6 měsících (n = 392) byla zjištěna výrazně lepší neurovegetativní vývoj – hodnoceno ve 4. roku věku dítěte prostřednictvím MCSA (McCarthy Scales of Children's Abilities) vysoký příjem n-3 během gestace (n = 136) byl následně u dětí ve školním věku provázen kratšími latencemi vizuálních evokovaných potenciálů …Mendez et al., 2009 DHA v pupečníkové krvi …Jacques et al., 2010 50

Omega-3 MK a těhotenství Doporučení: (World Association of Perinatal Medicine, Early Nutrition Academy a Child Health Foundation ) fetus a novorozenec by měli přijímat dostatečné množství LC-PUFA s ohledem na optimální duševní vývoj a vývoj zraku užívání LC-PUFA během těhotenství snižuje riziko předčasných porodů těhotné a kojící ženy by měly denně přijímat nejméně 200 mg DHA doporučeno kojení novorozenců i kojenců = optimální přísun PUFA v případě nemožnosti kojení doporučena suplementace DHA (cca do 6 měsíce) – nejsou jasně dána doporučení o optimální DDD When breastfeeding is not possible, we recommend use of an infant formula providing DHA at levels between 0.2 and 0.5 weight percent of total fat, and with the minimum amount of AA equivalent to the contents of DHA. Koletzko et al., 2008 51

Omega-3 MK: klinické využití onemocnění věnčitých tepen vliv PUFA na rozvoj sítnice a CNS choroby CNS (Parkinsonova či Alzheimerova choroba, ADHD) revmatoidní artritida alergické projevy aj.

Omega-3 MK: mechanismus účinku příznivý vliv na rovnováhu ikosanoidů, metabolismus tuků a buněčné membrány n-3 i n-6 (např. 20:4, AA) MK jsou významnou součástí buněčných membrán a slouží jako prekurzory ikosanoidů (prostaglandiny, leukotrieny a tromboxany) ikosanoidy vzniklé z n-3 MK mají antiinflamační, antitrombotický, antiarytmický a vazodilatační účinek ikosanoidy vzniklé z n-6 MK mají spíše účinek proinflamační a protrombotický vzájemná kompetice mezi n-3 a n-6 vede k tvorbě pro náš organismus příznivějších ikosanoidů (mj. tvorba tzv. resolvinů – tj. zánět potlačujících mediátorů) možné ovlivnění interleukinů či TNF-alfa Arnold et al., 2010

Omega-3 MK a alergie

Omega-3 MK a alergie RCT: n = 145 těhotných žen (alergičky n. manžel alergik n. dítě alergik) denní suplementace 1,6 g EPA a 1,1 g DHA nebo placebo od 25. gestačního týdne do 3–4 měs. po porodu prevalence potravinové alergie nižší u aktivně léčené skupiny: 1/52 (2 %) vs 10/65 (15 %) – p < 0,05) nižší výskyt IgE asociovaného ekzému: 4/52 (8 %) vs 15/63 (24 %) – p < 0,05) DHA v pupečníkové krvi …Furuhjelm et al., 2009 55

Omega-3 MK a alergie meta-analýza 6 studií zjištěné RR při suplementaci (n-3 MK) vs placebo: atopický ekzém: 1,10 (95% CI: 0,78–1,54) asthma bronchiale: 0,81 (95% CI: 0,53–1,25) alergická rhinitis: 0,80 (95% CI: 0,34–1,89) potravinová alergie: 0,51 (95% CI: 0,10–2,55) …Anandan et al., 2009

Omega-3 MK a astma předpoklad: vyšší příjem omega-3 PUFA => zlepšení poměru n-3/n-6 u nemocných s AB studie s alergiky na pyly trav (n = 38) + 19 zdravých kontrol rozděleni do kvartilů dle poměru n-3/n-6 v membránách ery (Q25 nejnižší poměr a Q75 vysokoý poměr). Bronchokonstrikce byla vyvolána jednorázovou inhalací travního pylu poměr n-3/n-6 byl signifikantně nižší u astmatiků v nejnižším kvartilu byly zjištěny výrazně vyšší hodnoty vydechovaného NO, vyšší hodnoty FEV1 a nižší množství alergenu potřebného k vyvolání alergické reakce Fig. Ratio of n-3/n-6 PUFA levels in erythrocyte membranes in allergic asthmatics compared to healthy controls. Methods: We examined 38 grass pollen allergic asthmatics and 19 controls. History of dietary PUFA intake was compared with levels of PUFAs in erythrocyte membranes, and stratified according to low (25th quartile; Q25) and high (75th quartile; Q75) ratios of omega-3 (n-3) to omega-6 (n-6) PUFAs as a surrogate for anti-inflammatory (Q75) or proinflammatory (Q25) effects. Bronchial inflammation was simulated with one-step inhalation of grass pollen. Bronchial response (exhaled nitric monoxide, eNO as surrogate for inflammation, decrease of FEV1) was correlated with levels of PUFAs in erythrocyte membranes. Results: Ratios of n-3/n-6 PUFA were significantly lower in asthmatics than in healthy controls. Levels of eNO were significantly higher in Q25 asthmatics than in Q75 asthmatics (p Z 0.040). There was a trend of higher bronchial hyperreactivity in Q25 asthmatics (median PD20 0.27 vs. 0.14; n.s.), induced by specific bronchial challenge with grass pollen (FEV1 decrease 16.7 vs. 23.1%; n.s.). …Kitz et al., 2010 57