Toxikologie vybraných organických látek Milena Černá Ústav obecné hygieny

Adsorpce – distribuce – metabolismus – exkrece (ADME) Expozice – dávka – účinek

Biotransformace = přeměna chemické látky biochemickými mechanismy. Jedná se nejen o xenobiotika, ale i látky tělu vlastní Dochází ke změně chemické struktury a tedy i vlastností látky. Proces biotransformace vede obecně ke zvýšení hydrofility látky a jejímu lepšímu vyloučení. Důsledkem biotransformace může být jak detoxikace, tak i zvýšení toxicity či objevení toxicity (genotoxicity) původně netoxické látky

Velikost účinku a dostupnost Proces expozice – toxikologická dostupnost: Vstřebání, transport přes membrány Toxikokinetika – biologická dostupnost: Transport, distribuce, biotransformace, vylučování Toxikodynamika – interakce: Inhibice či indukce enzymů, interference s funkcemi buněk, aktivace a deaktivace látek metabolickou cestou

Fáze biotransformace I. Fáze: cytochrom P450 a jeho izomery oxidace, hydroxylace, epoxidace, redukce II. fáze: konjugační. Vzniklé konjugáty (s kys. glukuronovou, sulfátem, glutationem) jsou polárnější než vlastní látky a lépe se vylučují močí. Konjugáty se neresorbují, ale mohou být štěpeny mikroorganismy střevního traktu a navraceny tak do enterohepatálního oběhu Rozdíly v biotransformaci mohou být etnické, pohlavní, individuální (genetický polymorfismus)

Organické látky Persistentní chlorované a bromované organické látky (DDT a další chlorované pesticidy, PCB,dioxiny, PBDE) Ftaláty Benzen, toluen, xylen Přípravky používané v zemědělství (herbicidy, insekticidy, fungicidy)

Persistentní organické polutanty (POPs) Chlorované pesticidy (DDT včetně metabolitů, HCB, a, b, g -HCH aj.) Polychlorované bifenyly (PCB) Polychlorované dioxiny (PCDD) a dibenzofurany (PCDF) Polybromované bifenyly (PBB) Polybromované dibenzoétery (PBDE – retardátory hoření) Polycyklické aromatické uhlovodíky (PAU) a další….

Proč se zabývat persistentními organickými chlorovanými látkami? Jsou všudypřítomné a někde víc Mají specifické vlastnosti Mají nežádoucí zdravotní důsledky Ovlivňují zdravotní stav populace Jsou regulovány na základě mezinárodních dohod (Stockholmská dohoda)

Persistentní organické polutanty (POPs): Charakteristika: Persistence v prostředí Transport na dlouhou vzdálenost Dlouhý biologický poločas Bioakumulace v průběhu potravního řetězce Biokoncentrace ve vodních organismech Ukládání v tuku Nežádoucí biologické účinky Nežádoucí zdravotní účinky

Nežádoucí zdravotní účinky pozorované v populaci Vzestupný trend incidence hormonálně vázaných nádorů: Ca mammy o asi 1%/rok, Ca prostaty, Ca testes Zvyšující se incidence endometriózy Zvyšující se incidence kryptorchismu, hypospadie aj. Je pozorován postupný pokles počtu spermií a snižování jejich kvality (cca 50% v období 1940 a 1990)

I. Nebezpečné vlastnosti (nežádoucí zdravotní účinky) Ovlivnění hormonální rovnováhy (ED) Karcinogenita Neurotoxicita Chlorakne Poruchy imunity Poruchy metabolismu glukózy Změny lipidového spektra

Jak byly zjištěny zdravotní účinky? (PCB, směsi PCB a dioxinů) I. Havárie: 1968 – kontaminovaný rýžový olej v Japonsku, postiženo přes 1000 lidí (nemoc Yusho) 1976 – Průmyslová havárie v Sevesu (Itálie) 1979 – kontaminovaný jedlý olej Thajwan, postiženo cca 2000 osob (nemoc Yusheng) Válka ve Vietnamu (Agent orange) II Profesionální expozice při výrobě a použití (u nás Spolana, na Slovensku Chemko Strážské)

Hodnocení zdravotních rizik Dle výsledků studií slovenských autorů prokazuje překročení PCB v séru > 1000 ng/g lipidů (prahová hodnota): Vliv expozice PCB na funkci štítné žlázy Vliv na imunitní systém (imunotoxicita) Poruchy sluchu (neurotoxicita) Vliv na neurobehaviorální funkce dětí Vliv na glukózový metabolismus, diabetes mellitus Vliv na incidenci nádorů

Co jsou ftaláty? Jedná se o skupinu syntetických chemických látek odvozených od kyseliny ftalové (estery kyseliny ftalové) Jsou široce používány při výrobě plastů V plastu nejsou pevně vázány, snadno se uvolňují a migrují do okolního prostředí Jsou přítomny ve všech složkách prostředí V poslední dekádě geometrickou řadou stoupá počet odborných článků týkajících se ftalátů a jejich zdravotních rizik.

Chemická struktura ftalátů

Používání ftalátů Nezbytné pro výrobu plastů Široké využití v různých oborech Přítomny v mnoha předmětech a výrobcích denní potřeby: dětské hračky, kosmetika a předměty denní péče lékařské a stomatologické prostředky textilie obaly a kontejnery na potraviny a nápoje stavební materiál, pojiva a tmely, detergenty plasty a čalounění v autech

Expoziční cesty ftalátů K expozici dochází přímým kontaktem nebo nepřímo kontaminací médií prostředí Perorální expozice (nejčastější): potraviny (mléko, sýry, oleje), nápoje, kontaminace z obalů na potraviny, léky (potahované tablety) Kůží a sliznicí: kosmetické prostředky, předměty osobní hygieny, obuv, nepromokavé oblečení…… Intravenózně: infuze, transfuze, dialýza Inhalačně: prach v interiérech (podlahoviny, stavební materiály, interiéry automobilů apod.) Transplacentárně z matky na dítě

Zdravotní rizika ftalátů Akutní toxicita ftalátů je nízká. Nemají mutagenní účinek, nejsou řazeny mezi karcinogeny Hlavní zdravotní význam je v porušení hormonální rovnováhy (endokrinní modulátory) – poruchy reprodukce, snížení počtu spermií, kryptorchismus, hypospadie, snížení anogenitální vzdálenosti. Působí většinou jako antiandrogeny U dětí je pozorována asociace mezi expozicí a funkcí štítné žlázy, je zmiňována obezita, snížení aktivit typických pro chlapce (maskulinní chování)

Aromatické uhlovodíky Benzen, toluen, xylen Na základě dohody mezinárodní organizace práce (ILO) v 1972, je používání benzenu zakázáno Hlavní expoziční cestou pro člověka je inhalace Pracovní expozice: petrochemický průmysl, čerpací stanice Výskyt v prostředí: znečištěné ovzduší, prostřední v interiérech - kouření

Benzen – zdravotní účinky Inhalační a kožní absorpce, Pro svůj lipofilní charakter jsou nejvyšší koncentrace v orgánech s vysokým obsahem lipidů Akutní toxicita: Mírná forma – nejprve excitace, euforie, pak bolesti hlavy, nausea, zvracení Závažná forma – poruchy vidění, tachykardie, poruchy dechu, deprese CNS, ztráta vědomí, kolaps

Benzen – chronický a opožděný účinek Poruchy krvetvorby: Červená krevní řada: aplastická anemie, erytroblastická myelóza, akutní erytremie Leukopoetický systém: leukopenie, leukémia, lymphocytosis Thrombopoeza: thrombocytopenia karcinogenita (leukemia) imunotoxicita

Akutní a chronická toxicita: Toluen Emise benzinových motorů, rozpouštědlo minerálních olejů etc. Inhalace, dermální absorpce Akutní a chronická toxicita: Euforie, iritace, narkotické účinky Pseudoneurastenický syndrom (mentální labilita, poruchy spánku, chronická únava Psychoorganický syndrom (mentální poruchy, ztráta osobnosti) Poruchy reprodukce

Halogenované uhlovodíky použití: rozpouštědla, čistící prostředky Lipofilní charakter dichloromethan, trichloroethylen, trichloroethan (chloroform), tetrachloroethylen (perchlorethylen). Vinyl chlorid = monomer k výrobě PVC Kinetika: inhalace, rychlá biotransformace

Halogenované uhlovodíky Nežádoucí zdravotní účinky: dráždivost, anestetikum, deprese CNS Poškození parenchymatózních orgánů (angiosarkom jater, ledvin) Mutagenita, potenciální karcinogenita Reprodukční a vývojová toxicita

Systém monitorování zdravotního stavu české populace ve vztahu k životnímu prostředí 1994 - dosud www.szu.cz

Legislativní zakotvení MZSO Vládní usnesení č. 369 ze dne 2.10.1991 Obsažen v zákoně o ochraně veřejného zdraví 258/2000 Sb. Je jednou z priorit Akčního plánu zdraví a životního prostředí schváleného usnesením vlády č. 810/1998 Sb. Po změně struktury hygienické služby (zákon č. 320/2002 Sb.) mají oba subjekty (KHS i ZÚ) monitoring v náplni činnosti.

Historie MZSO, obecné informace Definice: Ucelený a otevřený systém kontinuálního sběru, zpracování a hodnocení informací o zátěži a poškozování zdraví ve vztahu k znečištění prostředí prováděním u reprezentativního počtu subjektů ve vybraných lokalitách v rámci České republiky. Zahájení v roce 1993, rutinní chod od 1994 Zaměření na města, městskou populaci

Jednotlivé subsystémy MZSO Zdravotní důsledky a rizika znečištěného ovzduší Zdravotní důsledky a rizika znečištěné pitné vody Zdravotní důsledky a rušivé účinky hluku Zdravotní důsledky zátěže lidského organismu cizorodými látkami z potravinových řetězců – dietární expozice Zdravotní důsledky expozice lidského organismu toxickým látkám ze zevního prostředí, biologický monitoring Zdravotní stav a vybrané ukazatele demografické a zdravotnické statistiky Zdravotní rizika pracovních podmínek a jejich důsledky Zdravotní rizika kontaminace půdy městských aglomerací

Biomonitoring organických látek Jaké organické látky se sledovaly nebo sledují v tělních tekutinách běžné populace? Persistentní chlorované organické látky v krevním séru a mateřském mléce Metabolity ftalátů v moči Ochratoxin v krevním séru Aflatoxin M1 v moči

Nástroje ochrany a podpory zdraví Represivní (zákazy a nařízení): zákony, vyhlášky, limitní hodnoty (NPK, PEL apod.) Doporučující (poradenské): Životní styl, nutriční zvyklosti, chování ve znečištěném prostředí, podpora kojení, pohybová aktivita, podpora nekuřáctví jako preferovaný životní styl Komunikace o riziku – vysvětlení proč a v jaké míře Vertikální i horizontální zpětná vazba

Ochrana a podpora zdraví budoucí vývoj (?) Začátek již v prenatálním stadiu Prevence na individuální úrovni (šitá na míru) dle: - Charakteristiky rizik z faktorů prostředí (ovzduší, voda, hluk a další fyzikální faktory - Schopnosti akceptovat zdravý životní styl, zdravou výživu - Genetického vybavení, které spoluurčuje schopnost vyrovnat se se stresory prostředí - Psychického naladění přístupu k životu

Děkuji za pozornost