LÉČBA DIABETES MELLITUS - z pohledu profylaxe a léčby KV onemocnění Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2012

DIABETES MELLITUS Diabetes mellitus není jen metabolická choroba, je to především choroba kardiovaskulární – cardiabetes zejména to platí pro diabetes se sníženou odpovědí tkání na insulin – DM II. typu 50x více diabetiků umírá na KV příhody než např. na diab. nefropatii s renálním selháním

Diagnostická kriteria poruch metabolizmu glycidů 2 hod postprandiální glykemie glykémie nalačno diabetes mellitus 7.0 mmol/l vyšší glykemie nalačno 5.6 mmol/l 7.8 mmol/L fyziol. stav 11.1 mmol/L porucha tolerance glukózy

DIABETES MELLITUS multifaktoriální onemocnění s výraznou genetickou komponentou, charakterizované hyperglykémií a poruchou metabolismu vyvolán absolutním nebo relativním nedostatkem inzulínu → vzestup koncentrace glukózy v plazmě hraniční hodnoty diabetu: koncentrace plasmatické glukózy 7,0 mmol/l nalačno a 11,1 mmol/l 2 hod po jídle

Diabetes mellitus I. typu II. typu destrukce beta-buněk pankreatu s akutním nedostatkem inzulínu náhlý začátek hubnutí, únava, polyurie vzácnější 7-8% diabetiků postihuje děti a jedince do 35 let II. typu rezistence k insulínu, hladina insulinu normální či vyšší plíživý začátek zpravidla obezita nejrozšířenější typ (90%) onemocnění středního a vyššího věku

Nejčastější příčinou úmrtí u diabetiků jsou KV onemocnění, jen 5-6% příčin úmrrtí jsou přímé komplikace diabetu

Diabetes mellitus 2. typu – „cardiabetes“ pacient umírá zejména na kardiovaskulární postižení – na aterotrombózu či na mikrovaskulární postižení, méně často na renální selhání či jiné komplikace „diabetes 2. typu je kardiovaskulární onemocnění na podkladě poruchy regulace glycidů“ nutná intenzívní léčba RF aterogeneze

Prevalence diabetes mellitus nediagnostikovaný diabetes ~2-3% prediabetes ~10% vyšší glykemie nalačno porucha tolerance gluk. diagnostikovaný diabetes 1. typu ~0,3% diagnostikovaný diabetes 2. typu ~5% Vyšší riziko KV příhod u 15-20% populace

Diabetes a prediabetes – častý RF vývoje kardiovaskulárních onemocnění výskyt v dospělé populaci (v %)

TYP l (insulin-dependentní DM) dříve juvenilní diabetes absolutní nedostatek inzulinu léze B-buněk Langerhansových ostrůvků (obvykle vyvolána autoimunitním onemocněním) → infiltrace ostrůvků T-lymfocyty prokazatelné protilátky proti tkání ostrůvků a inzulinu

TYP ll (T2DM, non-inzulin depend. DM) dříve „stařecký diabetes“ (nástup v dospělosti) relativní nedostatek inzulinu hladiny inzulinu můžou být normální, pod- nebo nadnormální, cílové orgány vykazují sníženou citlivost vůči inzulinu z důvodu nízké aktivity glukózových transportérů nebo poklesem počtu inzulinových receptorů pacienti s T2DM mají často nadváhu příčinou inzulinorezistence často obezita abdominálního typu

Diabetes mellitus 1. typu - inzulin dependentní

porucha insulinové sekrece porucha glukózové tolerance Vývoj DM 1. typu spouštěcí podnět -buňky 100% circul. autoprotilátky porucha insulinové sekrece porucha glukózové tolerance klinická manifestace genetická predispozice poškození -buněk insuficience -buněk diabetes čas podle: Eisenbarth GS. N Engl J Med. 1986;314:1360-1368

Diabetes mellitus 1. typu zánik β buněk ostrůvků pankreatu v důsledku autoimunitní reakce nedostatek inzulínu

Lidský inzulín hexamery A-řetězec 21 AMK B- řetězec monomery dimery autoagregace v roztoku hexamery Zn++ Zn++

Sekrece inzulínu -buňkami pankreatu – vstup glukózy do buňky inhibuje kaliový kanál a aktivuje kalciový kanál (K+ tlumí a Ca2+ aktivuje sekreci insulinu) vstup glukózy do β-buňky sekrece inzulínu glukózový transportér GLUT2 sekreční granula inzulínu glukokináza Ca2+ metabolizmus glukózy Ca2+ Ca2+ Ca2+ K+ ADP/ATP Ca2+ K+ K+ kalciový kanál otevřen ADP/ATP -buňka pankreatu K+ kaliový kanál (KATP) zavřen

Inzulin – mobilizace glukózového transportéru GLUT4 ve svalech a tukových bb plazmatická membrána inzulínový receptor aktivace signální kaskády syntéza intracelul. transportéru GLUT 4 inzulín mobilizace GLUT4 na plazmat. membránu integrace GLUT4 do plazmat. membrány vstup glukózy do buňky via GLUT4 GLUT4 = glukózový transportér 4

Inzulín - historie

DM – objevitel inzulínu Banting a Best 1921 - objev inzulínu 1922 - léčba 1. pac. inzulínem 1923 - léčba inzulínem v ČR

1923 – Bantingovi udělena Nobelova cena

Diabetes mellitus 2. typu - závažný faktor kardiovaskulárního rizika

genetické vlivy a prostředí Etiologie diabetu 2. typu (T2DM) - porucha odpovědi tkání (rezistence) k působení insulinu a porucha jeho sekrece genetické vlivy a prostředí + porucha sekrece inzulínu (dysf. β bb.) rezistence na inzulín porucha tolerance glukózy T2DM

Vztah prediabetu a diabetu 2. typu inzulinová rezistence 100 jaterní produkce glukózy Relative % 50 hladina inzulinu funkce β-bb. 4–7 let postprandiální glykemie lačná glykemie porucha glukózové tolerance T2DM diagnóza T2DM

Význam inzulínové rezistence

Inzulínová rezistence a T2DM 40% seniorů má inzulínovou rezistenci (díky obezitě a pohybové inaktivitě) 20% seniorů má DM 2. typu 8-10% dospělých má DM 2. typu řada diabetiků v péči praktických lékařů

Distribuce viscerálního tuku u T2DM - zásadní význam v etiologii inzulinorezistence fyziol. stav T2DM

Inzulínová rezistence u T2DM normální odpověď 100 80 60 pokles glukózy inzulínová rezistence 40 20 plazmatický inzulín

Efekt inzulínové rezistence u T2DM léky stárnutí INZULINOVÁ REZISTENCE ateroskleróza genetické vlivy obezita a inaktivita prostředí metabol. sy dyslipidemie hypertenze T2DM

Význam úbytku sekrece inzulínu a nadbytku glukagonu

Dysfunkce bb. ostrůvků pankreatu vede u T2DM k hyperglykémii dlouhodobá inzulinorezistence vede k vyčerpání β bb. zánik a vyčerpání -bb. hypertrofie -bb. nedostatek inzulinu nadbytek glukagonu ↓utilizace glukózy vyplavení glukózy + hyperglykémie

Progresivní úbytek β-buněk vede k poklesu sekrece inzulínu a vyčerpání možností kompenzace inzulinorezistence rychlý vývoj hyperglykémie po vyčerpání rezerv selhání efektu léčebných postupů stimulujících výdej inzulínu (sekretagog)

T2DM a překonaný IM ovlivní mortalitu stejně Myocardial Infarction Onset Study Adjusted Total Mortality After MI San Antonio/Finland Heart Study Adjusted CV Mortality příhody na 100 osob/rok riziko 3 2.5 2 1.5 1 0.5 1 2 3 4 5 6 7 8 7.3 shodné riziko 2.4 shodné riziko 1.7 1.5 1.0 2.6 2.5 0.3 No MI Prior MI No MI Prior MI No MI Prior MI No MI Prior MI No diabetes n=1525 Diabetes n=396 No diabetes n=1373 Diabetes n=1059 Haffner SM et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234; Mukamal KJ et al. Diabetes Care. 2001;24:1422-1427

Diabetik má stejné KV riziko, jako nediabetik po překonaném IM

Nedostatečná kontrola diabetu zvyšuje výskyt KV příhod 4585 pacientů sledovaných 10 let 3 relat. riziko 2.5 2.4 1.9 2 1.8 1.3 1 1 10 <6 6 to <7 7 to <8 8 to <9 9 to <10 A1C (%) Stratton IM et al. BMJ. 2000;321:405-412

Nedostatečná kontrola diabetu zvyšuje riziko úmrtí až pětinásobně 4662 pacientů sledováno 4 roky 6 relativní riziko 5 4 3 2 1 5 5.0–5.4 5.5–6.9 7 normální A1C (%) Khaw K-T et al. BMJ. 2001;322:1-6

Mikrovaskulární a makrovaskulární postižení ateroskleróza drobných tepen – převaha obstruktivních lézí ateroskleróza velkých tepen – převaha aterotrombotických lézí

Mikrovaskulární komplikace hyperglykémie oko ledviny nervy retinopatie nefropatie mikroalbuminurie makroalbuminurie neuropatie periferní autonomní slepota renální selhání amputace smrt / invalidita

Hyperglykemie zvyšuje výskyt zejména mikrovaskulárního postižení A1C

Makrovaskulární komplikace metabolické poškození velkých tepen + potenciace efektu RF srdce mozek končetiny koronární postižení – IM – srd. selhání cerebrovask. postižení – TIA – iktus – kognitivní poškození postižení perif. tepen – ulcerace – gangréna – amputace

Zhoršená kontroloa glykemie zvyšuje riziko zejména vaskulárního postižení perif. tepen

Snížení komplikací T2DM s poklesem HbA1c o každé % snížení rizika s poklesem HbA1c o 1% je největší při postižení drobných tepen N=3642 P <0.0001 P=0.035 P=0.021 P <0.0001 P <0.0001 15 30 45 37% 43% 14% 12% 16% 19% 21% mikrovask. postižení diab. noha IM iktus CHSS katarakta úmrtí pro T2DM ´podle Stratton IM, et al. BMJ. 2000; 321: 405–412.

Optimální načasování léčby T2DM (nejlépe úpravou inzulinorezistence) optimální doba reálná skutečnost prediabetes diabetes diagnóza inzulínová rezistence funkce β-bb. norm.

nekontrolovaný diabetes (A1C ~6%) postprandiální hyperglykémie Terapeutický problém – kontrola glykémie na lačno i postprandiální hyperglykémie nekontrolovaný diabetes (A1C ~6%) glykemie postprandiální hyperglykémie hyperglykemie nalačno fyziol. stav A1C ~ 4% 06:00 12:00 18:00 24:00 06:00 denní doba Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13:676-686

Farmakologické cíle léčby T2DM inkretiny - analoga GLP-1 zlepšují glukózo-dependentní sekreci insulinu, potlačují sekreci glukagonu, zpomalují vyprazdňování žaludku inhibitory DPP-4 prodloužují akci GLP-1, stimulují sekreci inzulinu, tlumí sekreci glukagonu biguanidy (metformin) snižuje jaterní produkci glukózu a zvyšuje utilizaci glukózy glitazony (thiazolidindiony) zvyšují utilizaci glukózy ve skeletálním svalstvu a snižují lipolýzu v tuk. tkáni sulfonylurea zvyšuje sekreci inzulinu z -bb. glinidy zvyšují sekreci inzulinu z -bb inhibitory -glukosidázy zpomalují vstřebávání glycidů glykuretika - zvyšují odpad glukózy DDP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1;

Místo účinku antidiabetik inzulinová rezistence dysf. pankreat. buněk nedostatečná suprese glukagonu (-bb. dysf.) progresivní úbytek funkce β-bb. nedostatečná sekrece inzulinu (β-bb. dysf.) sulfonylurea glinidy glitazony metformin ? analoga GLP-1, inhib. DPP-4 podle DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003; 3(suppl 1): S24–S40.

PERORÁLNÍ ANTIDIABETIKA

Perorální antidiabetika (PAD) inzulínové senzibilizátory biguanidy (metformin) glitazony – thiazolidindiony (pioglitazon,…) inzulínová sekretagoga deriváty sulfonylurey (glimepirid,…) rychlá, krátká inzulínová sekretagoga - glinidy (repaglinid, nateglinid) inkretiny a inhibitory DPP-4 léky snižující hyperglykemii inhibitory střevních glukosidáz (akarbóza,…) glykuretika - inhib. tubul. resorpce glukosy

hyperglykemie glukóza v potravě glukoneogeneze ↑ MK ↓ utilizace glukózy glukosurie ↓ insulinu

(SU ,glinidy, inkretiny, DPP4-I) glukóza v potravě glukoneogeneze ↑ MK inhib. α-glukosidázy inkretiny ↓ glitazony ↓ metformin a glitazony hyperglykemie ↓ utilizace glukózy glukosurie ↓ insulinu ↑ metformin a glitazony ↑ sekretagoga (SU ,glinidy, inkretiny, DPP4-I) ↑↓glykuretika

INSULÍNOVÉ SENZIBILIZÁTORY

biguanidy - metformin výhodné PAD pro první volbu i do rukou PL, kardiologa a ost. nediabetologů nejpřínosnějším PAD obézních diabetiků – zlepšujícím prognózu dobrá dlouhodobá tolerance, absence rizika hypoglykemie, možnost kombinace s ostatními antidiabetiky i příznivé náklady na léčbu

Metformin zvyšuje utilizaci glukózy stimulací GLUT-4 v kosterním svalstvu a adipoytu bez metforminu glukóza funkční GLUT-4 inzulin translokace na membránu GLUT-4 syntéza de novo

Metformin zvyšuje utilizaci glukózy stimulací GLUT-4 v kosterním svalstvu a adipoytu s metforminem glukóza inzulín metformin translokace efekt:  utilizace glukózy  inzulinorezistence syntéza de novo

metformin – mechanismus účinku ↓ glukoneogeneze, ↑ utilizace, zpomalení resorpce glukózy zvýšení inzulinové senzitivity v játrech - snížení glukoneogeneze, snížení glykolýzy zvýšení inzulinové senzitivity v perifer. tkáních - zlepšení metabolizmu glukózy v kosterním svalu a v tukové tkáni – zvýšení utilizace glukózy zpomalení resorpce glukózy ve střevě snižuje postprandiální glykémii i glykémii nalačno při minimálním riziku hypoglykemie

metformin nežádoucí účinky: - laktátová acidóza – vzácná (dyspnoe, průjmy, bolestí svalů, koma) - GIT intolerance (přechodná) kontraindikace: renální insuficience vysadit před vyš. RTG kontrastní látkou (nefrotoxicita)

metformin – KV riziko pokles makrovaskulárních komplikací IM  až o 40% KV+  až o 50% DM+  až o 40% celková +  o 10 až 35% Metabolická paměť – snížení mortality/morbidity až po řadě let léčby či po jejím ukončení

Metformin u diabetiků s aterosklerotickým postižením Methods  We assessed whether metformin use was associated with a difference in mortality among patients with atherothrombosis. The study sample comprised 19 691 patients having diabetes with established atherothrombosis participating in the Reduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH) Registry between December 1, 2003, and December 31, 2004, treated with or without metformin. Multivariable adjustment and propensity score were used to account for baseline differences. The main outcome measure was 2-year mortality. Results  The mortality rates were 6.3% (95% confidence interval [CI], 5.2%-7.4%) with metformin and 9.8% 8.4%-11.2%) without metformin; the adjusted hazard ratio (HR) was 0.76 (0.65-0.89; P < .001). Association with lower mortality was consistent among subgroups, noticeably in patients with a history of congestive heart failure (HR, 0.69; 95% CI, 0.54-0.90; P = .006), patients older than 65 years (0.77; 0.62-0.95; P = .02), and patients with an estimated creatinine clearance of 30 to 60 mL/min/1.73 m2 (0.64; 95% CI, 0.48-0.86; P = .003) (to convert creatinine clearance to mL/s/m2, multiply by 0.0167). Conclusions  Metformin use may decrease mortality among patients with diabetes when used as a means of secondary prevention, including subsets of patients in whom metformin use is not now recommended. Metformin use should be tested prospectively in this population to confirm its effect on survival.

metformin – snížení KV rizika IM KV+ P=0.01 P=0.02 39% 50% incidence jiná PAD metformin typu SU jiná PAD metformin typu SU UKPD st.

Thiazolidindiony (glitazony) - PPARg agonisté rosiglitazon - negat. vliv na KV mortalitu – stažen s trhu pioglitazon - příznivý vliv na KV mortalitu Rozdíl v účinku vysvětlován  účinkem na PPARγ v adipocytu či v parciálním agonismu pioglitazonu na PPARα – ovlivnění lipidogramu -  HDL,  LDL

Glitazony zvyšují utilizaci glukózy stimulací translokace GLUT-4 bez glitazonu glukóza funkční GLUT-4 inzulin translokace na membránu syntéza de novo

Glitazony zvyšují utilizaci glukózy stimulací translokace GLUT-4 (zejm Glitazony zvyšují utilizaci glukózy stimulací translokace GLUT-4 (zejm. v adipocytu) s glitazonem glukóza inzulín glitazon translokace efekt:  utilizace glukózy  inzulinorezistence syntéza de novo

Glitazony (thiazolidindiony) – mechanizmus účinku senzibilizace periferních receptorů vůči inzulínu selekt. stimulace peroxisomální receptorů γ (PPARγ) → stimulujících utilizaci glycidů (↑ citlivosti k insulinu) → snižujících ukládání glycidů (tlumí jaterní glukoneogenezi) jediný zástupce: pioglitazon - příznivý efekt na glycidy (PPARγ) i lipidogram (PPARα) - příznivý efekt na pokles KV úmrtnosti

Rozdílný efekt pioglitazonu a rosiglitazonu na výskyt KV příhod

Rozdílný efekt pioglitazonu a rosiglitazonu na lipidové spektrum (údaje z různých studií)

Efekt pioglitazonu na KV příhody – pokles mortality, IM a iktu o 18%

Efekt pioglitazonu na KV příhody úmrtí, IM, iktus -  o 18% Pozor u srd. selhání – pioglitazon snižuje kontraktilitu LK

Pokles mortality po kombinaci inzulínových senzibilizátorů u T2DM jiná PAD(n = 6641) glitazony (n = 1273) metformin (n = 819) GLIT + MET (n = 139) 1.00 0.95 0.90 48% relativní pokles rizika 0.85 0.80 50 100 150 200 250 300 350 dny Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2005;28:1680-9.

Riziko IM a KV mortalita při léčbě rosiglitazonem malé studie DREAM ADOPT celkem 1.45; P=0.15 1.65; P=0.22 1.33; P=0.27 1.43 (1.03–1.98) P=0.03 KV+ malé studie DREAM ADOPT celkem 2.40; P=0.02 1.20; P=0.67 0.80; P=0.78 1.64 (0.98–2.74) P=0.06 0.5 1.0 2.0 4.0 Log odds ratio (95% CI) podle Nissen SE, Wolski K. N Engl J Med 2007; 356: 2457-2471.

Thiazolidindiony (glitazony) indikovány ke kontrole diabetu zejm. při intoleranci či kontraindikaci metforminu výhodné i v kombinaci s metforminem či s ostatními PAD dobrá tolerance, hypoglykemie je vzácná trend k retenci tekutin, pozor u nemocných s městnavým srdečním selháním ekonomicky významně nákladnější dostupný jen pioglitazon

Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2012 LÉČBA DIABETES MELLITUS - z pohledu profylaxe a léčby KV onemocnění 2. část Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2012

Místo účinku antidiabetik inzulinová rezistence dysf. pankreat. buněk nedostatečná suprese glukagonu (-bb. dysf.) progresivní úbytek funkce β-bb. nedostatečná sekrece inzulinu (β-bb. dysf.) sulfonylurea glinidy glitazony metformin ? analoga GLP-1, inhib. DPP-4 podle DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003; 3(suppl 1): S24–S40.

Místo účinku antidiabetik inzulinová rezistence dysf. pankreat. buněk nedostatečná suprese glukagonu (-bb. dysf.) progresivní úbytek funkce β-bb. nedostatečná sekrece inzulinu (β-bb. dysf.) sulfonylurea glinidy glitazony metformin ? analoga GLP-1, inhib. DPP-4 podle DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003; 3(suppl 1): S24–S40.

INSULÍNOVÁ SEKRETAGOGA

Léčiva zvyšující uvolňování insulinu – insulinová sekretagoga sulfonylureové deriváty - déle působící glinidy - krátkodobé, rychle působící inzulinotropní efekt blokádou ATP-depend. draslíkového kanálu v β-bb. pankreatu snížení glykemie, zejména postprandiální není ovlivněna insulinorezistence

Deriváty sulfonylurey mechanismus účinku: stimulace bazální i postprandiální sekrece inzulínu inhibicí kaliové pumpy (ATP-depend. draslíkového kanálu) v β-bb. pankreatu efekt závisí na přítomnosti funkčních β-bb. zástupci: - tolbutamid, glibenklamid, glipizid, gliklazid,… - glimepirid (favorit ve sk. pro vyšší bezpečnost) NÚ : hypoglykemie, zvýšení hmotnosti

Sekrece inzulínu -buňkami – role derivátů sulfonylurey – inhib Sekrece inzulínu -buňkami – role derivátů sulfonylurey – inhib. kaliové pumpy (KATP) vstup glukózy do β-buňky sekrece inzulínu glukózový transportér GLUT2 sekreční granula inzulínu glukokináza Ca2+ metabolizmus glukózy Ca2+ Ca2+ Ca2+ K+ ADP/ATP Ca2+ K+ K+ kalciový kanál otevřen ADP/ATP ↓ hladiny kalia a/nebo ↑ hladiny kalcia v β-bb. → sekrece inzulínu K+ deriváty sulfonylurey kaliový kanál (KATP) zavřen

Efekt deriv. sulfonylurey a glimepiridu na kaliový kanál β-bb Efekt deriv. sulfonylurey a glimepiridu na kaliový kanál β-bb. (vazba na různé podj.) sulfonylureový rec. membrána  - bb. K+ 140 kDa deriv. sulfonylurey 65kDa KATP kanál glimepirid K+ 65kDa podj. není v myokardu, je jen v kosterním svalu bezpečnější efekt glimepiridu u  KV rizika

Glinidy - rychlá a krátkodobá inzulínová sekretagoga mechanismus účinku: stimulace zejména postprandiální sekrece inzulínu inhibicí kaliové pumpy (ATP-depend. draslíkového kanálu) v β-bb. pankreatu (závislost na aktuální glykemii) poločas účinku 60-90 min, dávkování 3-4x/den mohou být užity též u renálního selhání hlavní zástupci: repaglinid, nateglinid nežádoucí účinky : hypoglykémie, GIT příznaky

glinidy Efekt glinidů na kaliový kanál β-bb. - vazba přímo na kaliový KATP kanál sulfonylureový rec. membrána  - bb. K+ 140 kDa deriv. sulfonylurey glinidy 65kDa KATP kanál glimepirid K+

Inkretiny a jejich analoga fyziologicky vylučovány postprandiálně do krve endokrinními bb. střeva stimulují sekreci insulinu a potlačují sekreci glukagonu (stimul. transkripci mRNA pro inzulin) působí pouze při hyperglykemii, ale ne při normoglykemii – nízké riziko hypoglykemie nevýhoda parenterální aplikace inkretiny – např. glukagon-like peptid 1 (GLP-1)

Efekt inkretinů GIP GLP-1 stimulace uvolnění zvýšená utilitace (glucose dependent insulinotropic polypeptide) stimulace uvolnění insulinu z β bb. zvýšená utilitace glukózy v tkáních snížená glykolýza v játrech inhibice uvolnění glukagonu z α bb. GLP-1 (glucagone–like peptide-1)

Efekt inkretinů GIP GLP-1 stimulace uvolnění zvýšená utilitace stimulace centra sytosti GIP (glucose dependent insulinotropic polypeptide) stimulace uvolnění insulinu z β bb. zvýšená utilitace glukózy v tkáních zpomalení evakuace žaludku snížená glykolýza v játrech inhibice uvolnění glukagonu z α bb. GLP-1 (glucagone–like peptide-1)

Inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) blokují degradaci přirozených inkretinů – zvýšení nabídky přirozených inkretinů výhoda perorální aplikace

Figure 1. Physiology of the incretin system. Physiology of the incretin system. After meal ingestion, as blood glucose levels rise, neuroendocrine cells of the intestine secrete the incretin hormones GLP-1 and GIP. Both stimulate insulin secretion by pancreatic beta cells, in a glucose dependent fashion. GLP-1 additionally decreases glucagon secretion from pancreatic alpha-cells, slows gastric emptying and increases satiety, allowing for reduced food intake. Physiologically, the enzyme dipeptidyl peptidase(DPP)-4 rapidly degrades both GLP-1 and GIP to their inactive metabolites. Pharmacological competitive inhibition of DPP-4 increases the half-life and bioavailability of active incretin hormones, enhancing their physiological effect. Jose T , Inzucchi S E Diabetes and Vascular Disease Research 2012;9:109-116 Copyright © by SAGE Publications

Inkretiny a kontrola glykémie příjem potravy glukóza depend. inzulínu z β bb. (GLP-1 a GIP) zlepšení utilizace glukózy GIT GLP-1 a GIP uvolnění inkretinů pankreas β-bb. α-bb. kontrola glykémie glukagonu z α-bb. (GLP-1) glukóza depend. snížení výdeje glukózy enzym DPP-4 degraduje inkretiny podle: Miller S, St Onge EL. Ann Pharmacother 2006;40:1336-1343. Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metabolism 2006;3:153-165. Miller S, St Onge EL. Sitagliptin: A dipeptidyl peptidase IV inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. Ann Pharmacother 2006;40:1336-1343.

Inkretiny GLP-1: Glucagon-Like Peptid-1 A G F S V S L G H E A T T D S Q A K L A K F R G V W I E G GIP: Glucose-Dependent Insulinotropní Peptid A G F S Y I M K H Y E T I D S A D I Q N Q D K G A F N K L W K Q L W V D K T N I Q H

Fyziologický efekt inkretinů  prandiální sekrece inzulínu  sekrece glukagonu  sekrece HCl a motility GIT (zpomalení vyprazdnění žaludku)  sytosti a  příjmu potravy ? β-bb. protekce

Exenatid – inkretin, analog GLP-1 syntetický 53% homolog lidského GLP-1 ze slin ještěrky Gila monster relativně nákladná léčba aplikace 2x denně s.c. není doložen efekt na prognózu

Liraglutid – inkretin, analog GLP-1 syntetický 97% homolog lidského GLP-1 účinné a bezpečné antidiabetikum proti exenatidu účinnější (větší pokles glykemie) kombinace s PAD (metformin, glitazony,…) cenově nákladnější aplikace 1x denně s.c. není doložen efekt na prognózu

Inkretiny – mechanizmus působení příjem potravy exenatid liraglutid glukóza depend. inzulínu z β bb. (GLP-1 a GIP) zlepšení utilizace glukózy GIT GLP-1 a GIP uvolnění inkretinů pankreas β-bb. α-bb. kontrola glykémie glukagonu z α-bb. (GLP-1) glukóza depend. snížení výdeje glukózy DPP-4 degradační produkty podle: Miller S, St Onge EL. Ann Pharmacother 2006;40:1336-1343. Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metabolism 2006;3:153-165. Miller S, St Onge EL. Sitagliptin: A dipeptidyl peptidase IV inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. Ann Pharmacother 2006;40:1336-1343.

Inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4-I) blokují degradaci přirozených inkretinů zvyšují a prodlužují jejich aktivitu vildaliptin, sitagliptin, … na rozdíl od analog inkretinů aplikovány perorálně peptidáza DPP-4 má i další funkce – zasahuje do metabolizmu cytokinů regulujících reparační pochody není doložen efekt na prognózu

Inhib. DPP-4 – mechanizmus působení příjem potravy glukóza depend. inzulínu z β bb. (GLP-1 a GIP) zlepšení utilizace glukózy GIT GLP-1 a GIP uvolnění inkretinů pankreas β-bb. α-bb. kontrola glykémie glukagonu z α-bb. (GLP-1) glukóza depend. snížení výdeje glukózy inhibitory DPP-4 DPP-4 degradační produkty podle: Miller S, St Onge EL. Ann Pharmacother 2006;40:1336-1343. Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metabolism 2006;3:153-165. Miller S, St Onge EL. Sitagliptin: A dipeptidyl peptidase IV inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. Ann Pharmacother 2006;40:1336-1343.

LÉKY SNIŽUJÍCÍ HYPERGLYKEMII - zpomalení resorpce - zvýšení vylučování

Inhibitory střevních glukosidáz mechanizmus účinku: - inhibice střevní α-glukosidázy štěpící nevstřebatelné oligosacharidy na monosacharidy - snížení a zpomalení absorpce glycidů z GIT snižuje postprandiální glykémii, nenavodí hypoglykemii, ale prodlouží vstřebání glycidů hlavní zástupce: akarbóza – pseudosacharid s vysokou afinitou k vaznému místu enzymu v kartáčkovém lemu enterocytu NÚ: plynatost, průjmy

Glykuretika mechanizmus účinku: inhibice renální tubulární reabsorpce gukózy (inhibice sodíko-glukosového kotransportéru-2 - SGLT2) - snížení hyperglykemie - osmotická polyurie - riziko infekce moč. cest dapagliflozin – před registrací

Srovnání jednotlivých PAD terapeutický efekt metabolický účinek (lipidogram a hmotnost) efekt na prognózu

nekontrolovaný diabetes (A1C ~6%) Terapeutické cíle – kontrola glykémie na lačno i postprandiální hyperglykémie nekontrolovaný diabetes (A1C ~6%) glinidy inhib. α-glukosidázy inkretiny (GLP1, DPP4-I) metformin glitazony sulfonylurea glykemie postprandiální hyperglykémie hyperglykémie nalačno fyziol. stav A1C ~ 3-4% 06:00 12:00 18:00 24:00 06:00 denní doba Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13:676-686

Metabolický účinek PAD sulfonylurea akarbóza pioglitazon glinidy metformin pioglitazon LDL cholesterol     HDL cholesterol     triglyceridy    

Vliv PAD na hmotnost u T2DM změna hmotnosti (kg) -3.8–0.5 metformin -0.4–1.7 SU glitazony 0.9–4.6 0.3–3.0 glinidy inkretiny 1,8–2.8 metformin + SU -0.3–1.9 metformin + glitazony 0.8–2.1 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5

Weighted mean difference in change in body weight (kg) from baseline Karagiannis T et al. BMJ 2012;344:bmj.e1369

Dopad PAD a inzulinu na významné faktory prognózy a na KV riziko léková skupina snížení HbA1c (v absol. %) funkce B-buněk (dlouhodobý efekt) ovlivnění hmotnosti (BMI) ovlivnění KV rizika metformin 0,5 – 1,5 ↔  +++ pioglitazon 0,5 – 2,0  ++ (zhoršení funkce LK) deriváty sulfonylurey   ± glinidy 0,5 – 1,4 analoga inkretinů 0,8 – 1,0 + (zlepšení funkce LK) inhibitory DPP-4 0,6 – 1,0 ? inhibitory α-glukosidáz 0,5 – 0,8 insulin 1,5 – 2,5

Sekvence léčby T2DM pre-diabetes T2DM modif. životního stylu inzulín inhib. -glukosidázy glitazony sekretagoga metformin pre-diabetes T2DM vznik diagnóza -10 -5 5 10 15 roky od stanovení diagnózy 40 45 50 55 60 65 věk nemocného

Souběžně s léčbou diabetu intervenujeme též rizikové faktory aterotrombózy

KV mortalita diabetiků a nediabetiků podle počtu přítomných rizikových faktorů (Stamler, 1993) rizikové faktory

Vliv kontroly glykemie na aterotrombotické příhody

Vliv kontroly dyslipidemie na aterotrombotické příhody u diabetiků

Hladina LDL-C a HDL-C určují riziko KV příhod u T2DM 335 pacientů sledovaných 6 let HDL 3 LDL relativní riziko 1 0.4 110 135 155 175 35 40 45 50 LDL cholesterol (mg/dL) HDL cholesterol (mg/dL) Turner RC et al. BMJ. 1998;316:823-828

Vliv kontroly hypertenze na aterotrombotické příhody u diabetiků

Výše krevního tlaku udává riziko KV komplikací u T2DM 3642 pacientů sledovaných více než 8 let 50 IM incidence na 1000 osob/rok (%) 40 mikrovaskulární postižení 30 20 10 110 120 130 140 150 160 170 výše syst. TK (mm Hg) Adler AI et al. BMJ. 2000;321:412-419

Vliv multifaktoriální kontroly na aterotrombotické příhody u diabetiků

Vliv antihypertenziv a hypolipidemik na inzulínovou rezistenci blokády RAAS (ACE-I, sartany) snižují inzulínovou rezistenci BKK – neovlivňují rezistenci -neutrální diuretika a betablokátory zvyšují inzulínovou rezistenci statiny mírně zvyšují rezistenci

Řada léků podávaných v rámci primární prevence může mít negativní dopad na riziko vývoje diabetu (srovnání s placebem) 23 13 9 -20 -18 -2 výskyt diabetu – srovnání s placebem (v %) sartany ACE-I BKK beta-blok. diuretika statiny

Protichůdný vliv stimulace receptoru AT1 a bradykininového receptoru na efekt insulinu bradykininový receptor – stimul. ACE-I transport glukózy insulinový receptor přesun GLUT-4 na membránu fosfatidil-inositol kináza 3 insulin syntéza GLUT-4 receptor AT1 – inhibován ACE-I a sartany

NNT/rok v prevenci KV příhod v primární a sekundární prevenci Efekt statinů a) na  mortality/KVP (MACE) b) na  incidence T2DM (analýza number need to treat/1 rok) 1275 NNT/rok pro rizko incidence T2DM NNT / rok NNT/rok v prevenci KV příhod v primární a sekundární prevenci 12 28 36 46 51 125 4S LIPID CARE WOSCOPS AFCAPS JUPITER LDL-C  LDL-C↔ LDL-C  LDL-C  LDL-C↔ LDL-C  podle: Yussuf S, 2003 a Sattar N et al, Lancet. 2010, 27;375(9716):735-42

Vztah antihyperteziv k regulačním systémům a k inzulinorezistenci léková skupina ovlivnění aktivity sympatiku osy RAA ovlivnění citlivosti k inzulinu inhibitory ACE    blokátory rec. AT1 (sartany) inhibitory reninu  blokátory kalc. kanálu ↔ (krátkodobé ) ↔ β-blokátory α+β-blokátory (+ β-blokátory s vazodilatační aktivitou) , ↔ α-blokátory ↔,  centrální sympatolytika , ↔ diuretika  diuretika v kombinaci s inhibicí osy RAA (s ACE-I, sartany či inhib. reninu)

Riziko příliš těsné kontroly diabetu - hypoglykemie se vzestupem mortality

Riziko navození hypoglykemie – vzestup mortality

INZULÍN

INZULÍN lidský insulin – nízkomolekulární protein silně elektronegativní (vazba na positivně nabité proteiny v cirkulaci a insulinové receptory na membráně buňky) 2 peptidové řetězce A (21 AMK) a B (30 AMK) spojené 2 disulfidickými můstky preproinzulín → proinzulín → inzulín a C-peptid (ukazatel endogenní sekrece insulinu) utilizace glukózy a metabolizmus tuků a bílkovin (zejm. uskladnění živin)

Lidský inzulín hexamery A-řetězec 21 AMK B- řetězec monomery dimery autoagregace v roztoku hexamery Zn++ Zn++

INZULÍNOVÉ RECEPTORY β-podjednotka – transmembránový protein s tyrosinkinázovou aktivitou navázaní INZ na α-podjednotku rec → konformační změna rec → aktivace β-podjednotky a její autofosforylace → aktivovaná tyrosinkináza spouští kaskádu fosforylací proteinů (IRS – insulin receptor substrate proteins), které jsou druhými posly → translokace glukózových transportérů GLUT z nitra bb. k povrchu buňky → rychlý transport glukózy do buňky facilitovanou difúzí

Sekrece inzulínu -buňkami – role glukózy, K+ a Ca2+ vstup glukózy do β-buňky sekrece inzulínu glukózový transportér GLUT2 sekreční granula inzulínu glukokináza Ca2+ metabolizmus glukózy Ca2+ Ca2+ Ca2+ K+ ADP/ATP Ca2+ K+ K+ kalciový kanál otevřen ADP/ATP K+ kaliový kanál (KATP) zavřen

Účinky inzulínu hlavní hormon regulující látkový metabolismus v játrech, svalech a tukové tkáni stimuluje anabolické a inhibuje katabolické procesy usnadňuje vychytávání glukózy, AMK a lipidů z potravy akutní účinek inzulínu se projeví jako hypoglykémie

Inzulín – mobilizace glukózového transportéru GLUT4 ve svalech a tukových bb plazmatická membrána inzulínový receptor aktivace signální kaskády intracelulární GLUT4 inzulín mobilizace GLUT4 na plazmat. membránu integrace GLUT4 do plazmat. membrány vstup glukózy do buňky via GLUT4 GLUT4 = glukózový transportér 4

Farmakokinetika inzulínu rychlost vstřebání závisí na fyzikálně-chemických vlastnostech, dávce a prokrvení v místě vpichu v cévním řečišti se prakticky neváže na bílkoviny degradace inzulínu ledviny (35 - 40 %), játra (60 %), opačně u exogenního insulinu poločas eliminace 7 - 10 minut hydrolýza S-S můstků mezi řetězcem A a B insulinázou další degradace proteolýzou

solubilní při nízkém pH Inzulínová analoga A-řetězec lidský inzulín dimery a hexamery B-řetězec aspart omezená autoagregace monomery v roztoku Asp glulisin omezená autoagregace monomery v roztoku Lys Glu lispro omezená autoagregace monomery v roztoku Lys Pro Gly glargine solubilní při nízkém pH precipituje v neutr. pH aplikace s.c. Arg Arg

Profily inzulínu podle délky efektu obyčejný 6–8 hod plazmat. inzulin lente 12–20 hod ultralente 18–24 hod 1 2 5 3 4 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 hod

Profily analog lidského inzulínu aspart, glulisin, lispro 4–6 hod plazmat. inzulin obyčejný 6–8 hod lente 12–20 hod ultralente 18–24 hod glargin 24 hod 1 2 5 3 4 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 hod

Profily analog lidského inzulínu – základní prametry přípravek začátek působení maximum délka aspart, glulisin, lispro ~15 min 1–2 hod 4–6 hod lidský obyč. 30–60 min 2–4 hod 6–8 hod lidský – lente 4–10 hod 12–20 hod lidský - ultralente 8–16 hod 18–24 hod glargin plochá křivka ~24 hod

Indikace léčby inzulínem DM 1. typu DM 2. typu – není dosaženo kompenzace diabetu při PAD v dvoj- či v trojkombinaci u nemocných s renálním selháním stavy s rizikem dekompenzace DM hypoglykemie (v perioperačním období, těžší infekce,…) alergie na PAD diabetes v graviditě

Fyziologický denní profil inzulinémie U/mL 100 S O V 80 60 40 20 0600 0800 1200 1800 2400 0600 čas

Kopírování fyziologického profilu inzulinémie kombinací krátko- a dlouhodobého inzulínu lispro, glulisin či aspart U/mL 100 glargine S O V 80 60 fyziol. kolísání inzulinémie 40 20 0600 0800 1200 1800 2400 0600 čas

Nežádoucí účinky hypoglykemické reakce - při předávkování inzulínem, vynechaní jídla nebo vyšší fyzické zátěži sympatické reakce (pocení, třes, tachykardie, slabost) parasympatické reakce (hlad, nauzea, zastřené vidění) dlouhodobá terapie (hl. u starších osob) – projevy narušení funkcí CNS (zmatenost, nekoordinovaná řeč a bizarní chování) hypoglykemické kóma – intravenózní podání roztoku glukózy (20-50 ml 40 % Glu) nebo injekce glukagonu (i.m., s.c.), dále podání glukózy nebo sladkého nápoje

Aplikace insulinu

Inzulínové stříkačky Aplikační formy speciální plastové stříkačky o objemu 1 ml se zatavenou jehlou 1 dílek stupnice odpovídá 1 jednotce insulinu jednorázové použití nejběžnější aplikace hlavně u dospělých diabetiků nižší cena

Inzulínová pera (aplikátory) Aplikační formy Inzulínová pera (aplikátory) injektory velikosti a tvaru plnícího pera zásobníky insulinu s vysunovatelnými jehlami zvláště vhodné k intenzivní insulinové terapii ve více dávkových režimech odstraňují potřebu stálého nošení injekčních stříkaček a lahviček insulinu

Aplikační formy Inzulínové pumpy přenosné pumpy pro podkožní infúze kontinuálně dodávající rozpustný inzulín definovanou rychlostí průběžné monitorování glykémie → přesná kontrola vysoce spolehlivé, digitální miniaturizované pumpy výhody: výměna infuzního setu každých 48 hodin, zvýšený subjektivní komfort nemocného nevýhody: vysoká cena, nutnost opakovaného měření glykémie během dne, zvýšené nebezpečí kožních infekcí (jehla je permanentně zavedena do kůže břicha)

Děkuji za pozornost