HYPNO-SEDATIVA Doc. PharmDr. Martin Štěrba, Ph. D HYPNO-SEDATIVA Doc. PharmDr. Martin Štěrba, Ph.D. Ústav farmakologie LF HK UK Mikrolekce - seminář 2015

Základní pojmy Hypno-sedativa – léčiva působící tlumivě na CNS v závislosti na dávce - snižují vigilitu (bdělost) Sedace: mírnější stupeň útlumu funkce CNS zklidnění pacienta (motorické i psychické), různá intenzita, stav sníženého vnímání bez navození spánku Sedace při vědomí – pacient má různě intenzivně snížené vnímání, ale reaguje a kooperuje Hluboká sedace (pacient reaguje jen na silné podněty) Hypnóza: navozený stav více či méně podobný fyziologickému spánku Účinek vs. dávka: (anxyolýza) → sedace → hypnóza (→narkóza) → proto dnes používán termín sedativa-hypnotika nebo hypnosedativa (Hypno)-sedativní účinek má také řada látek různých jiných farmakolog. skupin - např. neuroleptika, antihistaminika, antidepresiva, myorelaxancia → tento efekt může být z terapeutického hlediska žádoucí i nežádoucí! „Sedativa“ v užším smyslu = lč. navozující pouze sedaci, tj. s nízkým hypnotickým potenciálem relativně malá skupina látek užívaná ke zklidnění pacienta

SEDATIVA Čistá „sedativa“ v současné klasifikaci - samostatně zřídka užívaná výhradně ke zklidnění, útlumu psychomotorické hyperaktivity, bez významného hypnotického potenciálu indikace: vegetativní potíže/dystonie při stresu, mírné potíže s usínáním… nízká toxicita – dnes často volně prodejná léčiva přírodního původu + doplňky stravy (čaje apod.) rostlinné výtažky („extractum siccum“) obsahující chemicky rozličné substance z kozlíku lékařského (Valeriana oficinalis) mučenky (Passiflora incarnata) chmele (Humulus lupulus) meduňky (Melisa offic.) dostupná jako HVLP: Persen, Sanason, Novo-Passit, aj. Historicky: bromové deriváty, u nás dříve užívaná HVLP: Bromisoval, Calabron

SEDATIVA-HYPNOTIKA Užití jako anxiolytika sedativa v nižších dávkách - užitečná pro psychomotorické zklidnění při agitovanosti provázející jiné onemocnění (např. IM) panických reakcích (např. s resp. alkalózou) různých nepříjemných diagnostických/terapeutických výkonech (např. gastroskopie, kolonoskopie) na JIP úvod do anestezie, kombinovaná anestezie antikonvulsiva k terapii nespavosti (insomnie)

SEDATIVA-HYPNOTIKA v léčbě nespavosti nespavost může mít různé příčiny: stres a úzkost, deprese, chronická bolest, kardiopulmonální komplikace porucha biorytmů - práce na směny, „jet lag“ atd. Před farmakoterapii je třeba řešit s pacientem primární příčiny! Hypnotika příčinu neřeší, pouze potlačují insomnii jako symptom Nefarmakologická léčba – kognitivně-behaviorální terapie Farmakologická léčba by neměla být dlouhodobá! Evaluace přínosu po 2 týdnech Kontinuální léčba ne déle než 4 týdny hlavní typy nespavosti (dle hlavního problému): - obtížné usínání - časté probouzení (nedostatečná kontinuita spánku) - příliš časné probouzení

ROZDĚLENÍ HYPNOSEDATIV 1.GENERACE: - BARBITURÁTY - klometiazol - sedativní antihistaminika: difenhydramin, promethazin atd. - chloralhydrát, glutethimid 2.GENERACE: - BENZODIAZEPINY - midazolam - nitrazepam - diazepam…. 3.GENERACE: - selektivní agonisté BZD1–receptorů - zolpidem - zopiklon a eszopiklon - zaleplon

Mechanizmus účinku většina působí na GABAA-receptorový komplex spojený s kanálem pro chloridové anionty Výskyt ve všech oblastech CNS nejvíce v míše, hypothalamu, substantia nigra, hipokampu a kortexu Pentamerní transmebránová struktura Podjednotky hl. γ Subtypy podjednotek (1-6, 1-4, γ1-4) tvoří značnou heterogenitu odlišná skladba v různých oddílech CNS, při ontogenezi, rozvoji tolerance…. barb barb GABA BZD GABA

Architektura spánku

Hypnosedativa – ovlivnění spánku ↓ Spánková latence ↑ Celková doba spánku ↑ Fáze S-2 NonREM ↓ Fáze S-3/4 NonREM Delta spánek pomalých vln Hluboký spánek ↓ Fáze REM - snění!

Barbituráty BZD, zolpidem

I. Generace : BARBITURÁTY První hypno-sedativa – začátek 20. století (1911) Silně lipofilní deriváty kyseliny barbiturové Mezi hypnotiky pouze z historických důvodů v moderní farmakoterapii je dána přednost jiným látkám Toxicita a potenciál pro vznik lékové závislosti Mechanismus účinku alostericky zvyšují afinitu GABA k receptoru jiné vazné místo než BZD!!! zvyšují spíše dobu otevření, než frekvenci otvírání Cl- kanálu… ve vyšších (anestetických a toxických) dávkách mají přímý GABA-mimetický efekt inhibuje excitační neurotransmisi (např. glutamátovou) Farmakokinetika Extensivní distribuce a průnik všemi barierami Možná deposice v tukové tkáni Potentní induktor CYP 450 a UGT – riziko interakcí a selhání účinku současně podávaných lč. (warfarin, p.o. kontracepce…)

Barbituráty – rizika a NÚ Výrazný negativní vliv na spánkovou architekturu ↓ trvání a kvalita REM a Fáze 3/4 NREM (hluboký spánek pomalých vln) Anxiolytický účinek je většinou spojen s významnou celkovou sedací Nízký TI vysoké riziko akutní toxicity (omyl, vražda, sebevražda) útlum dýchacího a kardiovaskulárního centra nemáme specifické antidotum (na rozdíl od BZD), možnost alkalizace moče (jsou to slabé kyseliny)  ↑ renální clearence Rozvoj tolerance na účinek, méně ne na toxicitu ! (chronická intoxikace) Velmi závažná léková závislost psychická i fyzická Současné indikace Dnes velmi omezené Thiopental - úvod do celkové anestézie (ultrakrátký T1/2) Fenobarbital – lék volby u křečí u novorozenců (např. po asfyxii), méně u epilepsie, kombinační terapie v analgezii (fenobarbital) KLOMETIAZOL Krátce působící nebarbiturátové hypnotikum využíván pro sedativní a antikonvulzivní účinek při odvykací terapii

II. Generace : BENZODIAZEPINY Mechanismus účinku: Váže se na benzodiazepinové receptory (vazná místa): BZD1 (Ω1) a BZD2 (Ω2) BZD1 obsahují hl. 1 typ podjednotky – hypnosedativní účinek BZD2/3 - myorelaxační a antikonvulsivní účinek - anxyolytický účinek 2 – podjednotka? KOMPLEXNÍ účinky na CNS: anxiolytické, sedativní, hypnotické, myorelaxační, antikonvulsivní, amnestické alostericky zvyšují afinitu vazebného místa pro GABA→ vyšší frekvence otevírání Cl- kanálu → prohloubení postsynaptického inhibičního potenciálu FLUMAZENIL: specifický antagonista na BZD receptorech (antidotum při intoxikaci)

BZD: Farmakokinetika lipofilní látky biotransformace v játrech: výborná absorpce po p.o. podání (BAV až 100%) možná presystémová eliminace v játrech vazba na plazmatické bílkoviny široká distribuce do tkání snadný přestup přes biolog. bariéry (HEB, placenta) biotransformace v játrech: často na aktivní metabolity (ale ne vždy!) výrazné prodloužení doby účinku – t1/2 parentní látky + t1/2 aktivních metabolitů cytochrom P450 (oxidace-dealkylace), glukuronidace Renální exkrece ve formě konjugátů Výrazně NEindukují jaterní enzymy!!! (x barbituráty)

Benzodiazepiny - metabolismus Rang-Dale´s Pharmacology, 6th edition

Benzodiazepiny – rozdělení dle poločasu eliminace Krátkodobě působící (2-5h): Midazolam, cinolazepam, tofisopam Středně dlouze (6-12h) Oxazepam, alprazolam, bromazepam, flunitrazepam a nitrazepam Dlouze působící (16-100h) Diazepam, klonazepam, chlordiazepoxid

BZD: indikace Léčba úzkosti Svalové spazmy/tenze Epilepsie úzkost před lékařským zákrokem úzkostné poruchy např: Fobie Generalizovaná úzkostná Sedace Léčba insomnie Syndrom neklidných nohou-akatizie Svalové spazmy/tenze Epilepsie Febrilní křeče, tetanus Léčba akutního abstinenčního syndromu (etanol ,opiáty)

BZD - rozdělení podle hlavního terapeutického užití Léčba úzkosti oxazepam, alprazolam, bromazepam, chlordiazepoxid tofisopam – strukturně odlišný s minimem sedativního a myorelaxačního účinků Léčba nespavosti midazolam, cinolazepam nebo oxazepam (když se podílí úzkost) diazepam, flunitrazepam, nitrazepam Léčba epilepsie a křečí klonazepam, diazepam

Benzodiazepiny užívané jako hypnotika navozený spánek není kvalitativně srovnatelný s fyziologickým ↓ REM-fáze (relativně méně ovlivněna) Méně než barbituráty ↓ NREM Fáze 3/4 (relativně více ovlivněna, delta spánek) nespavost bývá často spjata s úzkostí a nervozitou proto se s výhodou užívají i látky s primárně anxiolytickou indikací (oxazepam, alprazolam, bromazepam)

BZD: Nežádoucí účinky a rizika terapie Při krátkodobém užívání: sedace a ospalost po probuzení, nedostatečná „odpočatost“ zmatenost, ataxie, poruchy koordinace anterográdní amnézie paradoxní excitace až agresivita (u dětí, starších pacientů) Navíc při dlouhodobém užívání: tolerance a riziko vzniku závislosti (léčba NE dlouhodobá, max. 4 týdny) REM deprivace – může následovat spánek s ↑REM = živé sny rebound insomnie, syndrom z odnětí (abstinenční sy.): úzkost, nespavost, třes, křeče, bolesti hlavy, průjem, snížení chuti k jídlu poruchy paměti Intoxikace vyšší TI – menší riziko než u barbiturátů pozor na kombinace s alkoholem a jinými l. tlumícími CNS flumazenil – i.v., krátký poločas (vs. benzodiazepiny), pozor u závislých jedinců

III. Generace hypnotik ZOLPIDEM, ZOPICLON, ZALEPLON Nejsou benzodiazepiny! Mechanismus účinku váží se na BZD1-receptory obsahující 1-podjednotku Flumazenil účinkuje jako antagonista Účinky Selektivnější sedativně-hypnotické působení !!! Anxiolytický účinek je převrstven dominujícím hypnotickým účinkem Nemají myorelaxační a antikonvulsivní účinky Indikace pouze jako hypnotika při potížích s usínáním, event. častým buzením během noci

III. Generace hypnotik: ZOLPIDEM Nástup a trvání účinku velmi rychlý nástup účinku krátký biologický poločas (1– 2,5 hod.) malý vliv na ranní vigilitu Malé ovlivnění architektury spánku REM – jen minimální změny Delta spánek ovlivněn Minimální riziko rebound insomnie po vysazení Nižší riziko vzniku tolerance a závislosti Malé riziko akutní intoxikace samotným léčivem (ale pozor na kombinace!) Řídké NÚ : Změny nálady, vnímání (halucinace) a chování Parasomnie (<1%) - komplexní změny chování spojené se spánkem po zolpidemu (jídlo, mluvení, řízení vozidel…) s amnézii, predispozice (parasomnie v anamnéze, další psychotropní láky)

Další léčiva v léčbě insomnie Melatonin (u starších pacientů) Antidepresiva s hypnotickým účinkem Trazodon Mirtazapin H1-antihistaminika