Látky působící na CNS Účinek pouze látky schopné pronikat při celkovém podání hematoencefalickou bariérou Účinek nespecifický (např. většina celkových.

Prezentace na téma: "Látky působící na CNS Účinek pouze látky schopné pronikat při celkovém podání hematoencefalickou bariérou Účinek nespecifický (např. většina celkových."— Transkript prezentace:

1 Látky působící na CNS Účinek pouze látky schopné pronikat při celkovém podání hematoencefalickou bariérou Účinek nespecifický (např. většina celkových anestetik, alkohol) – svými fysikálně-chemickými vlastnostmi působí buď tlumivě nebo stimulačně Účinek specifický – známým mechanismem ovlivňují tlumivě nebo stimulačně přednostně určité struktury nebo oblasti v CNS (např. antiparkinsonika, antidepresiva)

2 Psychofarmaka Léčiva jejichž hlavním očekávaným efektem je změna psychického stavu pacienta (mají psychotropní účinek) – tedy léčiva primárně užívaná k ovlivnění psychických procesů Klasifikace podle toho zda a jakým způsobem ovlivňují základní parametry psychiky – tj. stav vědomí, afektivitu a psychickou integraci

3 Klasifikace psychofarmak
Látky ovlivňující bdělost a stav vědomí Změna ve smyslu plus – psychostimulancia Změna ve smyslu minus – hypnosedativa, celková anestetika Látky ovlivňující afektivitu Změna ve smyslu plus (zlepšení afektivity): Antidepresiva (úprava deprese) Anxiolytika (odstranění úzkosti, strachu a napětí) Antimanika (odstranění patologicky povznesené nálady) Změna ve smyslu minus (zhoršení afektivity) - dysforika

4 Klasifikace psychofarmak – pokračování
Látky ovlivňující psychickou integraci Změna ve směru plus - antipsychotika (neuroleptika) – antipsychoticky působící látky Změna ve směru minus – halucinogeny a delirogeny – látky vedoucí k halucinacím a deliriu Látky ovlivňující paměť a jiné kognitivní funkce Změna ve směru plus – kognitiva a nootropní látky Změna ve směru minus – anticholinergika (dementogenní látky)

5 Třídění psychofarmak podle WHO z r. 1986
Podle hlavního terapeutického účinku – tedy podle indikačních skupin Anxiolytika, hypnotika, antipsychotika, antidepresiva atd.

6 Anxiolytika a hypnotika
Úzkostné poruchy (úzkost a panický strach) Úzkostné poruchy (agorafobie, sociální fobie, specifické fobie) Generalizovaná úzkostná porucha Obsedantně-kompulsivní porucha Reakce na závažný stres (reakce na akutní stres, posttraumatická stresová porucha, porucha přizpůsobení) Disociativní poruchy Somatoformní a jiné neurotické poruchy Ve vyspělých zemích asi 10% užívá anxyolitika a hypnotika !!

7 Anxiolytika Etiopatogeneze úzkostných poruch – neurotransmitery – tři systémy: Serotonergní, noradrenergní a GABA-ergní Anxiolytika –podle mechanismu účinku: Benzodiazepiny (GABA-A receptory) Látky ovlivňující serotoninergní systém – SSRI, agonisté 5-HT1A rec., inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (meprobamát), (barbituráty), sedativní antihistaminika (hydroxyzin, difenhydramin) K ovlivnění periferních vegetativních projevů úzkosti – -blokátory

8 Benzodiazepiny (BDZ) 1961 syntéza prvního BDZ – chlordiazepoxid – od té doby více než 3000 látek Ovlivňují GABA-A receptorový komplex v CNS (plní agonisté) Kyselina -aminomáselná (GABA) je hlavním inhibičním neurotransmiterem v CNS Přes specifické vazebné místo na GABA-A rec. BDZ zvyšují frekvenci otevírání chloridového kanálu, zvyšují vstup Cl- do cytoplazmy – potencují inhibiční (tlumivý) účinek GABA Specifickým antagonistou BDZ je flumazenil –rychlý nástup účinku, ale efekt trvá jen 2 h

9

10 Benzodiazepiny (BDZ) BDZ mají sedativní, hypnotické, anxiolytické, myorelaxační, antikonvulzivní a amnestické vlastnosti Některé BDZ mají více vyjádřeny anxiolytické (alprazolam, oxazepam), jiné sedativně-hypnotické (triazolam, nitrazepam) nebo antikonvulzivní (klonazepam) Sedativní a hypnotický účinek – spojitost závislá na dávce

11 Benzodiazepiny (BDZ) BDZ mají výbornou (prakticky 100%) biologickou dostupnost po perorálním podání Vysoce se vážou na plazmatické bílkoviny (60-95%) Snadno prostupují hematoencefalickou bariérou Distribuční objem je okolo 1 lkg BDZ jsou biotransformovány přes cytochrom P450 a konjugovány kys. glukuronovou; nevyvolávají enzymovou indukci Některé metabolity si zachovávají farmakologickou aktivitu mateřské látky a mívají dlouhý T12  prodloužení účinku

12

13 Benzodiazepiny (BDZ) -NÚ
Akutní toxicita při předávkování: Prodloužení a prohloubení spánku, bez závažného ohrožení dechových i kardiovaskulárních funkcí – riziko stoupá při kombinaci s jinými CNS tlumivými látkami (alkoholem)!! NÚ při běžném dávkování: Ospalost, zmatenost, anterográdní amnézie, poruchy koordinace Tolerance (u všech BDZ) Riziko navození závislosti (hlavně u dlouhodobého užívání a u derivátů s aktivními metabolity) Náhlé přerušení několikatýdenní léčby může provázet úzkost a nespavost, ale i třes, závrať, tachykardie, psychomotorický neklid, bolesti hlavy, křeče

14 Benzodiazepiny (BDZ) Diazepam- nejčastěji užíván; rychlý nástup účinku, vysoká vazba na plazm. bíl. (97-99%), pomalá eliminace (T1/2=24-48h, u starých lidí až dvojnásobek!, riziko akumulace!), hlavní aktivní metabolit (nordiazepam) – T1/2=50-150h (u starých lidí až 200h), psychotropní účinky mohou přetrvávat až 1 týden; v parenterální formě – při status epileptikus

15 Benzodiazepiny (BDZ) Alprazolam- široce užívané anxiolytikum, vyšší dávky i antidepresivní účinek Oxazepam- anxiolytikum, u abstinenčních příznaků při alkoholové závislosti; slabé ovlivnění kognitivních funkcí, málo sedativní, není aktivní metabolit, není riziko kumulace – lze i u starších lidí Nitrazepam- silné hypnotikum, slabší anxiolytikum; T1/2=18-36h, možná kumulace hl. u starších a u jaterních poruch Flunitrazepam- silné rychle působící hypnotikum, T1/2=asi18h, riziko závislosti Triazolam- krátkodobě působící hypnotikum (T1/2=2-5h), riziko poruch paměti a tendence k agresivitě a suicidu Midazolam- krátkodobý (T1/2=2-3), použití v anesteziologii jako sedativum a analgosedace; má i analgetické účinky Clonazepam- výrazné antikonvulzivum už v dávkách, které nejsou ani anxiolytické či sedativní; parenterálně při status epuleptikus; anxiolytikum a thymo-profylaktikum

16 Ostatní anxiolytika Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) Smíšený inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (venlafaxin) Agonista 5-HT1A receptorů + smíšený efekt (nejasné)– buspiron – nejspecifičtější anxiolytický efekt, Ale!! pomalý nástup účinku – až během několika dnů až týdnů! NU- nauzea, závratě, bolest hlavy, ne závislost ani příznaky z vysazení Quaifenesin – slabé anxiolytikum – využívají se i myorelaxační a expektorační účinky (kombinace s analgetiky) (barbituráty- dnes už u úzkostných poruch nevhodné – navozují enzymovou indukci, riziko závislosti, malá terapeutická šíře; - dnes už jen antiepileptika a celková anestetika) (meprobamát –dnes nevhodné, méně účinné, závislost, poruchy psychomotoriky, prokonvulzivní při přerušení léčby)

17 Hypnotika Nespavost = úbytek kvality či kvantity spánku či obojího - nemožnost usnout, probouzení během noci, probuzení příliš brzy Zjistit příčinu nespavosti a řešit ji (odstranit vnější rušení + rituály atp. či specifická léčiva –např. antidepresiva) Zjistit typ nespavosti - krátkodobá nespavost (trvá několik dní); přechodná (1-3 týdny); chronická (déle než 3 týdny) Fysiologický spánek – 2 fáze které se střídají v intervalu asi 90min – fáze non-REM (non rapid eye movement)(pomalé vlny na EEG) – asi 70-75% spánku; REM fáze – psychická reparace (zvýšení mozkové aktivity) Hypnotika užívat jen krátkodobě!! Pouze pro překlenutí přechodného období, aby nedošlo k vyčerpání organismu.

18 Hypnotika a sedativa 1. generace
Barbituráty: Dnes nahrazeny vhodnějšími léčivy Ovlivnění GABA-A receptoru (prodloužení doby otevření Cl- kanálu) NÚ a rizika: Nízký terapeutický index, rizika kardiovaskulárního a respiračního útlumu při předávkování, E-indukce  riziko interakcí, tlumí REM spánek, vzniká tolerance, návyk a závislost

19 Hypnotika a sedativa I. generace
Ne-barbiturátové a ne-BDZ deriváty: Clomethiazol – GABA-A, také myorelaxační a anti-H účinky; i.v. při tlumení násilného chování u opilosti (nutno monitorovat vitální funkce – riziko útlumu dechového centra!) Valerianae extractum (Valeriánské kapky)- extrakt z kozlíku lékařského; další rostliny, chmel aj. Sloučeniny obsahující brom (bromisoval) Quaifenesin (anxiolytikum, myorelaxans, expektorans) Sedativní antihistaminika (difenhydramin)

20 Hypnotika a sedativa II. generace
Benzodiazepiny: Široké spektrum účinků – (viz kapitola Anxiolytika) Lepší hypnotický účinek než barbituráty (méně zkracují REM spánek) a bezpečnější, nižší riziko interakcí, méně návykové (ale riziko je!) Široké spektrum BDZ derivátů v nabídce, snadná dostupnost Flunitrazepam, flurazepam, midazolam, nitrazepam BDZ nepodávat u spánkové apnoe! Pozor s BDZ u starých pacientů (poruchy paměti) – dát raději přednost 3. generaci nebo tlumivým neuroleptikům

21 Hypnotika III. generace
Selektivně hypnotický účinek (bez myorelaxačního a anxiolytického) – působící odlišným mechanismem (jiné vazebné místo na GABA-A receptorech než klasické BDZ) Zolpidem, zopiclon, zaleplon – krátký T1/2 (zolpidem 2,5h, zaleplon 1h) – léčba špatného usínání a při nočním probuzení; nepřítomnost aktivních metabolitů, nižší riziko závislosti, navození velmi kvalitního („fysiologického“) spánku – bez ospalosti během dne; zopiclon lze užít i u spánkové apnoe Při předávkování lze použít antagonistu BDZ – flumazenil!! (ale riziko útlumu dechu nehrozí – jen při kombinaci s alkoholem! (melatonin – zkoučí se úspěšně hlavně při změnách denního rytmu (daleké přelety, práce na směny) – hormon produkovaný epifýzou)

22 Antipsychotika Léčiva, která zmírňují psychotické příznaky
Antidopaminergní účinek (D2 aj. receptory) + ovlivnění řady dalších neuromediátorových systémů (serotonin aj.) Psychózy= závažná duševní onemocnění – poruchy myšlení (bludy) a vnímání (halucinace); schází kritický náhled na přítomnost poruch; průběh schizofrenních psychóz bývá někdy chronický, s remisemi a relapsy 1. syntetické neuroleptikum – chlorpromazin – antipsychotický efekt objeven v roce 1952

23 Dopaminergní systémy Mezolimbicko-mezokortikální dráha – z blízkosti substancia nigra  limbický systém  neokortex (chování) Nigrostriatální dráha - substancia nigra  nucleus caudatus putamen (koordinace volních pohybů) Tuberoinfundigulární dráha – nuclei arcuati a periventrikulární neurony  hypothalamus  hypofýza (DA zde tlumí sekreci prolaktinu) Medulo-periventrikulární dráha – neurony motorického jádra bloudivého nervu  ? (příjem potravy?) Incertohypothalamická dráha – hypothalamus  postranní jádra septa (význam neznámý ?)

24

25 Antipsychotika Blok receptorů pro různé neuromediátory:
DA - antipsychotický účinek NA - 1-sympatolytický úč. – ortostatická hypotenze, závratě, ucpaný nos, sexuální poruchy, zvýšená chuť k jídlu Ach - antimuskarinový úč. – „atropinové“ úč. – sucho v ústech, zácpa, ztížená mikce, mydriáza, rozmazané vidění, tachykardie, zmatenost Serotonin - proti 5-HT2 rec. hlavně – podíl na antipsychotickém účinku (?), útlum agresivity (?) H1 – ospalost, protisvědivý efekt, zvyšování hmotnosti

26

27 I. Generace neuroleptik (klasická nebo typická antipsychotika)
Nevýhodou mnohé NÚ (zejména typické extrapyramidové příznaky) a nedostatečná antipsychotická účinnost (u tzv. pacientů s negativními psychotickými příznaky) Levná, dostupná i v injekčních LF, dostatečně tlumivá (pacifikační) Výrazný útlum psychický i motorický (ze spánku po vyšších dávkách lze poměrně snadno probudit), tlumí agresivitu a neklid, vegetativní účinky (ortostatická hypotenze, sucho v ústech atp.), extrapyramidové poruchy (parkinsonismus); vlastní antipsychotický účinek se dostaví až po několika týdnech (dlouhá latence nástupu účinku); poruchy řízení termoregulace podle okolního prostředí (hypotalamus)

28 I. Generace neuroleptik – pokračování
antiemetický účinek (také anti-DA) Omezená biologická dostupnost perorálně –individuální rozdíly v dávkování!! (chlorpromazin mg p.o. denně); T1/2 se pohybuje mezi 10–35h; často aktivní metabolity

29 I. Generace neuroleptik
Bazální neuroleptika: výraznější sedativní a hypnotický účinek, méně extrapyramidových NÚ, nízká miligramová účinnost (desítky až stovky mg) (fenothiaziny a thioxanteny) Chlorpromazin- široké indikační spektrum Levopromazin- výrazně zklidňující, i spolehlivé hypnotikum; u neuralgie trigeminu Thioridazin- dobře snášen - málo extrapyr.NÚ, ale výrazné anticholinerg. NÚ Chlorprotixen- obdobné levopr. a thior. Flufenazin- depotní neuroleptikum, udržovací léčba schizofrenie – i.m. jednou za 2-4 týdny Thiethylperazin – NEmá antipsychotický efekt, ale je užívaným antiemetikem (při chemoterapii nádorů, těhotenství, anestezii atp.)

30 I. Generace neuroleptik
Incizivní neuroleptika Slabší hypnosedativní účinky, častější výskyt extrapyramidových NÚ a vysokou miligramovou účinnost Haloperidol- dobře snášen a oblíben, méně anticholinergních účinků a aortostatické hypotenze, pestrost LF, nízká cena Flupentixol- nejen u schizofrenie, ale i u depresí; nedepotní (p.o.) i depotní (injekčně) Oxyprothepin (orig. ČR) – kombinovaný incizivní a sedativní účinek

31 II. Generace antipsychotik (atypická antipsychotika)
Některé postrádají extrapyramidové NÚ (nebo je jich méně), širší spektrum antipsychotické účinnosti oproti I.gen. – např i u negativních psychot. příznaků (autismu, hypobulimii, emoční a afektivní oploštěnosti), někdy úč. u rezistentních pacientů; působí vhodně i na depresivní a kognitivní schizofrenní symptomatiku Lépe snášena, hodí se i k udržovací léčbě (prevence nových atak schizofrenie); šetrnější např. ke kardiovaskulárnímu sy, sexuálním funkcím, zlepšení compliance; nižší riziko neroleptického maligního syndromu Clozapin- vysoká účinnost, ale vysoké riziko agranulocytózy – kontrolovat!!(1-2%léčených s 35% mortalitou), minimum extrapyr. NÚ,ale mohou být- ortostatická hypotenze, anticholinerg., ospalost, tloustnutí Sulpirid Olanzapin Risperidon

32 Antipsychotika - indikace
Psychiatrické Psychotické poruchy – antipsychotický účinek pomalý nástup (v průběhu 3-4 týdnů), zklidňující účinek rychle, do půl hodiny po parent. Aplikaci; delší podávání antipsychotik podstatně snižuje riziko relapsů, ale zvyšuje riziko tardivní dyskineze (u klasických neurolept.); vysazení léčby pomalé !!(během několika týdnů) proti NÚ a relapsům; depotní neuroleptika (haloperidol, flufenazin dekanoáty) – u špatné p.o. resorpce nebo non-compliance pacienta Agitovanost, agresivita - parenterálně levorpomazin, haloperidol Úzkostné a další poruchy – u některých symptomů demence a v nižších dávkách u úzkostných poruch

33 Antipsychotika - indikace
Nepsychiatrické Antiemetický účinek (v nízkých D dobře snášeny); haloperidol u opioidní léčby např. thiethylperazin, chlorpromazin atp. Hypnotický účinek – bazálních neuroleptik; levopromazin; staří lidé Anesteziologie – neuroleptanalgezie Kontraindikace – komatózní stavy a intoxikace tlumivými látkami (alkohol, barbiturátyaj.); parkinsonova nemoc, neuroleptický maligní syndrom v anamnéze, poruchy krvetvorby; glaukom, hyretrofie prostaty, ztížená střevní pasáž (u anticholinergních úč.)

34 Antipsychotika - předávkování
TI bývá dost velký, intoxikace obvykle nekončí letálně – výjimkou je thioridazin Příznaky intoxikace: vystupňovaný útlum až koma, extrapyramidové reakce, hypotenze, poruchy dýchání Léčba: všeobecná (např. výplach žaludku, aktivní uhlí, zajištění dýchání) a symptomatická (aplikace NA ne adrenalinu ke zvýšení TK, vhodná antiarytmika při arytmiích atp.)

35 Léky afektivních poruch
Afektivní poruchy- těžké patologické změny nálad od deprese po mánii Deprese- apatie, smutek, pesimismus, sebeobviňování, bezmocnost, až sebevraždy, úzkost Mánie- nadbytek optimismu, entusiasmu, impulsivní chování, netrpělivost, sebepřeceňování, agresivita Unipolární nebo bipolární (střídání deprese a mánie) Provázeno rozladou řady biologických procesů (vegetativních a imunitních funkcí, cirkadiálních rytmů atd.) Léčba dostatečně dlouhodobá (několikaměsíční) + profylaxe atak

36 Afektivní poruchy - etiologie
Mechanismus není zcela objasněn Poruchy nálady bývají v souvislosti s endokrinními poruchami (hypertyreoidismus, Cushingův sy, prementsruační a laktační období atp.) Monoaminová hypotéza – potlačení funkcí adrenergního a serotonergního příp. dopaminergního systému mozku je spojeno s depresí (reserpin); význam následných adaptačních změn – „up regulace“ -adrenergních a 5-HT2 receptorů – pro rozvoj deprese (korelace s hloubkou deprese a pomalý nástup účinku antidepresiv) Antidepresiva – látky podporující různými mechanismy monoaminové transmiterové funkce

37

38 Antidepresiva I. generace
Thymoleptika (tricyklická antidepresiva) – inhibují zpětné vychytávání monoaminů ze synapsí zpět do nervových zakončení buněk Thymoeretika (inhibitory MAO) II. a III. generace – thymoleptika působící selektivněji jen na určitý typ neurotransmiterového systému

39 Tricyklická antidepresiva (=thymoleptika I. generace)
Imipramin, desipramin, klomipramin, dosulepin, amitriptylin, nortriptylin Antidepresivní účinek nastupuje po 2–4 týdnech Afinita k transportéru pro vychytávání NA a 5-HT, dále afinita (blok) k 1,2 adrenergním, acetylcholinovým (M) a histaminovým (H1) receptorům  NÚ Vysoká vazba na plazmatické bílkoviny (95%) NÚ: anticholinergní „atropinového“ typu; kardiovaskulární účinky-tachykardie, hypertenze, posturální hypotenze; antihistaminové – sedativní úč, zvýšení tělesné hmotnosti; riziku přesmyku deprese do mánie u bipolárních poruch KI: alkohol – výrazně potencován jeho účinek až k toxické depresi dýchání; pozor u hypertoniků léčených antihypertensivy

40

41 Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)(Thymoleptika III. generace)
fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin, citalopram atd. Selektivně inhibují zpětné vychytávání serotoninu (účinek serotoninu na post i presynaptických receptorech  postupná „down-regulace“ latence účinku SSRI) Selektivita zásahu  méně nežádoucích účinků U více psychiatrických diagnóz – deprese, obsesivně-kompulsivní poruchy, anxieta, posttraumatické poruchy, sociální fobie, bulimie, premenstruační dysforie atp. Vysoká vazba na plazmatické bílkoviny (až 90%); dobrá resorpce p.o.; někdy aktivní metabolity; inhibitory jaterních enzymů cytochromu P450 NÚ: serotoninový syndrom (zejména u nevhodné kombinace- např, s IMAO, Li; zmatenost, mánie, třes, křeče i abdominální, motorické inkoordinace, průjem, hypertenze, tachykardie, pocení, kardiovaskulární kolaps)

42 Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) (thymoeretika)
Ireversibilní a neselektivní inhibitory MAO-A a MAO-B (I. generace) Fenelzin, tranylcipromin, iproniazid, isokarboxazid Vice nebezpečných NÚ než tricyklická antidepresiva MAO-A – intracelulárně v tkáních nervů i střev, degraduje všechny monoaminy – inhibice důležitá pro antidepresivní účinek MAO-B – extracelulárně, zejména v mozku, degraduje přednostně dopamin a tyraminy – inhibice u Parkinsonovy nemoci (selegilin) IMAO jsou kontraindikovány u všech látek se sympatomimetickým účinkem, i thymoleptik I., II a III. gen. I karbamazepin U antidepresiv IMAO-A – riziko interakcí s aminy obsaženými v potravě – riziko hypertenzní krize!! (intrakraniální krvácení, arytmie, kardiovaskulární selhání) Nutná dietní opatření!!

43 Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) (thymoeretika)
Reversibilní inhibitory MAO (II. generace) (RIMA= reversibile inhibitors of Monoaminooxidase-A) Vazba na MAO-A kompetitivně a tedy i reversibilně; relativně krátká doba účinnosti, ale rychlejší nástup účinku než IMAO I. Generace Selektivní IMAO-A: moklobemid, toloxaton, brofaromin, amiflamin Další účinky IMAO: snižování TK (posturální hypotenze), umocnění excitačních vlivů v CNS (agitovanost, nespavost, anxieta, tremor, pocení, přesmyk do mánie, při předávkování křeče, poruchy sexuálních funkcí, úbytek hmotnosti, „atropinové NÚ“ ale slabší Závažné interakce: !!pozor na kombinace IMAO se sympatomimetiky i aminy v potravě  hypertenzní krize!!; těžká hyperpyrexie v kombinaci s petidinem; inhibice jaterních enzymů po IMAO – zpomalení odbourávání dalších léčiv (antihypertenziva, lokální anestetika, antikoagulancia, antidiabetika, myorelaxancia, barbituráty, p.o. kontraceptiva, alkohol a další)

44 Ostatní antidepresiva
Antidepresiva II. Generace: Maprotilin- hlavně inhibice zpětného vychytávání Na, slabě anticholinergní, silně antihistamin. Mianserin – málo na vychytávání monoaminů, ale selektivně antagonizuje 2 adrenergní rec.; antag. Také 1 a serotonerg. Receptory Viloxazin – inhibice vychytávání adrenalinu, nepůsobí sedativně, ne anti-Ach, vhodný u epileptiků (antikonvulzivní účinky) Trazodon

45 Ostatní antidepresiva
Nověji objevená – antidepresiva IV. generace: mirtazapin - NaSSA (Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressants) – zvyšuje uvolňování NA a 5-HT ze zakončení + zároveň blokátorem 5-HT2 a 5-HT3 receptorů chybí nežádoucí účinky SSRI (insomnie,úzkost, sexuální dysfunkce. GIT obtíže), také H1-antagonista (útlum) venlafaxin - SNRI (Serotonin and Noradrenaline Reuptake Inhibitors) – DA ovlivňují až ve vysokých dávkách; méně NÚ bupropion - NDRI (Noradrenaline and Dopamine Reuptake Inhibitors), lék volby u stimulačních příznaků abstinenčních sy závislých na nikotinu, anti-cravingové léčivo u závislosti na tabáku aj. DA drogách, může provokovat psychózy; KI u epilepsie (prokonvul.)

46 Ostatní indikace antidepresiv
Další psychiatrické poruchy – panická porucha, úzkostné poruchy (tricyklická antidepresiva, IMAO, SSRI); panická obsesivně-kompulzivní porucha Hypnosedativní antidepresiva (amitriptylin, dosulepin, mianserin) - hypnotika u rezistentních poruch spánku

47 Thymoprofylaktika =normothymika; léčí mánie a pomáhá předcházet dalším atakám mánie a deprese při bipolárních afektivních poruchách Lithium – nejdéle užívané; malá terapeutická šíře – nutné monitorování plazmatických hladin!! (0,8-1,2mmol/l odpovídá 1,2-1,8g/den); antimanický účinek až za 10dní; profylaktický účinek –minimálně 6-12měsíců; Li prostupuje do neuronů  ztráty K+ a depolarizace buněk; chronicky Li ovlivňuje systém druhých poslů neurotransmiterů Dobrá resorpce per os, není vázáno na plazmatické bílkoviny, vylučování ledvinami, relativně dlouhý T1/2; interakce!! – nesteroidní antiflogistika, diuretika (thiazidová),ACE inhibitory; Li působí polyurii – přísun tekutin! NÚ: i při správném D – GIT obtíže, průjmy, polydipsie, polyurie, svalové záškuby, třes, arytmie, leukocytóza; u toxických hladin (nad 2mmol /l )- CNS NÚ, poruchy koordinace, svalová slabost, křeče, koma, až smrt

48 Thymoprofylaktika - ostatní
Antiepileptika: karbamazepin, valproát, dále úspěšně zkoušeny gabapentin, lamotrigin antikonvulzivní účinek nastupuje rychle, účinek stabilizující náladu je opožděn Mechanismus účinku – úroveň druhých poslů (?) Blokátory Ca2+ kanálů

49 Psychostimulancia, anorektika, halucinogeny, delirogeny
Různými mechanismy zvyšují koncentraci NA a DA a někdy serotoninu v synapsích CNS; periferně – sympatomimetika V CNS stimulují psychické funkce (zvyšují vigilitu vědomí, odstraňují únavu, zkracují spánek, více představ, zrychlení myšlení, výbavnost paměti – i na úkor kvality; centrální analeptika, někdy anorektika Po fázi stimulace (i několik hodin) útlum s únavou, spánkem dysforií, apatií, snížením výkonu

50

51 Psychostimulancia Nárůst sebevědomí, nekritičnost, excesy – následky selhání organismu až smrt (doping sportovců) vnitřní napětí, strach, agresivní chování, úzkostné stavy, insomnie, paranoidní psychóza, delirium Riziko vzniku psychické závislosti – středně intenzivní (ne fyzické); po vysazení – únava, spavost, dysforie, deprese, hlad Tolerance roste až po D vyvolávající psychotické poruchy (podávat psychostimulancia maximálně 4-6 týdnů!)

52 Psychostimulancia- indikace
Indikace vzácné (WHO); řada látek spadá pod zákon o OPL Narkolepsie (ospalost během dne, neovladatelné spánkové epizody s náhlou ztrátou svalového tonu) Hypersomnie a aneuresis nocturna (jen při non-REM symptomatologii (pokud REM symptom.-katalepsie, hypnogenní halucinace) –indikována thymoleptika (klomipramin, desipramin), IMAO Hyperkinetický syndrom s poruchou pozornosti u dětí – léky volby (metylfenidát) Anorektika - pomocná léčiva při obezitě – integrovaný léčebný přístup – stravování, pohyb

53 Psychostimulancia Pozor!! Neaplikovat depresivním pacientům – hrozí realizace suicida; u schizofreniků – exacerbace psychóz, stejně u mánií a delirií, manifestace latentních psychóz; řada kontraindikací i pro sympatomimetické účinky Intoxikace- křeče, arytmie, hyperpyrexie, kóma až smrt Léčba intoxikace- výplach žaludku, živočišné uhlí, forsírovaná diuréza s acidifikací moče (zvyšuje rychlost exkrece (asi 2x); hemodialýza při těžkém stavu

54 Metylxantiny V semenech kávovníku, listech čajovníku aj. rostlinách; kakao, cola, čokoláda Psychostimulační účinek, dále úč. bronchodilatační, kardiostimulační, slabé diuretické, v žaludku stimulují sekreci HCl Navození tolerance při pravidelném užívání Kofein, theofylin, theobromin, aminofylin, oxyfylin Z GIT se vstřebávají nepravidelně; T1/2 kofeinu=3-5h, T1/2 theofylinu asi 9h; terapeut. koncentrace theofylinu –asi 10g/ml, toxické asi 20 g/ml Mechanismus účinku: kofein blokuje fosfodiesterázu, snižuje aktivaci cAMO (i cGMP), je i antagonistou adenosinových receptorů; Adenosin tlumí respiraci, psychomotoriku, má antikonvulsivní, hypnotické, anxiolytické a analgetické účinky, dilatuje mozkové cévy, má antidiuretický účinek, inhibuje HCl sekreci a zvyšuje renin

55 Kofein Účinky: stimulace CNS, anxiogenní, snižuje průtok krve mozkem, zvyšuje uvolňování reninu, podporuje diurézu, v žaludku HCl, stimuluje respirační a vasomotorické centrum, pozitivně inotropní úč., dilatuje arterioly a peiferní cévy (nezvyšuje moc TK), stimuluje činnost svalstva U nemocných s panickou úzkostí – až vyvolání paniky U dospělých kompletní metabolizace, u dětí do 6-měsíců zpomalení až na T1/2 100h!!; v těhotenství prodloužení T1/2 na dvojnásobek; teratogenní účinek u malých D vyloučen, D nad 300mg/den zvýšené riziko snížené hmotnosti plodu; tělesná aktivita zkracuje T1/2 KI: palpitace, tachyarytmie, hypertyreóza, úzkostné stavy, insomnie, těžší poruchy jater, nervozita, neklid, třes, vředová choroba,do 6ti let přerušení pravidelného pití kávy – bolesti hlavy, únava, ospalost, deprese, dilatace cerebrálních cév; sotva 3% konzumentů kofeinu se stanou závislými

56 Budivé aminy a látky s podobnými účinky
Amfetaminy (viz DZ) Amfetamin Metamfetamin- výchozí l. je efedrin, metabolizuje se na amfetamin D-metamfetamin (=dexamfetamin) Extáze (XTC, MDMA) DOM (STP; 4methyl-2,5dimetoxyamfetamin) Hydroxyamfetamin a efedrin Fenmetrazin –silný anorektický úč.; nyní k léčbě závislostí i u psychózy Methylfenidát – nepřímé sympatimimetické úč.; hyperkinetický syndrom u dětí!! Modafinil- indikace u narkolepsie, velmi bezpečný Trihexyfenidyl – klasické AP-anticholinergikum; riziko závislosti vysoké, už se od užívá¨ní ustoupilo Nikotin; kokain atd.

57 Anorektika Snižují chuť k jídlu a tlumí pocit hladu (zvýšení chuti k jídlu – cyproheptadin, pizotifen, pipethiaden, orektika – s cyprohepratin pizotifen, pipethiaden Psychostimulační účinek Fentermin a mefentermin – nástup 1-3h, nejméně 8h Fenfluramin Mazindol Cholecystokinin Sibutramin Příležitostné experimentování

58 Halucinogeny, delirogeny
Alkaloidy nálmele (lysergid – LSD aj.); Kanabinoidy kanabinoidy, deriváty tryptaminu (psylocin, psylocibin, bufotenin, bulbikapnin, harman, harmalin); anticholinegrně působící (atropin, skopolamin, hyosciamin, anticholinerg. AP- atropin, skopolamin, trihexyfenidyl) Halucinogny – nepůsobí kvalitativní poruchy vědomí, žádná amnézie Delirogeny – kvalitativní alterace (delirium) – anémie Fencyklidin, ketamin, arycyklohexylamin, ditran, meskalin, některá centrální anticholinergika